卡托普利的生产工艺.doc
化学制药工艺学课件-卡托普利的生产工艺原理
VS
原理
通过一系列的氧化、还原、酯化、水解等 反应，将起始原料转化为卡托普利。
关键步骤及控制因素
关键步骤
苯乙醛的合成、苯乙醇的合成、卡托普利的 最后合成。
控制因素
温度、压力、反应时间、试剂配比等。
03
卡托普利的质量控制
质量标准及检测方法
质量标准
卡托普利应符合国家药品质量标准，包括性状、鉴别、检查、含量测定等方面的要求。
事故报告与调查
发生事故后，及时报告并启动应急预案，对事故 进行调查分析，总结经验教训，采取改进措施。
05
卡托普利的未来发展与展望
国内外研究进展
国内研究进展
近年来，国内在卡托普利生产工艺方面取得了一定的研 究成果，优化了合成路线，提高了生产效率和产品质量 。
国外研究进展
国际上对卡托普利生产工艺的研究也持续进行，一些新 的技术手段和生产工艺不断涌现，为卡托普利的进一步 发展提供了技术支持。
定期进行安全检查
定期对生产设备、安全设施进行 检查，确保其正常运转，及时消 除安全隐患。
员工安全培训
定期对员工进行安全培训，提高 员工的安全意识和应对突发事件 的能力。
废弃物处理与环保要求
废弃物分类处理
根据废弃物的性质和危害程度进行分类，采 取适当的处理方式，如回收、焚烧、填埋等 。
环保监测与报告
建立环保监测体系，定期对生产过程中的废弃物排 放进行监测，确保符合国家和地方环保标准。
环保投入
加大环保投入，采用环保技术和设备，降低 生产过程中的废弃物排放，提高资源利用效 率。
应急预案及事故处理
制定应急预案
针对可能发生的生产事故，制定应急预案，明确 应急组织、救援程序和救援措施。
卡托普利的生产工艺原理
卡托普利的生产工艺原理卡托普利（Kettopurri）是一种研磨精细颗粒材料的生产工艺，其原理是通过高速旋转的磨料通过离心力对待处理的物料进行加工。
这种工艺可广泛应用于矿石研磨、陶瓷制品生产、化妆品等领域。
1.原料预处理：将待处理的物料进行初步破碎和筛分，以确保物料的一致性和合适的颗粒大小。
2.加料和混合：将预处理好的物料加入到卡托普利机器的容器中，并添加所需的磨料。
整个混合过程需要保持一定的比例和速度，以确保物料和磨料的充分混合。
3.磨磨具的选择：根据待处理物料的特性和所需的加工效果，选择合适的磨具。
常用的磨具有钢球、圆柱体、圆锥体等形状，不同的磨具可以实现不同的加工效果。
4.磨磨具的运动：卡托普利机器根据预设的旋转速度和离心力对容器内的物料进行加工。
高速旋转的磨具在离心力的作用下产生强大的冲击和剪切力，将物料进行碾磨和破碎。
5.磨磨具和物料的动态：卡托普利机器的磨具和物料之间形成一种动态的流体化状态，物料在高速旋转的磨具内不断进行碰撞和磨擦，从而实现物料的细化和加工。
6.过程控制和监测：在卡托普利的加工过程中，需要对加工参数进行实时监测和控制，如旋转速度、磨具密度、物料含水量等，以保证加工质量和生产效率。
7.产品分离和收集：经过卡托普利加工后的物料将被分离和收集。
通常可以通过筛分、离心分选等方式将细化后的颗粒物料与磨具进行分离，然后进行进一步的收集和包装。
卡托普利的主要优点是高效率、高纯度和均匀性。
由于高速旋转的磨具产生的离心力强大且均匀，能够将物料快速细化，并且可以减少不同颗粒大小和密度的物料之间的分层与聚集。
此外，卡托普利加工可以应用于多种物料，具有较广泛的应用领域。
然而，卡托普利也存在一些局限性。
首先，加工过程中产生的高速旋转和碰撞会产生较大的能量消耗和噪音。
此外，卡托普利的设备和磨具维护较为复杂，加工效率也受到设备大小和磨具选择的限制。
总之，卡托普利是一种通过高速旋转的磨具实现物料的细化和加工的工艺。
化学制药工艺-卡托普利的生产工艺
卡托普利的生产工艺一、概述卡托普利英文名称：Captopril 又称：巯甲丙脯酸化学名：1-［（2S）-2-甲基-3-巯基-1-氧化丙基］-L-脯氨酸分子式：C9H15NO3S分子量：217.28卡托普利化学结构式为：卡托普利为血管紧张素转换酶抑制剂(ACEl)，能抑制血管紧张素转化酶活性，降低血管紧张素Ⅱ水平，减少缓激肽的失活，血管张力降低，血管扩张(包括舒张小动脉)，从而使血压下降，进而可降低心脏负荷，改善心排血量。
增加肾血流量，但不影响肾小球滤过率。
卡托普利为白色结晶或结晶性粉末，熔点为103～104℃（从乙酸乙酯和正己烷中析出白色结晶），该化合物存在同质多晶现象，稳定晶型熔点为106℃，而不稳定晶型的熔点为86℃，卡托普利易溶于水、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮、难溶于乙醚，不溶于环己烷。
卡托普利用于治疗各种类型的高血压症，尤对其他降压药治疗无效的顽固性高血压，与利尿剂合用可增强疗效，对血浆肾素活性高者疗效较好。
也用于急、慢性充血性心衰，与强心剂或利尿剂合用效果更佳。
二、合成路线以及选择卡托普利的合成方法可分为两类：一类是先形成酰胺碳—氮键，后完成2S 与2R构型化合物分离的方法；另一类是先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳—氮键的方法。
（一）先形成酰胺碳—氮键，后完成2S与2R构型化合物分离的路线【1】.合成路线：将L—脯氨酸与氯甲酸苄酯反应保护胺基，再与异丁烯在浓硫酸催化下加成形成叔丁酯保护羧基。
在Pd/C催化下氢解除去胺基保护基，所得化合物与3—乙酰基流代—2—甲基丙酸的外消旋混合物反应得到胺基酰化产物。
经水解除去羧基保护基后，得到卡托普利。
优点：在合成初期阶段要对L—脯氨酸胺基和羧基进行保护，待相应反应结束后再去除保护基，此法是多肽合成的常用方法。
由于保护基的引入，减少副反应发生的可能性，有利于得到高纯度的目标产物。
缺点;增加了反应的步骤，使总收率降低。
【2】.合成路线;用2—甲基丙烯酸为原料，与硫代乙酸进行加成反应，制备3—乙酰基硫代—2—甲基丙酸的外消旋混合物，经二氯亚砜氯化得到3—乙酰基硫代—2—甲基丙酰氯的外消旋混合物，再与L—脯氨酸反应制得（2S）—1—（3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基）—L—脯氨酸和（2R）—1—（3—乙酰硫代—2—甲基—1—氧代—丙基）—L—脯氨酸的混合物，该混合物与二环己基胺成盐，分离得到2S构型的异构体的二环己基胺盐，再经脱盐、水解、去乙酰基，得到卡托普利。
卡托普利药物生产工艺
卡托普利药物生产工艺卡托普利是一种常用的抗高血压药物，属于β受体阻断剂类药物。
其化学名称为1-(1 -苄基-3-(异丙氨基)-1H-吡咯并嘧啶-2-基)异丙醇。
卡托普利生产工艺主要包括原料准备、生物催化合成、提纯、制剂制备和包装等步骤。
首先，原料准备阶段是卡托普利生产的第一步。
卡托普利的原料包括对羟基苯甲酸苄酯、异丙胺、异丙醛等。
这些原料需要经过精确的称量和检验，确保其质量合格。
接下来，生物催化合成是卡托普利生产的核心步骤。
通过将对羟基苯甲酸苄酯与异丙胺反应，生成卡托普利的中间体对羟基苯甲酸苄基异丙酯。
该反应需要在适当的温度和压力下进行，并添加适量的催化剂和溶剂，促进反应进行。
然后，对羟基苯甲酸苄基异丙酯经过酯水解反应，生成卡托普利的原料卡托普利酯。
该反应需要在碱性条件下进行，将对羟基苯甲酸苄基异丙酯与碱进行反应，酯水解生成相应的酸和醇。
随后，通过调整酸碱度，将生成的卡托普利酯转化为卡托普利。
提纯是卡托普利生产的重要环节。
通过溶剂提取、结晶、过滤、洗涤等工艺步骤，将卡托普利的纯度提高到要求的水平。
提纯过程需要严格控制温度、浓度和溶剂的用量，以获得高纯度的卡托普利。
制剂制备是卡托普利生产的最后一步。
卡托普利可以制备成口服片剂、注射剂等多种制剂形式，以适应不同的药物用途。
制剂的制备包括药物与辅料的混合、颗粒制备、压制成型、包衣等步骤。
制剂制备过程需要确保药物与辅料的兼容性，以及药物的稳定性和活性。
最后，包装是卡托普利生产的最后一道工序。
卡托普利制剂需要进行严密的包装，以确保其质量和安全性。
包装一般采用铝塑复合膜包装，以隔绝氧气和水分的侵入，防止药物的氧化和变质。
总结起来，卡托普利药物生产工艺主要包括原料准备、生物催化合成、提纯、制剂制备和包装等步骤。
每一步都需要经过精确定量和质量控制，以确保卡托普利的纯度、稳定性和活性，从而保证其药效和安全性。
卡托普利的生产工艺不仅需要高度的技术和工艺控制，还需要严格遵守药品生产的规范和标准，以提供优质的药物产品。
卡托普利微孔膜包衣片的制备
卡托普利微孔膜包衣片的制备李祖蓉杨德鑫黄学涛杨烨鲜刘畅*（齐齐哈尔医学院黑龙江齐齐哈尔161006）摘要：制备卡托普利微孔膜包衣片并考察其体外释药行为。
以外观、硬度为指标，确定片芯处方，以药物累积释放度为指标，采用单因素实验，分别筛选包衣液成膜材料、致孔剂种类、用量及包衣增重，并对处方进行验证。
以可压性淀粉和乳糖（质量比7：3）为填充剂，以5%淀粉浆为黏合剂，采用湿法制粒压片法制备卡托普利片芯。
以乙基纤维素为成膜材料、PEG-6000为致孔剂，用量相当于成膜材料的24%，乙醇为溶剂，包衣增重为5%。
所制得的卡托普利微孔膜包衣片的累积释放度在1h、6h、12h分别为22.5%、59.0%、81.4%，可维持12h缓慢释放。
研制的卡托普利微孔膜包衣片具有体外缓释特性。
关键词：卡托普利微孔膜包衣片释放度处方筛选中图分类号：TQ461文献标识码：A文章编号：1674-098X(2022)03(b)-0005-06卡托普利是血管紧张素转化酶抑制药，通过减少血管紧张素Ⅱ的生成、减少缓激肽水解而降低血压，并可通过扩张小动脉和小静脉，减轻心脏前、后负荷，临床可用于治疗高血压和心力衰竭［1］。
卡托普利生物半衰期短，普通制剂每天需给药2~3次，作用时间仅维持6~8h，频繁服药给病人带来不便。
缓控释制剂可通过改变药物释放速度，具有降低血药浓度波动，减少给药次数，提高临床用药依从性等优势。
其研究可以追溯到20世纪50年代［2］，现已成为普通剂型药物必然的替代产品［3］。
缓释制剂的常见类型有骨架型缓释制剂、膜控型缓释制剂、渗透泵型制剂及双重缓释制剂等［3］，此外，膜剂［4］、纳米技术［5］等也可达到缓慢释放药物的目的。
缓释制剂及其技术已广泛引用在防治心血管疾病［6］、抗炎药物［7］及药物载体构筑［8］中。
在口服缓控释制剂的制备技术中，通过包衣膜来控制药物释放是最常用、最有效的方法之一［9］。
近年来，托普利的缓释制剂研究不断深入，如卡托普利缓释片［10］、卡托普利生物粘附型缓释胶囊［11］、卡托普利缓释微丸［12］等。
年产1亿片卡托普利片剂生产工艺设计
制药工程课程设计任务书年产1亿片卡托普利片剂（25mg/片）生产工艺设计班级：组员：指导教师:时间：2013.12.27目录第一章概述 (3)1.卡托普利片介绍 (3)第二章工艺流程 (6)2.1 设计概述 (6)2.2 生产流程图 (11)第三章物料衡算 (11)3.1.物料衡算的基础 (12)3.2.物料衡算的基准 (12)3.3.物料衡算条件 (12)3.4物料衡算的范围 (12)3.5.原辅料的物料衡算 (13)3.6.包装材料的消耗 (15)第四章设备选型 (15)4.1．工艺设备的设计与选型 (15)4.2 粉碎筛分设备 (16)4.3混合，制粒设备 (18)4.4整粒、总混设备 (22)4.5压片 (23)4.6包装 (25)第五章车间布置简述 (28)第一章 概 述卡托普利片简介【通用名】卡托普利片、开博通【英文名】Captopril Tablets【化学名】1-［（2S ）-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基］-L-脯氨酸【结 构】 N SH OOHO【分子式】C 9H 15NO 3S【分子量】217.29【性 状】本品为糖衣片，除去糖衣后显白色或类白色。
【药理毒理】本品为竞争性血管紧张素转换酶抑制剂，使血管紧张素Ⅰ不能转化为血管紧张素Ⅱ，从而降低外周血管阻力，并通过抑制醛固酮分泌，减少水钠潴留。
本品还可通过干扰缓激肽的降解扩张外周血管。
对心力衰竭患者，本品也可降低肺毛细血管楔压及肺血管阻力，增加心输出量及运动耐受时间。
【药代动力学】本品口服后吸收迅速，吸收率在75%以上。
口服后15分钟起效，1～1.5小时达血药峰浓度。
持续6～12小时。
血循环中本品的25%～30%与蛋白结合。
半衰期短于3小时，肾功能损害时会产生药物潴留。
降压作用为进行性，约数周达最大治疗作用。
在肝内代谢为二硫化物等。
本品经肾脏排泄，约40%～50%以原形排出，其余为代谢物，可在血液透析时被清除。
本品不能通过血脑屏障。
卡托普利
[1] 杨志玲，殷学治，等.常州制药厂有限公司 [J].江苏：广东化工，2011： （38）1./Periodical_gdhg201101052.aspx [2] 周群，张倩，等.西安近代化学研究所 [J].陕西：应用化工，2009：38（11） /Periodical_sxhg200911040.aspx [3] 刘仁涌，陈玉彬.沈阳药科大学制药系 [J].沈阳 :沈阳药科大学制药系报， 1999:16（2）. /Periodical_syykdxxb199902015.aspx [4] /s?fr=bk&cl=3&wd=3-乙酰硫基-2-甲基丙酰氯&t=5
合成路线2： 合成路线 ： 以乙酰卡托普利二环己胺盐原料：与硫酸氢钾反应后， 以乙酰卡托普利二环己胺盐原料：与硫酸氢钾反应后，用 乙酸乙酯提取，然后蒸除溶剂， 乙酸乙酯提取，然后蒸除溶剂，向所得油中加入氨水脱除 乙酰基，再经后处理即卡托普利。合成工艺如下： 乙酰基，再经后处理即卡托普利。合成工艺如下：
合成路线6： 合成路线 ： 脯氨酸与氯甲酸苄酯反应保护胺基， 将L-脯氨酸与氯甲酸苄酯反应保护胺基，在与异丁烯在 脯氨酸与氯甲酸苄酯反应保护胺基 浓硫酸催化下加成形成叔丁酯保护羧基。 浓硫酸催化下加成形成叔丁酯保护羧基。在Pb／c催化下 ／ 催化下 氢解除去氨基保护基，所得化合物与3一乙酰肇硫代 一乙酰肇硫代-2氢解除去氨基保护基，所得化合物与 一乙酰肇硫代 甲基丙酸的外消旋混合物反应得到胺基酰化产物。 甲基丙酸的外消旋混合物反应得到胺基酰化产物。路线 如下： 如下：
（三）：卡托普利合成工艺路线分析 ）：卡托普利合成工艺路线分析
序号
工艺路线优点 1 2 3 4 5
该反应合成途径简易， 该反应合成途径简易，即 原辅材料转化为药物的路 线较简短 反应操作简便
化学制药工艺学课件--卡托普利的生产工艺原理
5
提取和纯化卡托普利
在合成反应之后，需要进行提取和纯化步骤，以获得纯净的卡托普利。
三、质量控制
3.1 质量标准的制 定和执行
制定和执行质量标准是保证 卡托普利质量稳定的重要措 施。3.2 生产过程中的 检测和监控
在生产过程中进行检测和监 控，以确保卡托普利符合质 量要求。
3.3 产品的稳定性 和贮存
二、卡托普利的生产过程
1
卡托普利的原材料
卡托普利的原材料主要包括化学试剂和溶剂。
2
制备原料的准备工作
在生产过程中，制备原料的准备工作是确保生产高质量卡托普利的关键。
3
溶剂的选择和制备
选择合适的溶剂和制备溶剂是卡托普利制备中的重要步骤。
4
合成反应的流程和机理
卡托普利的合成反应需要控制温度、压力和反应时间等参数。
化学制药工艺学课件--卡 托普利的生产工艺原理
这是化学制药工艺学课件的卡托普利生产工艺原理部分。我们将介绍卡托普 利的临床应用和生产过程，以及质量控制和未来发展方向。
一、介绍
卡托普利的概述
卡托普利是一种重要的血管紧张素转化酶抑制剂，常用于降低高血压和治疗心脏病。
卡托普利的临床应用
卡托普利广泛应用于临床，主要用于降低血压、改善心脏功能和预防心脏疾病发展。
产品稳定性和合适的贮存条 件对于保持卡托普利质量的 关键。
四、总结和展望
卡托普利生产的主要挑战
卡托普利生产中的主要挑战包括合成工艺的复杂性和产品质量控制。
未来的发展方向
未来，我们将不断努力改进卡托普利生产工艺，以提高效率和降低成本。
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卡托普利的生产工艺班级：09级药学姓名：郑红艳学号：180112009057§1 概述一、药物名称及结构式药物名称：卡托普利(疏甲丙脯酸、甲疏丙脯酸、开搏通)英文名称：Captopril (Capote, Lopirin, Tensiomin)化学名称：（2S）-1-（3-巯基-2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸英文化学名称：[(2S)-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxo-propyl)-L-proline]分子式：C9H15NO3S分子量：217.28结构式：二、理化性质物理性质：白色结晶或结晶性粉末，熔点为103~104℃（结晶自乙酸乙酯/正乙烷混合液），该化合物存在同质多晶现象，稳定晶型的熔点为106℃，而不稳定晶型的熔点为86℃。
卡托普利易溶于水、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、丙酮，难溶于乙醚，不溶于环己烷。
比旋光度为[α]D22-131°。
卡托普利的红外光谱（IR，KBr）的主要吸收峰的波数为：2560cm-1,1740cm-1,1580cm-1,1470cm-1。
核磁共振氢谱（1H-NMR,CDCl3）的数据δ（ppm)为：11.3ppm(s,1H,COOH),4.16ppm(m,1H,四氢吡咯环C2-H),3.65ppm(t,2H,四氢吡咯环C5-H），2.87（m,2H,H2C-SH),2.47ppm(m,1H,HC-CH3),2.17ppm(m,4H,四氢吡咯环C3-H和C4-H），1.57ppm(t,1H,SH),1.22ppm(d,3H,H3C-CH)。
化学性质：卡托普利结晶固体稳定性好，其甲醇溶液也是稳定的，它的水溶液易发生氧化反应，通过巯基双分子键合成二硫化物，在强烈条件下，酰胺也可水解。
其氧化反应受pH值、金属离子、卡托普利本身浓度影响。
当pH<3.5、浓度较高时，卡托普利水溶液较稳定，而过渡金属离子，特别是铜、铁离子的催化作用很强，1ppm的Cu2+就会产生这种催化作用，氧化是通过氧自由基循环进行的。
三、药理性质1、药动学：本药口服后吸收迅速，吸收率在75%以上。
口服后15分钟起效，1—1.5小时达血药峰浓度。
持续6—12小时。
血循环中本药的25%—30%与蛋白结合。
半衰期短于3小时，肾功能损害时会产生药物潴溜。
降压作用为进行性，约数周达最大治疗作用。
在肝内代谢为二硫化物等。
本药经肾脏排泄，约40%—50%以原形排出，其余为代谢物，可在血液透析时被清除。
本药不能通过血脑屏障。
2、药理作用：本药的降压作用于血浆肾素水平有密切关系，对血浆肾素活性高者降压效果更好。
该药降压作用特点：①降压作用强且迅速；②可口服，短期或较长期应用均有较强降压作用；③能防止和高血压患者的血管壁增厚和心肌细胞增生肥大，发挥直接及间接的心脏保护作用；④因为能降低血管紧张素Ⅱ和醛固酮水平，减轻心脏前、后负荷，所以有改善心功能不全的作用；⑤对高血压合并糖尿病患者能改善胰岛素依赖性糖尿病患者的肾病变，降低肾小球对蛋白的的通透性，使尿蛋白减少，肾功能改善；⑥副作用小，降压时不伴有反射性心率加快，对心输出量无明显影响；不引起体位低血压及水、钠潴留。
3、降压机制：①抑制ACE的生物活性，可阻断血管紧张素Ⅰ向血管紧张素Ⅱ的转化，减少体内血管紧张素Ⅱ的含量，产生直接扩张血管作用，使血压下降；同时使醛固酮的生成减少，水、钠潴留减轻而降低血压。
②抑制激肽酶Ⅱ，使缓激肽水解减少，血管平滑肌松弛，血管扩张，血压下降；并能促进前列腺素的合成，而增强其扩血管效应。
4、临床应用：适用于各型高血压。
特别对正常肾素型及高肾素型高血压疗效更佳。
目前为抗高血压治疗的一线药物之一。
60%~70%患者单用本品就能使血压控制在理想水平，加用利尿药则90%有效。
本品尤其适用于合并有糖尿病及胰岛素抵抗、左心室肥厚、充血性心力衰竭、急性心肌梗死的高血压患者，可明显改善生活质量且无耐受性，连续用药一年以上仍然有效，且停药后不致反跳。
5、不良反应：①较常见的有：皮疹，可能伴有瘙痒和发热，常发生于治疗4周内，呈斑丘疹或寻麻疹，减量、停药或给抗组胺药后消失，7%—10%伴嗜酸性细胞增多或抗核抗体阳性。
心悸，心动过速，胸痛。
咳嗽。
味觉迟钝。
②较少见的有：蛋白尿，常发生于治疗开始8个月内，其中1/4出现肾病综合症，但蛋白尿在6个月内渐减少，疗程不受影响。
眩晕、头痛、昏厥。
由低血压引起，尤其在缺钠或血容量不足时。
血管性水肿，见于面部及手脚。
心率快而不齐。
面部潮红或苍白。
③少见的有：白细胞与粒细胞减少，有发热、寒战，白细胞减少与剂量相关，治疗开始后3—12周出现，以10—30天最显著，停药后持续2周。
§2 卡托普利的研究进程卡托普利是人类使用合理药物设计方法研制成功的第一个新药，在药物化学发展史上具有特殊的地位。
卡托普利是最早通过基于结构的药物设计（structure-based drug design）这一革命性理念而开发的药物之一。
在20世纪中叶，肾素-血管紧张素-醛固酮系统的深入研究证明其中有数个可能的靶点可用于开发新的高血压治疗方法。
最早的两个即是肾素和血管紧张素转化酶（ACE）。
卡托普利就是施贵宝实验室所开发出的一种血管紧张素转化酶抑制剂。
Ondetti，Cushman及同事的工作是基于20世纪60年代英国皇家外科学院（Royal College of Surgeons）John Vane等人的成果之上。
最早的突破是1967年由Kevin K.F.Ng发现血管紧张素I是在肺循环而不是血浆中转化成血管紧张素II的。
而另一方面，Sergio Ferreira发现缓激肽（bradykinin）在通过肺循环后消失。
而从血管紧张素I到血管紧张素II的转化与缓激肽的失活被认为是由同一个酶介导的。
20世纪70年代，运用Sergio Ferreira所提供的缓激肽增强因子（bradykinin potentiating factor, BPF)，Ng 和Vane发现通过肺循环后从血管紧张素I到血管紧张素I I的转化被抑制。
BPF之后被发现是美洲洞蛇（Bothrops jararaca）毒液中的一种多肽（替普罗肽），它正是该种转化酶的抑制剂。
通过基于构效关系的突变发现，该多肽末端的巯基具有高度抑制血管紧张素转化酶活性的药效。
卡托普利就是在明确这种多肽的结构之后开发出来的。
卡托普利是于1975年由美国施贵宝公司（现百时美施贵宝公司）的三名研究员Miguel Ondetti、Bernard Rubin 和David Cushman开发的。
施贵宝于1976年2月申请专利保护，并于1977年9月批准（专利号：4046889）。
卡托普利1981年6月获得美国食品药品监督管理局（FDA）认证。
1996年2月，百时美施贵宝公司对它的专利权到期。
卡托普利的开发成功，极大地促进了ACE抑制剂的研究，自80年代中期以来，已有依那普利、阿拉普利、西拉普利、贝那普利、螺普利、替莫普利、群多普利、地拉普利、咪多普利、福辛普利、赖诺普利、莫西普利、喹那普利、培哚普利和雷米普利等多种药物相继上市，为高血压等疾病的治疗开辟了崭新的途径。
时至今日，以卡托普利为开端的ACE抑制剂的研究，仍然是药物化学研究的热点领域之一。
尽管ACE抑制剂、钙离子通道拮抗剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂等各类抗高血压新药层出不穷，卡托普利仍在高血压的临床治疗中扮演着重要的角色，它是2000年世界上销售额最高的10个药物之一。
§3 合成路线及选择1、卡托普利的化学结构特点：化合物结构中含有两个手性碳原子，异构体数目为4个，其中只有构型为（2S）-1-（3-巯基-2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸的化合物具有抑制ACE的活性，在临床上已作为抗高血压药物使用；而其他三个异构体均无活性。
2、卡托普利化学合成工作包括分子骨架的构建和手性碳原子的引入两个方面。
①分子骨架的构建按照逆合成的思考方法，卡托普利分子的切断方式是多种多样的，其中常见的切断部位是酰胺的碳-氮键，并在此基础上演绎出不同的合成路线。
在酰胺的碳-氮键处切断所得到的两个合成子的合成等价物分别为L-脯氨酸和（2S）-3-巯基-2-甲基丙酸的衍生物。
L-脯氨酸是构成生物体蛋白质的二十种氨基酸之一，可通过发酵方法大量制备，具有廉价易得的特点。
（2S）-3-巯基-2-甲基丙酸的衍生物之中的羧基部分应是酰氯、活性酯等易与胺基反应形成酰胺的基团。
3位巯基可在丙酸衍生物与L-脯氨酸反应之前引入，亦可在反应之后引入；由于巯基反应活性较高，在反应过程中它通常需要加以保护；2、3位为双键或在3位上先引入卤素，再通过官能团化或官能团转换也可得到3位巯基化合物。
②手性碳原子的引入2位碳原子是手性碳原子，包括R和S两种构型，为达到卡托普利分子中2S构型的要求，可使用3-取代-2-甲基丙酸衍生物的外消旋混合物与L-脯氨酸反应制得差向异构体，再经分离得到2S构型的产物；也可先对通过非立体选择性合成得到的3-取代-2-甲基丙酸衍生物的外消旋体进行拆分，得到S构型产物的纯品，再与L-脯氨酸反应；还可以选用合适的手性原料直接制备2S构型的3-取代-2-甲基丙酸衍生物，然后再与L-脯氨酸反应得到卡托普利。
③卡托普利的合成路线根据构建酰胺碳-氮键与实现2位碳原子构型要求的先后顺序的不同，卡托普利的合成方法可分为两类：一类是先形成酰胺碳-氮键，后完成2S与2R构型化合物分离的方法；另一类是先制备2S构型的侧链，后形成酰胺碳-氮键的方法。
下面按照上述两类方法，详细讨论卡托普利的合成路线。
一、先形成酰胺碳-氮键，后形成2S与2R构型化合物分离的路线1、将L-脯氨酸与氯胺酸苄酯反应保护胺基，再与异丁烯在浓硫酸催化下加成形成叔丁酯保护羧基。
在Pd/C催化下氢解除去胺基保护基，所得化合物与3-乙酰基硫代-2-甲基丙酸的外消旋混合物反应得到氨基酰化产物。
经水解除去羧基保护基后，与二环己基胺成盐，分离得到2S构型的异构体，再经过脱盐、水解除去巯基保护基，得到卡托普利。
路线特点：上述方法是专利文献报道的合成卡托普利的第一种方法，其突出的特点是在合成的初始阶段要对L-脯氨酸胺基和羧基分别进行保护，待相应反应结束后再去除保护基，此法系多肽合成的常用方法。
路线评价：①优点：由于保护基的引入，减少副反应发生的可能性，有利于得到高纯度的目标产物。
②缺点：增加了反应的步骤，使总收率降低。
2、将N-叔丁氧基羰基脯氨酸与氯甲酸乙酯、硫氢化钠反应得N-叔丁基羰基硫代脯氨酸，该化合物与2-甲基丙烯酸加成，以三氟乙酸脱除保护剂后，经DCC 脱水环合得到双环化合物的差向异构体，该化合物经水解、分离等步骤可制备卡托普利。
路线评价：①优点：其特点是在反应过程中形成双环中间体，再经水解断裂碳-硫键，可同时得到羧基和巯基。