循证医学与肝癌的治疗

HCC临床研究现状及问题
已发表的数千项肿瘤治疗随机对照研究中， - 针对HCC的仅约80项，其中有2/3，质量有
待优化提高；
HCC的诊断和临床分期标准的不一致：
各项研究纳入标准的差异； 研究人群的异质性； 不同研究之间的可比性差；
HCC疾病的特殊性（肝硬化、肝功能问题）
研究人群的适当选择； 研究终点的调整。
Heterogeneity: Q:7.73 P=0.14
Llovet JM, Bruix J. Hepatol. 2003:2;429–442)
Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment for unresectable HCC: an RCT
临床试验的研究终点
AASLD结合HCC的疾病特征对HCC临床试 验的研究终点给出了相应的建议。世界卫 生组织（WHO）已将肿瘤定义为一种慢性 疾病，传统的提倡“根治肿瘤”的治疗理念也 正在转变为“带瘤生存”的理念，延长OS成为 肿瘤治疗的最终目标。因此，OS成为Ⅲ期 临床研究的主要终点。
临床试验的研究终点
循证医学与肝癌的治疗
江苏大学附属医院 介入科 狄镇海
什么是循证医学
Evidence-based Medicine
循证医学(EBM)又称证实医学 含义是:"经过有目的研究,正确的运用现有最 好的科学依据来指导对每一位病人的治疗" 即通过正确利用及合理分析临床资料来制 定医疗卫生决策,规范医疗服务行为,提供高 效,经济的医疗服务. 从经验医学到循证医学是临床医学的一个 飞跃,是一场深刻的变革.
HCC临床研究设计指南性意见
－AASLD（美国肝病研究学会）
J Natl Cancer Inst, 2008,May 21,p698-708
AASLD肝细胞癌治疗的临床研究指南
肝细胞癌（HCC）的全球发病率逐年增 长，已超过62.6万/年,我国发病人数约占全 球总发病人数的55%。美国肝病研究学会 （AASLD）于2008年底正式发表在《美国 国立癌症研究所杂志》（J Natl Cancer Inst） 上的指南，为HCC的临床试验设计提供标 准流程，也为其治疗提供了有价值的循证 医学证据支持。
HCC 治疗决策图
HCC
早期
中期
晚期
终末期
手术/局部射频
TACE
新药临床试验
(30%) 可能治愈 5-yr survival: 50-70%
(50-60%) RCT 不治疗者，中位生存期: 6-16 mo
(10%) BSC survival <3 mo
Llovet JM et al. Lancet. 2003; 362:1907-1917.
研究人群的分层及平衡
建议根据美国东部肿瘤协作组（ECOG）功 能状态（PS）评分，肿瘤负荷大小[包括血 管浸润和（或）肝外转移]以及Child-Pugh分 级对研究人群等进行平衡分层。
对照组的治疗原则
临床试验中被随机分至对照组的HCC患者 应该接受最佳标准治疗。中期（BCLC B期） 和晚期（BCLC C期）HCC患者分别以经肝 动脉化疗栓塞（TACE）和索拉非尼作为标 准的对照治疗组。
TTP是观察随机分组至出现影像学进展之间的时 间间隔， 无进展生存期（PFS）则是观察随机分组至出现影 像学进展或者死亡的时间间隔。 在HCC临床研究中，由于PFS同时捕获由于疾病进 展所致死亡和肝功能衰竭所致死亡，无疑将影响 对于药物疗效的准确判断。 鉴于HCC的疾病特点，专家组建议，以TTP代替 肿瘤缓解率（RR）和PFS作为评估HCC Ⅱ期临床 研究中靶向药物治疗获益的主要研究终点。
Lopez PM et al. Alim Pharm Ther 2006;23:1535-1547 Llovet JM et al. J Natl Cancer Inst 2008;100:698-711
HCC的临床研究
有若干因素导致了HCC临床试验在设计上的困难。 由于目前在分期标准上尚未达成一致，不同研究的 纳入标准通常也不一致，而这一差异常常导致无法 比较、分析和解释不同研究的结果。 诊断标准、分层因素的标准化以及恰当的主要及替 代终点,对于提高HCC临床研究水平、准确判断新型 干预治疗手段的临床获益结果是至关重要的。
循证医学研究方法和特点
大量的临床随机对照试验（randomizedcontrolled trial, RCT)得的出惊人的结论， 使得临床医生开始怀疑常用的诊治方法是 否合适，有必要应用循证医学的思维和方 法寻求最佳证据。 因此，如RCT、Meta-分析、系统评价等方 法应运而生，Internet的发展及推广，更使 循证医学如虎添翼
Meta-analysis of RCTs comparing 2-year survival for unresectable HCC
Author, Journal, Year Lin, Gastroenterology 1988 GRETCH, NEJM 1995 Bruix, Hepatology 1998 Pelletier, J Hepatol 1998 Lo, Hepatology 2002 Llovet, Lancet 2002 OVERALL Patients (n) 63 96 80 73 79 112 503
HCC的全球发病率分布
Age adjusted incidence / 100.000 men
Gastroenterology 127:S5
中国十大恶性肿瘤
恶性肿瘤
第 1位 第2 位 第3位 第4 位 第5 位 第6 位 第7 位 第8 位 第9 位 第10位 肺癌 肝癌 大肠癌 胃癌 鼻咽癌 食管癌 乳腺癌 白血病 膀胱癌 宫颈癌
Fra Baidu bibliotek
循证医学的发展史
Cochrane(70年代）提出：现有的临床诊治 措施中，仅20%被证明有效。因而疾呼临 床实践需要证据 近代EBM首先由加拿大McMaster大学 Gordon Guyatt 教授1992 年提出,引起全世界 广泛关注. 92年1篇文献,99年达一千多篇,全球6种语言,6 种期刊,发行量超过175000份
死亡率(1／10万)
46.42 30.39 11.29 11.00 8.48 5.82 4.70 4.17 2.40 0.75
HCC临床研究现状及问题
研究类型 大型RCT（>1000患者） 独立研究的荟萃分析（RCT） 汇总数据的荟萃分析 小型RCT 评估的治疗方法 无 无 栓塞/化疗栓塞 他莫西芬 射频消融 肝动脉或系统性化疗 免疫治疗，奥曲肽 体内放疗I131 激素治疗，其他 抗增殖剂 手术切除 肝移植 其他 RCT 0 0 19 12 11 21 4 3 6 1 1 0 0 77
2 did not receive treatment 1 lost to follow-up 34 completed trial
2 lost to follow-up
38 completed trial
35 completed trial
Llovet JM et al. Lancet 2002;359:1734–39
z=2.3 p=0.017 0.01 0.1 0.5 1 2 10 100 Random effects model (DerSimonian & Laird) OR (95% CI) Favours Favours conservative chemoembolisation/ management or embolisation suboptimal treatments
内容 研究终点 循证强度 总生存（OS） 癌症相关性死亡率 生活质量 非直接替代终点(中间指标） －无疾病生存时间（DFS） －无进展生存时间（PFS） －肿瘤缓解率 分级 A B C D －Di －Dii －Diii
长期以来，如何通过临床研究来判断一种治疗药 物的临床获益程度颇有争议。 目前，许多学者认为生存获益程度可以用生存期 （或其他替代终点）的相对百分比改善或者风险 比（HR）的降低来衡量和比较。 HR是通过对临床试验中治疗组与安慰剂组的数据 进行严密的统计学分析比较，针对某一治疗获益 [如总生存期（OS）或疾病进展时间（TTP）]得出 的相对风险/获益比例。
903 patients with hepatocellular carcinoma registered 791 excluded 112 randomised
37 assigned to arterial embolisation
40 assigned to chemoembolisation
35 assigned to control treatment
从三个角度来理解HR的实际意义
例如，治疗组对安慰剂组的OS（或TTP）的HR为 0.6，则： ①治疗组的死亡（或疾病进展）风险为0.6，而安 慰剂组的死亡（或疾病进展）风险为1； ②治疗组的死亡（或疾病进展）风险比安慰剂组 下降40%，即（1-0.6）×100%=40%； ③治疗组的生存时间（或疾病进展时间）比安慰 剂组延长67%，即（1/0.6-1）×100%=67%。通过 比较HR的显著性差异可以相对客观地比较抗肿瘤 药物在不同肿瘤、不同研究之间的治疗获益情况。
循证医学研究方法和特点
以死亡率、心脑血管事件、生活质量为主要观察 终点，设计严密的前瞻性、多中心、大样本、随 机化、双盲、对照临床试验(RCT)，才能获得大量 令人信服的有力证据 汇总分析 (MA) 是将具有相同目的，相互孤立的多 项 RCT 的资料进行严格的质量分析，经统计学处 理，从新的综合数据中得出可靠的结论 系统评价 (SR) 则按照特定的病种和疗法，全面收 集全球范围内质量可靠的RCT和MA，综合分析，得 出简明扼要的结论 RCT、MA、SR作为评价某种治疗之有效性和安全性 最可靠的金指标
循证医学的价值和意义
EBM的研究结果是当前临床医学研究中参考价值 最高的. EBM是临床医生对各种研究成果评判取舍,指导临 床诊疗,并根据病人具体情况决定治疗方案的最可 靠的依据. EBM是现代医学发展的必然趋势. EBM在大规模临床试验结果的基础上,也注重结合 医生个人的专业知识和临床经验.目的是解决实际 问题. 实践循证医学将提高医生的能力和权威.
HCC临床研究人群的准确选择
应该首先明确三大主要因素：疾病诊断、 疾病分期以及患者的肝功能情况。 这三大因素分别是根据典型影像学特征结 合病理学检查明确HCC诊断、根据巴塞罗 那临床分期（BCLC）系统纳入特定人群进 行研究以及HCC新药的临床研究首选在 Child-Pugh A级患者中进行验证。
美国国立癌症研究所（NCI）对于 循证级别的分类
内容 循证强度 随机对照研究、荟 萃分析 —双盲 —开放性 非随机对照研究 病例研究 —整体人群 —非整体人群， 连续性 —非整体人群， 非连续性 分段
研究设计
1 —1i —1ii 2 3 —3i —3ii —3iii
临床研究终点的循证级别
(Strength of Evidence)
循证医学的三要素
学习和收集最好的科学研究依据,找到更敏 感,更准确的疾病诊断方法,更有效,更安全的 治疗手段,更方便,更经济的防治疾病. 运用熟练的临床经验,迅速地对就诊病人的 健康状况作出综合评价,提出可能的诊断和 采用的治疗方法. 对于就诊病人,应根据不同情况个体化决定 治疗方案
临床研究对于循证医学意义的大小通常由 临床研究的循证级别和研究结果的获益程 度共同决定。按照美国国立癌症研究所 （NCI）对于循证级别的分类（表1），随 机、双盲、对照的Ⅲ期临床研究是循证医 学中最高级别的研究设计。
循证医学的发展史
随机对照试验（Randomized controlled trial， RCT）作为一种评价新疗法的可靠设计方法 逐渐被临床医生所接受 以RCT为基本研究方法的循证医学 （Evidence-based Medicine，EBM）逐渐发展、 成熟、完善 现代医学已基本完成从经验医学向EBM的转 变
队列研究
总共
Lopez PM et al. Alim Pharm Ther 2006;23:1535-1547 Llovet J et al, Lancet 2003; 362: 1907–17
Transarterial Chemoembolization
Zur Anzeige wird der QuickTime? Dekompressor 凾IFF (Unkomprimiert)? ben鰐igt.