急性呼吸窘迫综合征患者机械通气相关肺纤维化机制及治疗新进展解析

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・综述・
急性呼吸窘迫综合征患者机械通气相关肺纤维化机制及治疗新进展
陈梦媛高巨 １１６０４４，大连医科大学研究生院（陈梦媛）；２２５００１，扬州大学临床医学院，苏北人民医院麻醉科（陈梦媛、高巨） 通信作者：高巨，Ｅｍａｉｌ：ｇａｏｊｕ００３一＠１６３．ｃｏｍ
ａｇｇｒａｖａｔｅ ｌｕｎｇ
ｉｎｊｕｒｙ（ｖｅｎｔｉｌａｔｏｒ－ｉｎｄｕｃｅｄ
ｌｕｎｇ
ｉｍｐｏｒｔａｎｔｌｙ，ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ ｗｏｕｌｄ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ ｏｆ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｔｈｅ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｏｆ ＡＲＤＳ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｕｎｃｏｎｔｒｏｌｌａｂｌｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｒａｎｇｅｓ ｆｒｏｍ ４０％ｔｏ ６０％．
ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ乙Ｐｙｋ２）信号通路。Ｓｏｎｏｍｕｒａ等¨’ｊ研究
ｌａｖａｇｅ
Ｑｕｅｓｎｅｌ等…临床研究表明，行机械通气治疗的 ＡＲＤＳ患者，其ＢＡＬＦ中成纤维细胞检出率高达 ９８％，甚至提出ＢＡＬＦ中肺成纤维细胞所占比例大 于６％，可作为评估行机械通气治疗的ＡＲＤＳ患者 病死率的独立指标。 ２．３免疫细胞 在ＡＲＤＳ急性炎症期，中性粒细胞在肺实质内 广泛浸润，释放大量细胞毒性介质，包括活性氧和 蛋白酶（弹性蛋白酶和细胞外基质金属蛋白酶），可 造成肺泡上皮细胞、基膜和血管内皮屏障受到损 害，有利于炎细胞的进一步浸润、肺成纤维细胞迁 徙、透明膜形成以及胶原沉积，促进肺纤维化的发 展¨１。Ｑｕｅｓｎｅｌ等¨。研究表明，行机械通气的ＡＲＤＳ 患者ＢＡＬＦ中，除了含大量成纤维细胞外，肺泡巨噬 细胞也占有较高比例，进一步研究发现，使用Ｔｈ２ 细胞因子ＩＬ４及ＩＬ．１０刺激正常人类肺泡巨噬细 胞，可使肺泡巨噬细胞转化为与肺纤维化发生机制 相关的Ｍ２表型一。，肺泡巨噬细胞可释放炎性介质 及蛋白酶，参与肺纤维化反应。
ｄｉｓｔｒｅｓｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｎｅｗ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｏｆ
Ｇｒａｄｕａｔｅ Ｓｃｈｏｏｌ
ｏｆ
Ｄａｌｉａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｄａｌｉａｎ
１１６０４４，Ｃｈｉｎａ（Ｃｈｅｎ ＭＹ）；Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ ２２５００１。Ｃｈｉｎａ（Ｃｈｅｎ ＭＹ，Ｇａｏ Ｊ）
ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ，ｓＨＡ）
是ＥＣＭ的一种组成成分。机械牵张可导致ＥＣＭ中 ｓＨＡ的积累，与肺成纤维细胞和肺上皮细胞产生的 ＩＬ－８增加有关¨引。Ｍａｓｃａｒｅｎｈａｓ等¨“在研究中观察 到，在采用高潮气量通气的野生型小鼠中，炎症反 应较强、肺泡间隔中性粒细胞浸润及细胞因子产生
万方数据
更多、肺水肿也更为严重，而在剔除透明质酸合成 酶３基因的小鼠中，上述反应均减弱。Ｈｅｉｓｅ等ｕ１进 一步研究发现，在成纤维细胞缺如下，对小鼠初代 Ⅱ型肺泡上皮细胞进行周期性机械牵拉４ ｈ，可致 ｓＨＡ表达增高，机械牵拉产生的ｓＨＡ又可上调 Ｗｎｔ／１３－蛋白通路的Ｗｎｔ信号蛋白１的表达，而Ｗｎｔ／ Ｂ．蛋白通路在ＥＭＴ过程中起到了重要的调节作用。 Ｖｉｌｌａｒ等¨副的研究认为，即使对没有肺损伤的动物 行高潮气量机械通气，同样可激活Ｗｎｔ／ｐ．蛋白通 路。因此，证实了机械牵拉过程中产生和释放的 ｓＨＡ可导致Ⅱ型肺泡上皮细胞发生ＥＭＴ，也为ｓＨＡ 作为目标靶向治疗机械通气相关性肺纤维化的新 靶点提供了理论基础。 机械通气还可激活酪氨酸蛋白激酶２（ｐｒｏｌｉｎｅｘｉｃｈ
ｏｎｅ
ｌｕｎｇ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｃｏｎｔｅｎｔ
ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ．Ｔｒｅｎｄ
ｒｅａｓｏｎｓ
ｏｆ ｔｈｅ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ
ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｏｏｒ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｌｕｎｇ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｄｅｃｌｉｎｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＡＲＤＳ．Ｗｅ ｓｈｏｕｌｄ ａｔｔａｃｈ ｇｒｅａｔ ｉｍｐｏｒｔａｎｃｅ ｔｏ ｔｈｉｓ ｐｒｏｂｌｅｍ，
ｆｒａｇｍｅｎｔ
信号通路
加，且在基因水平和蛋白水平上，ＴＧＦ吊、§琏环蛋 白及间质蛋白（ｄ平滑肌肌动蛋白和波形蛋白）表达 增高，上皮细胞标志物（角蛋白名、Ｅ钙黏蛋白）表达
降低，这些证据表明过度的机械通气可通过启动肺 泡上皮细胞发生ＥＭＴ，从两参与肺纤维化。 ２．２成纤维细胞 肺成纤维细胞是肺纤维化的关键因素，炎症介 质通过调节肺成纤维细胞的活性，调节胶原合成。２ 型辅助Ｔ细胞的细胞因子（Ｔ－ｈｅｌｐｅｒｃｅｌｌ ２，Ｔｈ２），包 括ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ．１０、ＩＬ．１３，可激活肺固有成纤维细 胞，趋化循环成纤维细胞，促进成纤维细胞合成胶 原，最终导致细胞外基质蛋白沉积和纤维化。
ｕｓｅ ａ
【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ
ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＡＲＤＳ）ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｂｕｔ ｉｎｊｕｒｙ）．Ｍｏｒｅ
ｖｅｒｙ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｒｏｌｅ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｔｒｅｓｓ
ｏｒ
ｉｎａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅ
ｏｆ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ ｗｉｌｌ ｉｎｄｕｃｅ
１
ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＡＲＤＳ）患者救
治过程中发挥着主要作用，然而机械通气可能引发 肺炎及产生纤维化反应，进而导致机械通气相关肺 纤维化的发生。研究表明，肺纤维化的严重程度与 ＡＲＤＳ患者的病死率、预后及长期生活质量密切相 关…。如何有效降低ＡＲＤＳ患者病死率并积极预防 ＡＲＤＳ患者肺纤维化的发生、发展，以及改善ＡＲＤＳ 患者的预后，提高其生活质量，一直以来是国内外
３可能参与ＡＲＤＳ患者机械通气相关肺纤维化的 目前，机械通气相关肺纤维化的确切细胞来源 仍存在争议，可能包括肺泡上皮细胞、肺固有成纤 维细胞、循环成纤维细胞以及免疫细胞。 ２．１上皮细胞 肺上皮细胞表面活性物质消失，转化成具有间 叶细胞表型的成纤维细胞和肌成纤维细胞，这个生 物学过程即为上皮间质转化（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ－ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ，ＥＭＴ）Ｈ１。最近的研究表明ｂ引，无论是周期 性牵拉小鼠初代Ⅱ型肺泡上皮细胞，抑或是对 ＡＲＤＳ小鼠过度机械通气，均可使羟脯氨酸含量增 目前认为，ＡＲＤＳ早期（２４ ｈ内），纤维增生过程 就已开始，构成炎症反应和修复过程同时存在的不 均一性特征。ＡＲＤＳ纤维化的发生是胶原蛋白等细 胞外基质（ｅｘｔｒａｃｅＬｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ，ＥＣＭ）合成与降解不 平衡的结果，而ＴＧＦ书是最强的ＥＣＭ沉积促进剂， 促进ＥＣＭ合成增加、降解减少。现有研究表明，机 械通气可激活多种ＥＣＭ蛋白，如胶原蛋白、弹性蛋 白、纤维蛋白、层黏连蛋白、基膜聚糖、蛋白多糖等， 且ＥＣＭ的表达随着肺纤维化的发展迸程而有所改 变，比如在ＡＲＤＳ患者肺损伤早期，以ＰＣⅢ纤维为 主，而后期则以ＰＣ Ｉ纤维更为常见。ＥＣＭ与ＴＧＦ．Ｂ 及间叶组织生长因子互相作用共同调节肺纤维化 过程。 短链透明质酸（ｓｈｏｒｔ
ＡＲＤＳ患者早期肺纤维化的临床证据 越来越多的研究表明：ＡＲＤＳ患者早期即存在
肺纤维化，甚至有研究发现４７％的患者，在首诊为
万方数据
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ＡＲＤＳ的第１天，ＣＴ即可证实存在肺纤维化Ｌ２ Ｊ。 ＡＲＤＳ患者支气管肺泡灌洗液（ｂｒｏｎｃｈｏａｌｖｅｏｌａｒ
ｆｌｕｉｄ，ＢＡＬＦ）中转化生长因子书（ｔｒａｎｓｆｏｒｍｉｎｇ
ｇｒｏｗｔｈ
ｔｙｐｅ
ｆａｃｔｏｒ－１３，ＴＧＦ书）及Ⅲ型前胶原肽（ｐｒｏｅｏｌｌａｇｅｎ ｎｌ，ＰＣ Ｉｎ）的浓度水平，可反映成纤维细胞的激
活以及ＰＣⅢ的分泌，是评估早期肺纤维化程度的敏 感指标，如果ＡＲＤＳ患者ＢＡＬＦ中ＴＧＦ书、ＰＣ １１Ｉ水平 明显增高，其病死率也随之增高。进一步研究发现， 早期即行机械通气治疗的ＡＲＤＳ患者，ＢＡＬＦ中 ＴＧＦ书及ＰＣⅢ水平明显高于正常人。Ｐａｐａｚｉａｎ等”１ 随后的研究也表明，行机械通气治疗的ＡＲＤＳ患者 中，治疗时间不少于５ ｄ的患者，肺活检纤维化检出 率为５３％，治疗时间平均为１２ ｄ的患者其检出率高 达６４％，且病死率高达５７％。曾有研究提出在２５例 行机械通气的ＡＲＤＳ患者中，肺高度纤维化的患者 病死率为５７％，没有肺纤维化证据的患者病死率为 ０；同时研究也表明，无论患者ＡＲＤＳ的病因是什 么，肺纤维化的进展是机械通气导致患者高病死率 的决定性因素。 ２机械通气相关肺纤维化的细胞机制
纤维化的发病率和病死率，有研究报道在ＡＲＤＳ的致死原因中，难以控制的肺纤维化占４０％一６０％。 械通气相关肺纤维化的发生机制、防治策略等方面的研究新进展予以综述。 号通路最终导致肺纤维化的发生发展。 目的就ＡＲＤＳ患者机
内容机械通气产生的机械牵张可激活细胞信
趋向机械通气导致的肺纤维化已成为ＡＲＤＳ患者预后不良及肺功能下降的重要原
ａｓ
ａｌｏｎｇ ｗｉｔｈ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｅｘｐｌｏｒａｔｉｏｎ ｔｏ ｉｔｓ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ，ＳＯ ｃｏｎｔｒｏｌ ｍｅａｓｕｒｅｓ．
ｔｏ
ｐｒｏｖｉｄｅ
ａ
ｂｅｔｔｅｒ ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ ｂａｓｉｓ ｔｏ ｄｅｖｅｌｏｐ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】Ａｃｕｔｅ
ｒｅｓｐｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｔｒｅｓｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ；Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ｖｅｎｔｉｌａｔｉｏｎ；Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ
机械通气生命支持在急性呼吸窘迫综合征
（ａｃｕｔｅ
ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｔｒｅｓｓ
学者关注的焦点。目前，ＡＲＤＳ患者发生病理性肺纤 维化的细胞机制及相关信号通路尚未明确，临床预 防及治疗效果并不理想。因此，本文就ＡＲＤＳ患者 机械通气相关肺纤维化的发生机制、防治策略等方 面的研究新进展予以综述。