先导化合物
先导化合物名词解释
先导化合物名词解释
先导化合物是指在药物研究和开发中，作为潜在药物分子进行筛选和评估的化合物。
这些化合物通常是通过合成化学或天然产物分离得到的，具有潜在的药理活性或生物活性。
在药物发现的早期阶段，研究人员需要通过大量的实验和测试来筛选和评估化合物库中的潜在候选物，以寻找对特定疾病有治疗潜力的化合物。
在这个过程中，先导化合物起着关键的作用。
先导化合物的选择通常是基于多个筛选和判断标准，包括治疗效果、生物活性、选择性、安全性和可用性等。
研究人员会通过对先导化合物进行进一步的优化和改良，以提高其生物利用度、药代动力学性质和药效学活性。
先导化合物的发现和开发通常需要经历多个阶段，包括药物设计、化合物合成、生物活性测试、细胞和动物实验等。
这个过程可能会持续数年甚至更长时间，直到找到具有足够药效学活性和药物物性的候选物。
一旦一种化合物被确定为先导化合物，研究人员将会进一步研究其药效学特性和药代动力学性质，以确定其在体内的有效性和安全性。
如果先导化合物在进一步的研究中展现出良好的药效学活性和药代动力学性质，那么它可能成为开发新药的候选物，并进入临床试验阶段。
总之，先导化合物是药物研究和开发的重要组成部分，它是在
大量化合物中筛选和评估的潜在药物分子。
通过对这些化合物的优化和改良，研究人员可以发现并开发出新的治疗药物，为疾病的治疗提供希望。
2-2,3 先导化合物
常用的生物电子等排体
• 组胺H2受体拮抗剂中环内等价电子等排体的应用较为成功， 例如以呋喃和噻唑置换咪唑环得雷尼替丁和法莫替丁，它们 的H2受体拮抗作用均比西米替丁强。
2、前药设计
• 药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有 活性，但在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物 而发挥药效时，则称原来的药物为母体药物(Parent Drug)，修 饰后得到的化合物为前体药物，简称前药(Prodrug)。 • 概括起来前药设计的目的主要有以下四个方面：
H H N
O
S
NH2
O 硫霉素
OH
克拉维酸 Clavulanic Acid
2、以现有的药物作为先导物
• 已有的药物中有些可被选作先导物，进一步优化得到新药。 这可有以下的几种类型。
– (1)由药物副作用发现先导化合物：在某些情况下，一药物的 毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用。例如吩噻嗪类抗精神 失常药氯丙嗪及其类似物，是由结构类似的抗组胺药异丙嗪的 镇静副作用发展而来的。
• 于是内源性的神经递质，内源性的受体激动剂就顺理成章的 成了药物研究的先导化合物。 • 例如氟脲嘧啶的研究以DNA或RNA合成的核苷酸尿嘧啶作 为先导化合物，将5位的氢换成氟，使之成为生物体的正常 代谢物的代谢拮抗剂，用做抗肿瘤药。
O HN O N H 氟尿嘧啶 F HN O N H 尿嘧啶 O H
4、改善药物水溶性、稳定性、克服不良气味或 理化性质以适应制剂的需要
• 如羧苄青霉素口服时对胃酸不稳定，易被分解失效。将其侧链 上的羧基酯化为茚满酯则对酸稳定，可供口服，吸收得以改善。
O NH COOH O S N COOH O
O NH O N O 茚满酯 S COOH
先导化合物
先导化合物(lead compound)是指具有某种生物活性的化学结构，由于其活性不强，选择性低，吸收性差，或毒性较大等缺点，不能直接药用。
前药是指一些在体外活性较小或者无活性的化合物，在体内经过酶的催化或者非酶作用，释放出活性物质从而发挥其药理作用的化合物，其常常指将活性药物（原药）与某种无毒性化合物以共价键相连接而生成的新化学实体。
即前体药物。
指用化学方法合成原有药物的衍生物，这种衍生物在机体内能转化成原来药物而发挥作用。
因此，前体药物又可称为生物可逆性衍生物。
生物电子等排体：具有相似的物理及化学性质的基团或分子会产生大致相似或相关的或相反的生物活性。
分子或基团的外电子层相似，或电子密度有相似分布，而且分子的形状或大小相似时，都可以认为是生物电子等排体。
钙通道阻滞剂是在通道水平上选择性地阻滞Ca2＋经细胞膜上的钙离子通道进入细胞内，减少细胞内Ca2＋浓度的药物。
烷化剂：是指在体内能形成缺电子活泼中间体或者其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与生物大分子中含有丰富电子的基团进行亲电反应共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂的一类药物。
构效关系：指的是药物或其他生理活性物质的化学结构与其生理活性之间的关系，是药物化学的主要研究内容之一。
简答题1、乙酰水杨酸中的游离水杨酸是怎样引入的?应如何检查答：乙酰水杨酸中的游离水杨酸主要有两条途经引入：原料水杨酸反应不完全；产品乙酰水杨酸贮存不当水解。
检查方法：依据《中国药典》，取适理乙酰水杨酸于试管中，加入三氯化铁试液2滴，看是否显兰紫色。
若显色，则表明产品中有水杨酸。
2、抗肿瘤药物主要分为哪几类？各举一典型药物。
抗代谢抗肿瘤药按作用原理分为嘧啶拮抗剂、嘌呤拮抗剂、叶酸拮抗剂。
1、嘧啶拮抗剂如：氟尿嘧啶2、嘌呤拮抗剂如：巯嘌呤3、叶酸拮抗剂如：甲氨喋呤喹诺酮类药物的构效关系？答：1、N-1位若为脂肪烃基取代时，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好。
先导化合物发现途径(一)
先导化合物发现途径(一)先导化合物是指药物研发过程中，通过发现和优化一系列小分子化合物，以获得具有理想药效的化合物。
在药物研发的过程中，先导化合物的发现非常关键，因为它们可以在后续的研发中提供方向性和基础性的支持。
那么，先导化合物的发现途径有哪些呢？1.高通量筛选法高通量筛选法是一种利用特殊的机器和技术，同时针对成千上万种化合物进行快速筛选、验证的方法。
这种方法可以大大缩短药物研发周期，提高筛选效率，快速获得优秀的先导化合物。
2.虚拟筛选法虚拟筛选法是一种利用大数据、计算机模型和人工智能等技术，通过对化学结构的分析，预测产生具有良好药效的分子结构。
这种方法可以快速确定候选药物，并为研发人员提供潜在的药物设计方案。
3.结构修改法结构修改法是通过对已知/已有化合物进行不同的结构修改，以提高药物的活性、选择性、代谢、毒性等一系列性能。
这种方法可以通过对已知药物结构的改良，获得新型先导化合物。
4.天然产物法天然产物法是通过研究和提取天然产物，如植物、微生物等，寻找新的化合物结构，并进行有效筛选，吸收其中的先导药物。
这种方法可以提供一些与人体有着较高生物亲和力的天然产物，为药物研发提供重要方向。
5.共价片段组合法共价片段组合法是将已有的化合物分解成小片段，再进行重新组合，以获得新型的先导化合物。
在化合物组合的过程中，可以使用分子结构修饰、基团替换等技术，构建成新的、有效的化合物。
总体而言，先导化合物的发现是复杂的过程，需要依靠多种方法和技术，结合先进的技术手段和完善的实验设计，才能够获得更为有效的筛选结果。
此外，不同的先导化合物发现途径都需要在实践中反复验证和完善，依靠实验室实际探索空间与科技创新的不断发展，解锁更多有潜力的药物发现。
《药物设计》先导化合物
先导化合物的产生
产生途径 ▪ 天然生物活性物质 ▪ 以生物化学为基础发现先导物 ▪ 基于临床副作用观察产生的先导物 ▪ 基于生物转化发现先导物 ▪ 药物合成的中间体作为先导物 ▪ 组合化学的方法产生先导物 ▪ 基于生物大分子结构和作用机理设计先导物 ▪ 反义核苷酸 ▪ 幸运发现的先导物
天然产物活性物质
▪ 选定靶点－组胺H2受体 确立研发目标－抑制胃酸分泌药物
▪ 从H2受体天然激动剂－组胺入手，以其为先导结构，保留咪 唑环，改变侧链，开始优化
H2受体拮抗剂类抗溃疡药
H2受体拮抗剂类抗溃疡药 R
HN N
R
pKa
a
R HN + NH
b
R N NH
c
H
NH2 H N
NHCH3
S
H
N
NHCH3
S
S
6.80 5.90
先导化合物优化的一般方法
▪ 剖裂物 ▪ 类似物 ▪ 引入烯键 ▪ 合环和开环 ▪ 大基团的引入，去除或置换 ▪ 改变基团的电性 ▪ 生物电子等排
先导化合物优化的一般方法
▪ 剖裂物 先导化合物为天然产物，结构复杂，用剖裂操作，作分子剪 切进行结构优化
例：镇痛药吗啡的优化（见图）
HO
A
NCH3 D
受体选择性激动活性
R
5-HT1激动剂舒马普坦
H3CNHSO2CH2
（Sumatriptan）用于治疗
偏头痛
CH2CH2NH2 N H
CH2CH2NR1R2 N H
CH2CH2N(CH3)2
N H
基于临床副作用观察产生的先导物
先导化合物常常具有多种生物活性，在优化操作中，所提高 的选择性作用只是相对的，往往很难除去所有不希望有的作用， 以致在临床观察或者应用时，出现了预料的或者未预料的副作用。 另一方面，机体的各种器官或者组织细胞含有多种受体，酶或者 其他生物大分子，临床作用的药物很难只向靶组织作特异性分布 并与受体作用，导致在用药时出现副作用等不良反应。通过对副 作用的密切观察和对作用机理的深入研究，可以以此作为研制新 药的线索，即以临床使用的药物作为发展另一类新药的先导物。
先导化合物的优化方法
先导化合物的优化方法
先导化合物是指在新药研发中，作为药效分子的前体化合物。
这些先导化合物要经过优化才能转化为治疗性药物，因此优化先导化合物的方法成为了新药研发中的关键步骤之一。
优化先导化合物的方法包括物理化学性质的优化、生物活性的优化和药代动力学性质的优化。
在物理化学性质的优化中，研究人员通常会对先导化合物的溶解度、稳定性、溶剂极性、晶型等物理化学性质进行优化。
例如，可以通过引入不同的基团来改变先导化合物的溶解度和稳定性，调整先导化合物的溶剂极性来提高其生物利用度，以及通过控制晶型来提高药物的质量稳定性和生物利用度。
在生物活性的优化中，研究人员会改变先导化合物的结构，以提高其生物活性。
例如，通过改变先导化合物的芳香环结构、引入新的取代基或加上其他小分子基团，来改变其与靶标之间的相互作用，从而提高其生物活性。
在药代动力学性质的优化中，研究人员会优化先导化合物的代谢途径、生物转化率和毒性。
例如，可以通过引入不同的官能团来改变先导化合物的代谢途径，提高生物转化率，同时降低其毒性。
优化先导化合物是新药研发中的重要步骤之一，其中物理化学性质、
生物活性和药代动力学性质的优化都至关重要。
通过不断优化先导化合物的性质，可以提高其药效、生物利用度和质量稳定性，从而为新药的研发提供坚实的基础。
先导化合物的定义及其产生途径
先导化合物的定义及其产生途径一、引言在化学领域中，先导化合物（Pr od ru g）指的是在体内经过一系列的转化后，形成具有药理活性的物质。
先导化合物常常被设计用来改善药物的溶解性、生物利用度、靶向性以及减少副作用等方面。
本文将介绍先导化合物的定义以及几种常见的产生途径。
二、先导化合物的定义先导化合物是指一种经过合理设计，通过取代、酯化、酰化、缩合等化学反应，将药物原子或基团与辅助原子或基团连接在一起，以提高药物的性能、改善药物的吸收、代谢和排泄性质的化合物。
三、先导化合物的产生途径1.酯化反应酯化反应是一种常见的产生先导化合物的途径。
通过与酸或酸酐反应，药物中的羟基和羧基等官能团可以与酸成酯键，形成具有良好溶解性和稳定性的酯类化合物。
这种化学转化可以提高药物的肝素构效关系和药效持久性。
2.缩合反应缩合反应是先导化合物产生的另一种常用途径。
通过两个或多个药物结构的合并，通过缩合反应得到新的化合物。
这种转化可以增强药物活性、延长药效时间、改变药物的靶向性等。
3.还原反应还原反应是产生先导化合物的一种重要途径。
通过对药物中的功能团进行还原反应，可以改变其药代动力学和药效学性质。
还原反应通常可以增加药物的脂溶性、提高生物利用度和靶向性。
4.掩护反应掩护反应是制备先导化合物的一种常见方法。
药物原子或基团中的某些官能团通过掩护反应转化为稳定的化合物，以降低其反应性或保护不稳定的官能团。
这种转化可以改善药物的稳定性、降低毒性以及增加生物利用度。
5.酰化反应酰化反应是先导化合物产生的一种常用方法。
通过与酸酐反应，药物中的羟基、胺基等官能团可以与酸酐形成酰类化合物。
这种化学转化常用于提高药物的脂溶性、增加药代动力学和药效学的选择性。
6.磷酸化反应磷酸化反应是一种常见的产生先导化合物的方法。
通过与磷酸反应，药物中的羟基、胺基等官能团可以与磷酸形成磷酸酯类化合物。
这种化学转化可以增加药物的亲水性、改善药物的生物利用度。
先导化合物的主要优化方法,并举例
先导化合物的主要优化方法,并举例先导化合物是指在药物研发过程中，通过合成化学方法合成的具有一定生物活性的化合物。
优化先导化合物是为了改善其药物活性、选择性、溶解度、药代动力学性质等，以提高药物的疗效和药物性质。
下面将介绍先导化合物的主要优化方法，并举例说明。
1. 结构修饰结构修饰是指对先导化合物的结构进行改变，以改善其药物活性。
常用的结构修饰方法包括：引入不同基团、改变取代位置、修改官能团等。
例如，对于抗癌药物培美曲塞（Paclitaxel），通过引入新的侧链基团，可以获得更高的抗肿瘤活性。
2. 取代基优化取代基优化是指对先导化合物的取代基进行优化，以改善其药物活性和选择性。
常用的取代基优化方法包括：改变取代基的大小、电子性质、立体构型等。
例如，对于抗菌药物头孢菌素（Cephalosporin），通过在母核上引入不同的侧链取代基，可以调节其抗菌谱和抗菌活性。
3. 构效关系研究构效关系研究是指通过对先导化合物的结构与活性之间的关系进行研究，揭示其结构-活性关系，从而指导优化设计。
常用的构效关系研究方法包括：定量构效关系（QSAR）分析、结构活性关系（SAR）分析等。
例如，通过对一系列类似结构的化合物进行活性测试和结构分析，可以发现影响药物活性的关键结构特征，并据此进行优化设计。
4. 合成路径优化合成路径优化是指对先导化合物的合成路径进行优化，以提高合成效率和产率。
常用的合成路径优化方法包括：改变反应条件、改进反应步骤、优化中间体合成等。
例如，对于抗糖尿病药物二甲双胍（Metformin），通过优化合成路径，可以提高产率和减少副反应产物的生成。
5. 药代动力学性质优化药代动力学性质优化是指对先导化合物的药代动力学性质进行优化，以改善其在体内的吸收、分布、代谢和排泄等性质。
常用的药代动力学性质优化方法包括：改变化合物的脂溶性、酸碱性、稳定性等。
例如，对于抗高血压药物洛活新（Losartan），通过对其药代动力学性质的优化，可以提高其生物利用度和药效持久性。
先导化合物
先导化合物发现的方法和途径
从天然产物活性成分中发现先导化合物 通过分子生物学途径发现先导化合物 如青霉素,β受体阻断剂 如由偶氮化合物磺胺米柯定发现磺 通过随机机遇发现先导化合物 胺类药物,阿司咪唑进一步发现诺 阿司咪唑 由异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药 从代谢产物中发现先导化合物 物 从临床药物的副作用或者老药新用途中发现 从药物合成的中间体药物中特殊的一 类,它被设计成易代谢失活,在完成治疗作用 后,按预先规定的代谢途径和可以控制的速率 分解,失活并迅速排出体外,从而避免药物的 蓄积毒性.
拼合原理(combination principles)主要是 指将两种具有生物活性的化合物通过共价键 连接起来,进入体内分解成两个有效成分, 以期减小两种药物的毒副作用,求得二者作用 的联合效应.
�
公司及产品
OcuCure Therapeutics, Inc., lead compound OC-10X ,eye disease DiaKine Therapeutics ,Lisofylline,diabetes BiPar Sciences, Inc., BSI-201,cancer therapies Cognetix Inc., CGX-1160 ,chronic intractable pain Targacept, Inc. ,NNR Therapeutics ,smoking cessation program VIA Pharmaceuticals,VIA-2291,cardiovascular disease Lixte Biotechnology,LB-1.2 ,Standard Cancer Chemotherapy Cantab ,LM-CD45, treatment for kidney transplant Pfizer Inc ,PF-03187207,treatment of glaucoma SIMPSON BIOTECH CO., LTD.,HEPASIM ,anti-fibrosis & antiinflammation
先导化合物
Nithiazin NO2
N
N N N NO2
第一代新烟碱类化合物
Imidacloprid
N
NOCl 2
第一代新烟碱类化合物
N HN
O HN CH 3 HN HN 呋 虫 胺 (11)
NO2
NO2
Cl
N
ClS
S
N
N NO2
N
S
ClO
N CH3
S
噻虫嗪(9)
N O
HN CH3 N NO2 N NO2 O Cl S HN 噻虫胺(10) 噻虫嗪 (9)(10) 噻虫胺 N CH3 HN CH3
N-烷基化衍生物的合成
Cl CN R2 Cl N R1
7. R1 = CH(CH3)OCH3, R2 = 3,4-Cl2; 8. R1 = CH2OC2H5, R2 = 4-CF3
所合成的各种N-衍生化产物的活性均得以保留。
当导入由α-甲基组成的烷氧基时如化合物7，不仅杀虫活
性得以保持外，对棉红蜘蛛和西部马铃薯微叶蝉也有良好的活 性，尤其是化合物8，虽然对棉红蜘蛛的活性不高，但它对西 部马铃薯微叶蝉的活性有显著改善，而且对禾本科植物的植物 毒性消除，对阔叶植物依然敏感，同时其小鼠经口LD50为144
Cl
NH
N NO2 N N N CN N NO2 CH3 C2H5 N NH Cl NO2
H3 C CH3 啶 虫 脒 (7)
N
N
Cl
Cl
N CN N C N CH3 NH3 CN Cl
Cl N
N CN
NH
+
NNO2 NH N N NO2 Cl C2H5 Cl NH CH3 N N 吡 虫 啉 (5 ) C2H5 NH
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先导化合物的优化策略
张盼
（烟台大学药学院, 山东烟台, 264000）
摘要：先导化合物的优化是新药开发的重要环节，本文就先导化合物的优化策略进行探究。
关键词：先导化合物; 优化策略; 新药
Abstract:
Key words:
新药的研发与制造业是一个风险高、投入高、要求技术高的行业，它与人们的身体健康息息相关。
新药研发包括苗头化合物的发现、先导化合物的结构优化、候选药物的临床评价等一系列药物研究开发过程，在药物发现过程中, 经常遇到先导化合物类药性差、药物代谢动力学特性不佳、毒副作用等问题, 为了提高先导化合物的成药性, 加速新药研发的进程, 对先导化合物进行结构优化已经成为目前新药研发的关键环节。
[1]常见的先导化合物的优化方法有两种：，一是通过化学操作和生物学评价、发现决定药理作用的药效团；或得到特异性高、毒副作用小的药物。
二是改变并修饰先导化合物的化学结构，反复试验[2]以显著提高先导化合物的稳定性，为新药开发提供了理论指导和实践经验。
本文就这两种优化策略进行综述。
一、先导化合物的筛选及优化
现今，在新药研发领域形成了一些现代研究模式，如首先进行化合物库的合成及靶的开发，在确定药物作用靶点后, 利用计算机模拟技术、组合化学和高通量筛选技术等筛选出有药物活性的先导化合物，经过对其修饰和优化后进行临床试验前试验及临床试验后开发出新药。
1.1 高通量筛选及高通量筛选算法
高通量筛选(high throughput screening.HTS)是以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以与疾病相关的酶和受体为靶点，对天然或合成的化合物进行活性测试的一种快速筛选方法。
[3]这种筛选方法有高效、灵敏度高、特异性强等优点，是一种较为常用的筛选方法，提高了生药团的确定效率，优化研究过程。
2.2 组合化学方法
组合化学技术应用到获得新化合物分子上,是仿生学的一种发展,是将一些基本的小分子(称为构造砖块,如氨基酸、核苷酸、单糖以及各种各样的化学小分子)通过化学或生物合成的程序将这些构造砖块系统地装配成不同的组合,由此得到大量的分子。
[4] 例如，付新梅[5]研究证明使用糖及其衍生物对先导药物进行化学修饰后就可以提高药效,降低毒副作用,并与前体药物发挥协同抗病作用。
组合化学技术以其高效、微量、高度自动化的特点被誉为是对传统药物化学合成和筛选的一场“ 革命性突破” [6]因其将大规模筛选与合成结合, 一方面快速优质地扩大一个类似药物及其先导物的化合物库, 期望这个数目庞大、结构多样性的化合物库能够高效率地发现先导化合物, 另一方面对筛选中有苗头的先导化合物, 围绕其结构进行定向合成、结构优化, 以了解结构与活性的关系, 进而发展为不同治疗领域的药物[ 7]。
能够有效的从化合物库中发现得到高效低毒的先导化合物，是先导化合物优化的一个重要策略。
二、对先导化合物的结构修饰和优化
2.1 改变代谢途径[1]
通过改变先导化合物的代谢途径可以改善化合物的药代动力学特性, 延长药物在体内的作用时间, 增强代谢稳定性, 提高生物利用度。
改变主要代谢途径提高代谢稳定性的先导化合物结构优化策略, 包括: 封闭代谢位点、降低化合物的脂溶性、骨架修饰、生物电子等排以及前药修饰等
2.2 结构修饰降低潜在毒性[8]
药物发生特质性毒性反应的一个重要原因是含有警惕结构的药物能够在体内产生活性代谢物，优化药物分子中的警惕结构并通过改造其化学结构避免警惕结构产生活性代谢物, 是药物早期研发中降低药物毒性风险的重要手段。
2.3 通过化学修饰改善水溶性[9]
水溶性是有机小分子药物极为重要的物理化学性质, 也是小分子药物研发过程中的关键问题之一。
良好的水溶性有助于药效的发挥和药代动力学性质的改善。
在药物化学领域,可通过化学结构修饰的方法来改善药物的水溶性, 是从溶解的本质上考虑和解决问题的基本方法。
2.4改善化合物的血脑屏障通透性[10]
血脑屏障是人体的天然屏障, 它在保护中枢神经系统免受外来物质干扰和伤害的同时, 也阻碍了许多潜在的中枢神经系统药物进入中枢。
通过对中枢神经系统药物进行优化，能够改善药物的血脑屏障通透性，对中枢神经系统药物的优化和研发提供新思路。
小结与展望
综上所述，
[1] 王江,柳红.先导化合物结构优化策略(一)——改变代谢途径提高代谢稳定性
[J].药学学报,2013,10:1521-1531.
[3] Hertzberg, R. P.; Pope, A. J. High-throughput screening: new technology for the
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[4] 宁素云,王祎.先导化合物的发现和优化[J].科技信息(学术研究),2006,11:82.
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[8] 王江,柳红.先导化合物结构优化策略(一)——改变代谢途径提高代谢稳定性
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屏障通透性[J].药学学报,2014,06:789-799.
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