先导化合物

第二节 药物化学的历史与现状
一、药物化学的历史回顾

药物化学的起源 近现代的药物化学
（一）药物化学的 起源
炼丹术、炼金术对药物化学的贡献
中国的炼丹术


在中国的奴隶社会转入封建社会的时期，生产普遍获得了 发展，其中酿造、制陶、采矿、冶金等工业都迅速发展起 来。由于生产的发展，统治阶级不仅希望提高物质享受， 而且希望长生不死。在这样的时代背景下，炼丹术就应运 而生了。 据史书记载，早在公元前四世纪的战国时期，我国就有炼 丹方士，秦、汉时，炼丹术得到进一步发展。秦始皇统一 六国之后，曾派人到海上求仙人不死之药。汉武帝本人就 热衷于神仙和长生不死之药。这时炼丹术兴起来了，不仅 是寻找自然界的长生不死之药，而且要炼制长生不死之药。

相关学科在药物化学发展史上所起的作用 药物化学的建立是以近代化学和化学工业的建 立为基础，而其发展则受益于生物化学!生物 物理!理论有机化学及药理学的发展,特别是近 年来分子生物学!分子药理学!量子生物化学取 得的一系列成果,使人们对机体的认识从宏观 进入到微观的分“子水平"在药物化学的发展史 中,相关学科的影响是多方面的"
（三）计算机技术


应用各种理论计算方法和分子图形模拟技术进 行计算机辅助药物设计,可将构效关系的研究 和药物设计提高到新的水平 。 X-线结晶学!计算化学和计算机图形学相结合, 可以反映药物分子与受体分子在三维空间中的 相互位置和作用,为研究药物分子的药效构象! 诱导契合和与受体作用的动态过程,提供了方 便而直观的手段。
Lead discovery
• • • • • • • • • 天然生物活性物质 以生物化学为基础发现先导物 基于临床副作用观察产生先导物 基于生物转化发现先导物 药物合成的中间体作为先导物 组合化学的方法产生先导物 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 反义核苷酸 幸运及筛选发现的先导物
四、药物化学与其他学科的关系

到了东汉炼丹术得到进一步发展，出现了著名 的炼丹术家魏伯阳，著书《周易参同契》以阐 明长生不死之说。他说"巨胜（胡麻）尚延年， 还丹可入口。金性不败朽，故为万物宝。术士 取食之，寿命保长久"。继后，晋代炼丹述家 陶弘景著书《真诰》。到了唐代，炼丹术跟道 教结合起来而进入全盛时期，这时炼丹术家孙 思邈，著作《丹房诀要》。这些炼丹术著作都 有不少化学知识，据统计共有化学药物六十多 种，还有许多关于化学变化的记载。
（四）现代生物技术



建立在分子生物学基础上的现代生物学技术在医药领 域中的应用。 帮助人们从整体水平到分子水平的各个层次上认识机 体的生理和病理本质,研究药物分子怎样与机体内的 生物大分子相互作用。 随着受体学说的证实,药物作用的确切靶位日益明确, 由此来指导药物的结构和功能研究,不仅帮助克服了 化学模式的缺陷,而且为化学理论和技术在药学领域 中的应用开辟了广阔的天地。
（二） 医学研究的基础科学

Hale Waihona Puke 药理学!毒理学和药物代谢动力学对评价药物的活性! 安全性和在体内的处置过程,提供了动物模型! 分子药理学和分子生物化学,则从分子水平上研究药 物的作用与过程,解析药物与受体部位的相互作用。 生理学和病理学的研究提示了正常组织与器官同病态 的组织器官之间的结构与功能的变化和差异,这种差 异为合理地设计新药,尤其是研制具有特异性选择作 用的新药,提供了依据。
药物化学的研究内容: 1) SAR and QSAR
2)化学结构与理化性质的关系
3)药物与受体(酶,核酸)的相互作用
4)药物的代谢(药物的吸收，转运，
分布和代谢)
5)新化学实体(New Chemical Entities,
NCE)的创制。
三、药物化学的主要研究任务
（一）为有效利用现有药物提供理论基础。
“临床药物化学”
研究药物的化学结构与理化性质的关 系、药物的构效关系、药物稳定性方面 的探讨。
（二） 为生产化学药物提供经济 合理的方法和工艺
“化学制药工艺学”
学习化学合成药物的生产工艺原理, 工艺路线的设计、选择、评 价和革新，熟悉实验室研究方法和中试放大、生产工艺规程、 安全生产技术、相关的环境保护知识及典型药物的工艺研究来 深入学习相关的知识。
（一）化学


化学药物的出现是药物化学发展史上的一大进步,而 化学药物之所以出现,又是由于染料化学和其他化学 工业的发展 。 通过借鉴或直接应用有机化学结构理论和反应机理, 可以很好地解释药物分子同体内生物大分子间的相互 作用以及分析其构效关系"用量子化学的方法计算药 物分子的轨道参数!能量和电荷密度,用物理化学和物 理有机化学的方法分析能量过程和分子的轨道参数, 这些都已成为药物分子的化学结构的重要表达方式
（三） 寻求优良新药，不断探索 寻求新药的途径和方法
“新药设计”
创新药（第一任务） 生产化学药物（第二任务）
先导化合物(Lead compounds)

最初发现的具有特定生理活性和全新结构的化 合物，可作为进行结构修饰的模板，通过构效 关系、定量构效关系和三维定量构效关系研究， 以获得预期药理作用的理想药物。
A lead is a representative of a compound series with sufficient potential (as measured by potency, selectivity, pharmacokinetics, physicochemical properties, novelty, and absence of toxicity) to progress to a full drug development program.
药物化学
第一节 药物化学的定义、研究内容和 任务
一、药物化学的基本定义
• 药物化学——是一门发现与发明新药，
合成化学药物，阐明药物化学性质，研 究药物分子与机体细胞（生物大分子） 之间相互作用规律的综合性学科。
二、药物化学的研究内容



药物化学 is now called Medicinal Chemistry, very seldom called Pharmaceutical Chemistry。 药物——具有治疗、诊断、预防、调节生理机 能的物质。 化学药物——已知确切结构的单一化合物。