新药开发的基本途径与方法
新药设计与开发的基本途径和方法 先导化合物的优化
引入烯键
插烯原理（Vinylogy principle）：插烯物 A(CH=CH)n-B，A、B 之间的电性可通过共轭双 键传递。 可应用于其他共轭体系：亚胺、乙炔基、苯环、 芳杂环等。
O H3C C O H3C C CH2 CHO H3C OH O C C H C H OH
引入烯键
在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改 变较大，生物活性变化也较大。
可卡因
O O H2N Procaine
普鲁卡因
N
H
剖裂物－简化复杂结构
H3CO2C O O Cocaine 可卡因 O O Eucaine 优卡因 NH N CH3
H2N O
N
O Procaine 普鲁卡因
普鲁卡因Procaine的发现
从Cocaine到Procaine
苯甲酸酯占有重要地位 甲氧羰基并非活性所必须的基团 莨菪烷双环结构并不是必须的 氨基苯甲酸酯具有局部麻醉作用
插烯物与原药物相比，通常易代谢降解、活性 降低和毒性可能增大（共轭双键的反应性）。 插烯物变换时，A-(CH=CH)n-B，改变了A、B 间的距离。
引入烯键
N O
N O CH2CH2CH2CH3 O
N
N O CH2CH2CH2CH3
保泰松 Phenylbutazone
Styrylbutazone
O O O N(C2H5)2
奥昔拉定 Oxeladin 止咳
O O O N(C2H5)2
喷托维林 Pentoxyverine
止咳
合环和开环
H3C CH OH CH CH3 O 芬美曲秦 Phenmetrazine 食欲抑制剂 H N
NHCH3
药物化学结构修饰和新药开发的途径及优化方法
药物化学结构修饰和新药开发的途径及优化方法
一、药物化学结构修饰的途径：
1.骨架调整：通过改变药物的骨架结构，可以影响其作用机制和生物分布特性。
如通过合成新的药物类似物，优化其生物可利用性和药代动力学特性。
2.侧团修饰：通过在药物分子的侧链上引入不同的官能团或改变它们的位置和性质，可以调节药物的活性和选择性。
如通过引入疏水基团提高药物的脂溶性，改善其生物利用度。
3.反应位点修饰：改变药物分子内部结构的化学反应位点，可以调节药物分子的活性和药理学特性。
如通过改变药物分子的氢键位点，可以影响药物与靶标的相互作用。
4.指导修饰：通过借鉴已知活性化合物的结构和作用机制，结合计算机辅助设计方法进行修饰，可以加速新药发现的过程。
二、药物开发的优化方法：
1.结构活性关系研究：通过系统地调查和比较一系列结构类似的化合物的活性和药理学特性，分析结构与活性之间的关系，从而指导药物分子的结构修改。
2.高通量筛选：通过自动化设备和方法，对数百上千个化合物进行高效筛选，快速评估它们的活性和选择性，筛选出具有潜在药物活性的候选化合物。
3.合理设计：结合药物分子的三维构象、药理学特性和分子模拟计算等信息，进行合理的药物设计和修饰，以提高药物的活性和选择性。
4.药物代谢动力学研究：通过研究药物在体内的代谢途径、代谢产物和代谢酶的作用机制，优化药物分子的代谢稳定性和代谢途径，提高药物的生物利用度和安全性。
新农药研究开发的基本思路途径和方法
如噻嗪酮(buprofezin)的开发
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9
S
C O O C H （ C H 3） 2
S
C O O C H （ C H 3） 2
（稻瘟灵）
O
R
CS N
S
COOR COOR
整理课件
17
三、随机合成筛选的特点
1.总特征：非定向性和广泛性 2.优点：思路广阔，发现新颖化学结构及生物活性的机
会多，一旦成功则发挥潜力的余地大，有利于开辟新 的品种领域。 3.缺点：工作量大、投资多，相对成功率较低，尤其是 进入20世纪80年代以来，靠随机合成筛选发现先导化 合物越来越困难。
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第二章 新农药研究开发的基本思路、途径和方法
整理课件
1
一、新农药研究中先导化合物的概念及重要性 二、先导化合物发现的一般途径 三 、随机合成筛选 四、类同合成 五、天然产物模型 六、生物合理设计
整理课件
2
第一节 新农药研究中先导化合物的概念及重要性
一 、先导化合物的概念
新农药的研制过程大体上可分为“研究”与“开发”两个阶段,如图
O R1
R
CN N
S
NR2
O R1
CN
N
S
NR2
（六环二噻嗪酮） （六环噻二嗪酮） （二次先导化合物）
O C H （ C H 3） 2
CN N
S
N C （ C H 3） 3
（噻嗪酮）
图2整-4理噻课件嗪酮的开发过程
10
咪唑啉酮ALS抑制剂的研究开发
5新药设计与开发的基本途径与方法共55页
药物的理化性质对药效的影响
药物 口服给药 非肠 道 给药
胃肠道 吸收
血液
代谢
排泄
2．药效学时相：
结构特异性药物发挥药效的本质是药物有机小分子经吸收、 分布到达其作用的生物靶点后，与受体生物大分子相互作用 的结果。药物与受体分子结合形成复合物，进而引起受体构 象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生理效
合物,但未在国内上市销售过的. 按审批管理的要求，新药分为中药、化学药品和生物药品
（新药审批办法）
新化学实体 (new chemical entities, NCE) 在药物化学中，首次用作药物的新化学结构。
化合物
5～10 亿美元，10～15 年
先导物
候选物
化合物筛选
I 期试验
II 期试验
药物设计 Drug Design
概念及内容
New Drugs
新药（new drug）系指未曾在中国境内上市销售的药品。 按定义来看, 新药可以分为以下三种:
1. 中国未生产,国外也未生产的创新药物; 2. 中国未生产,国外虽然也未生产但已有文献报道过的药物; 3. 国外已有生产的以及由已生产过的原料药配伍的新药物的组
• II期：疗效的初步临床研究，小规模的药物效果和安全性研究。
主要用来确定给药剂量和给药方案。一般人数不少于100例典 型患者。
• III期：全面的疗效评价，最全面严格的新药临床科学研究，
病例数较大（数百至数千），并与当前的标准疗法比较。
• IV期：销售后的监测，新药上市以后不良反应调查和长期的
病死率和死亡率的研究。
输送载体
安全性
新药研发特点
药物新发现与研究的方法与途径
药物新发现与研究的方法与途径药物是维护人类健康和延长寿命的重要手段之一。
但是，药物的研究和发现并不容易。
为了更好地研究药物，科学家们一直在努力探索新的方法和途径。
本文将介绍药物新发现与研究的方法与途径。
一、计算机辅助药物设计计算机辅助药物设计是一种利用计算机模拟技术预测药物分子活性和性质的方法。
这种方法可以帮助研究人员在实验之前预测药物的理化性质、代谢途径和副作用，从而提高药物研究的效率和准确性。
计算机辅助药物设计主要包括分子模拟、分子对接、药效团筛选等多个方面。
这些工具可以帮助研究人员设计具有更高药效的分子，减少无效实验，节约时间和成本。
二、新药筛选与大数据新药筛选是药物研究中一个非常重要的环节，它是为了寻找新的药物并确定它们的活性、毒性和生物利用度。
随着大数据时代的到来，大数据技术也被应用到药物研究中。
研究人员可以利用大数据分析技术对化合物进行预测，并进行筛选，很大程度上缩短了药物研究的周期。
同时，大数据平台可以帮研究人员分析更多数据，找出目标分子的生物途径、副作用、毒性等信息，从而更好地理解药物的作用和机制。
三、基因编辑技术和个性化药物随着基因编辑技术的发展，人类已经可以通过人工手段修改基因序列，进而创造利于人类生存的生命形式和产生个性化药物。
个性化药物是指根据患者基因、环境和生活习惯等因素设计的药物，它们具有更好的疗效和更小的副作用。
基因编辑技术可以修复部分基因突变，改变生物的功能性，从而创造出更加优良的人体和生命形式。
个性化药物目前仍处于研究和试验阶段，但是随着技术的快速发展，相信不久的将来，个性化药物将成为人类健康疾病防治的重要工具。
四、人体研究和药物试验在药物研究的过程中，人体研究和药物试验是不可避免的环节。
人体研究是指从生理学、病理学、分子生物学等多个层面研究健康或疾病状态下人体内生物化学反应、组织和器官功能等方面。
药物试验是指在研究药物在人体内的分布、代谢和作用过程中进行各项试验，诊断作用、副作用、毒性等指标。
新药开发流程
新药开发流程
新药开发是一个漫长而又复杂的过程，需要经历多个阶段的严
格筛选和测试。
下面将介绍新药开发的整个流程。
首先，新药研发的第一步是药物发现阶段。
在这个阶段，科研
人员会通过各种渠道，如天然产物、化学合成等方法，寻找具有潜
在治疗作用的化合物。
一旦发现了潜在的候选化合物，就需要进行
初步的生物学活性筛选，以确定其是否具有治疗潜力。
接下来是药物预临床研究阶段。
在这个阶段，科研人员会对候
选化合物进行更加深入的研究，包括对其毒性、药代动力学、药效
学等方面的评估。
这一阶段的目标是确定候选化合物是否安全、有效，是否值得进一步开发。
然后是临床试验阶段。
一旦候选化合物通过了预临床研究，就
需要进行临床试验。
临床试验分为三个阶段，分别是I期、II期和
III期。
在这个阶段，科研人员会对候选化合物在人体内的安全性
和有效性进行评估。
只有通过了临床试验，药物才能获得上市许可。
最后是药物上市阶段。
一旦药物通过了临床试验，就可以向监
管机构提交上市申请。
监管机构会对药物的安全性和有效性进行审查，只有通过审查，药物才能正式上市销售。
总的来说，新药开发是一个非常复杂和漫长的过程，需要经历多个阶段的严格筛选和测试。
只有通过了各个阶段的评估和审查，药物才能最终上市销售，为人类健康做出贡献。
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OH
HO
O
喜树 Camptotheca acuminata
果实、叶
N
O
N
O
羟基喜树碱: 水溶性较差，毒性大
羟基喜树碱
N(CH3)2
OH
Hydroxycamptothecin HO
O
托泊替康（抗肿瘤药） Topotecan
N
O
N
O
托泊替康
天然生物活性物质作为先导物 【推荐】新药设计与开发的基本途径和方法概述111
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组胺的结构改造
➢ 从组胺的结构改造出发 因H1受体拮抗剂 无 抑制胃酸分泌的作用
H N
不变部分
N
改变部分
NH2
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天然生物活性物质作为先导物
➢ 天然生物活性物质来源广泛 植物 动物 微生物 海洋生物 矿物
天然生物活性物质作为先导物
➢ 从中药青蒿中分离出的抗疟有效成分青蒿素，为新型结构 的倍半萜过氧化物，
➢ 对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用。口服活性低，溶解 小，复发率高。
➢ 后采用结构修饰的方法合成了抗疟效果更好的蒿甲醚和青 蒿素琥珀酸酯，
构，保留咪唑环，改变侧链，开始优化
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发现
➢ 组胺的作用 在20世纪40年代，发现 涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节
H N
N
NH2
新药设计与开发的基本途径和方法先导化合物的发现
新药设计与开发的基本途径和方法先导化合物的发现新药的设计与开发是一项复杂而漫长的过程，需要通过多个阶段的研究和试验来逐步寻找并优化有效的先导化合物。
以下是新药设计与开发的基本途径和方法的详细描述。
1.目标识别与验证新药的研发通常从确定治疗具体疾病的分子靶标开始。
科学家通过生物信息学和基因组学的手段分析和识别潜在的靶点，并在体外和体内实验中验证其与疾病相关的重要性。
先导化合物是具有一定活性且具备一定药理性能的化合物，是新药设计的起点。
先导化合物的发现可以通过多种方式实现，如高通量筛选、分子对接和化合物库筛选等方法。
在这个阶段，研究人员会设计和合成大量的化合物，并对其进行生物活性评估，筛选出具有潜在药物活性的先导化合物。
3.先导化合物的优化发现的先导化合物通常只具备较低的活性和药代动力学性能，因此需要进行一系列优化来提高其药物性能。
优化的目标包括提高活性、提高选择性、改善药代动力学性能以及降低毒性等。
这个阶段使用的工具包括计算化学、药物化学合成、药物代谢动力学和药物动力学等技术。
4.体外和体内评价先导化合物的活性和药物性能需要进行全面的体外和体内评价。
体外评价通常包括对化合物在细胞系和动物组织中的活性进行测定，以及对其与靶点的结合能力进行研究。
体内评价通过使用动物模型来评估化合物的药物代谢、毒性、药物有效性和药动学等特性。
5.临床前研究一旦先导化合物通过了体内评价，并且显示出良好的药物性能，进一步进行临床前研究。
这包括对化合物进行安全性评估、毒性评估、代谢动力学和药物动力学研究等。
这些研究是为了评估化合物在人体中的药物性能和潜在的安全风险。
6.临床试验临床试验是新药开发的最后阶段，通常分为三个阶段。
第一阶段是小样本试验，主要评估新药的药物动力学和安全性。
第二阶段是中等规模的试验，用于进一步评估疗效和安全性。
第三阶段是大规模的多中心试验，评估新药的疗效、剂量和安全性。
如果临床试验顺利并证明新药的安全性和有效性，则可以向监管机构提交上市申请。
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增加药物的体内代谢稳定性
羧苄青霉素 －对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效 侧链上的羧基酯化为茚满酯 －对酸稳定，可供口服，改善吸收
增加药物的体内代谢稳定性
雌二醇在体内代谢迅速，作用时间短暂 与长链脂肪酸形成酯，不溶于水而成延效制剂 －可在体内缓慢水解，释放出母体药物而延长 疗效 －作用时间可持续数周
Me-too drug
A me-too drug is a compound that is structurally very similar to already known drugs, with only minor pharmacological differences.
“Me-too”药物
－1）生物活性参数 －2）化合物的整体结合或局部结构产生 的理化性质参数
生物活性参数
由生物效应及相应的剂量两者来表示 定性及定量 有无活性的定量数据，在定量构效关系中使用 极少 －ED50，TD50，TD50/ED50，LD50 －+++，++，+，－，抗过敏实验
化学结构参数
知识产权的保护促进了更多的高水平的新药的 研究，推动了药物研究的新发展 对我国的新药研究有特别的意义 找到不受专利保护的相似的化学结构
3、用活性内源性物质作先导 化合物
合理药物设计（Rational Drug Design） 根据对生理病理的了解来研究新药，针对与该 生理活动有关的酶或受体来设计药物 内源性的神经递质，内源性的受体激动剂称为 药物研究的先导化合物 西咪替丁
消除苦味的前药
无味奎宁 利用奎宁分子中的羟基使其成为碳酸乙酯，由 于水溶性下降而成为无味奎宁 适合于小儿应用
增加水溶性的前药
在分子中引入一些亲水性基团，增加水溶性， 以利于注射给药 倍他米松、地塞米松、氢化可的松等通过分子 中的羟基与磷酸或有机二元酸成酯，制成有良 好水溶性的盐类，可以制成针剂 在体内通过酶解而重新释放出母体化合物发挥 作用
定量表示化合物的结构特征 电性参数 立体参数 疏水参数（脂水分配系数） 结构参数
电性参数
疏水性参数
立体参数
Hansch方程
为logp的抛物线方程 当logp用π代替
Hansch方程
为抛物线方程 表明药物需有最适的lgP（即lgP0）或π （即 π0）。在lgP0（或π0 ）时，药物具有最大的 活性。低于或高于lgP0（ π0 ）时，活性均降 低。 σ、 Es或其它电性参数、立体参数，来表示 药物与受体间相互作用的情况
定量构效关系的建立
二十世纪六十年代 Hansch和藤田 Hammett在三十年代提出，取代基的电性或立体 效应对反应中心的影响可以定量地评价并可外延 的原则 用于处理药物分子与生物系统相互作用和化学结 构的关系
定量构效关系中的参数
试图在化合物的化学结构和生物活性之 间，用统计数学的方法建立定量的函数 关系
Lead optimization
Lead optimization is the synthetic modification of a biologically active compound, to fulfill all stereo-electronic, physicochemical, pharmacokinetic and toxicologic required for clinical usefulness.
在生理pH和体温下，由于季氮原子的β-位上的强 吸电子作用，可进行Hoffmann消除 链上的双酯可被血浆中的酯酶水解 避免肌肉松弛药的蓄积中毒
4、定量构效关系研究
一般的构效关系的研究同类 －药物的结构变化，讨论活性变化的有无或趋势 定量构效关系用数学模式来描述同类药物结构变 化后活性的变化 Quantitative structure-activity relationships，QSAR
分子生物学 结构生物学
药物设计学
计算机科学 计算化学
分子药理学 一般药理学
新药设计的研究方法
先导化合物的发现(lead generation) -寻求新的先导化合物(lead compound) -类型衍化 先导化合物的优化(lead optimization) -寻找该先导化合物系列衍生物众多的最佳组 合 -系列设计
4、利用组合化学和高通量筛 选得到先导化合物
组合化学 高通量筛选
组合化学
组合化学 (Combinational Chemistry) 对含有数十万乃至数十亿个化合物的化学品库 进行同步的合成和筛选 将一些基本小分子，通过化学或生物合成的手 段装配成不同的组合，如氨基酸、核苷酸、单 糖等，得到大量具有结构多样性的特征分子 非合理药物设计(Irrational Drug Design)
从磺胺的副作用得到新药
（2）药物代谢研究得到先导物
药物研究的先导物 －选择其活化形式 －避免代谢失活或毒化的结构
活性代谢物作药物
抗抑郁药去甲丙咪嗪和去甲阿米替啉
（3）以突破性药物作先导
原型药物（Prototype Drug） “Me-too”药物
“Me-too”药物
特指具有自己知识产权的药物 －其药效和同类的突破性药物相当 以现有的药物为先导物进行研究 －避开“专利”药物的产权保护
植物成份作先导
从中药青蒿中分离抗疟有效成分 青蒿素（Artemisinin）为新型结构的倍半萜 过氧化物 －对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用
结构优化
蒿甲醚（Artemether） 青蒿素琥珀酸酯（Artesunat） －疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低
微生物资源
可得新药和供研究用的先导化合物 近代应用超敏菌株与特异靶方法发现新的抗生 素 得到抗感染以外的新药
新的药用化合物 制成各种制剂供临床使用
新药研究的现状
现使用的有近4000个化学药物 每年以20－30个的速率增加 新药问世的速度减缓 －随着药物数量的增加 －对治疗要求的提高
Molecular drug design
药物分子设计由多学科相互穿插，交 替进行
基因组 生物信息学 数学 统计学 药物化学 有机药物化学
雷尼替丁和法莫替丁
以呋喃和噻唑环取代西咪替丁中的咪唑环得 雷尼替丁和法莫替丁 －对H2受体的拮抗作用比西咪替丁强 在半合成抗生素中，环内等价电子等排体 （噻吩环、噻唑环、四氮唑环）也应 用较多。
一般方法
利用生物电子等排体对先导化合物中的某一个 基团逐个进行替换所得到一系列的新化合物 对得到的化合物进行药理筛选 得到更优的化合物或药物
二、先导化合物的优化方法
采用生物电子等排体进行替换 前药设计 软药设计 定量药物构效关系
1、采用生物电子等排体进行 替换
电子等排体 －元素周期表中同族元素最外层的电子数目相 等，它们的理化性质亦相似 －扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子 “生物电子等排体” －凡具有相似的物理和化学性质，又能产生相 似的生物活性的相同价键的基团 －有时也被称作非经典的电子等排体
2、前药设计
如果药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在 体外没有或很少有活性，在生物体或人体内通过 酶的作用转化为原来的药物而发挥药效 则称原来的药物为母体化合物（parent drug） 修饰后的得到的化合物为前体药物，简称前药 （prodrug）。
前药的目的
ห้องสมุดไป่ตู้
⑴增加药物的代谢稳定性。 ⑵干扰转运特点，是药物定向靶细胞，提高作 用选择性。 ⑶消除药物的副作用或毒性以及不适气味 ⑷改变溶解度以及适应剂型的需要
增强机体的免疫功能的药物
苯丁亮氨酸已上市 –用于恶性肿瘤的免疫辅助治疗 苯丁亮氨酸结构类似物的研究，现已成为发展 免疫增强剂类抗肿瘤药物的一个新领域
2、以现有的药物作为先导物
（1）、用药物的副作用开发新药 药物对机体有多种药理作用 －治疗作用 －毒副作用
用药物的副作用开发新药
药物的毒副作用可能对另一种疾病有治疗作用 －已知药物 －或将毒副作用与治疗作用分开
提高药物作用的选择性及疗效
氮芥成环磷酰胺 本身不具备细胞毒活性，而是通过在体内的代 谢转化，经肝微粒体混合功能氧化酶活化才有 烷基化活性 对肿瘤细胞的选择性是基于正常组织和肿瘤组 织代谢酶系的差异
提高药物作用的选择性及疗效
肠道用药 泻药羟苯吲哚酮常是直肠给药，口服时达不到 肠道下段，不能发挥作用 乙酰化产物双酯酚汀则可口服，在肠道碱性水 解生成母体药物发挥作用
经典的电子等排体
⑴一价电子等排体：如卤素和XHn基 团，X=C、N、O、S ⑵二价电子等排体：如R-O-R’、R-NHR’、R-CH2-R’、R-Si-R’ ⑶三价电子等排体：如-N=、-CH= ⑷四价电子等排体： =C=、=N=、 =P=
非经典的电子等排体
⑴可替代性基团，如-CH=C-、-S-、O-、-NH-、-CH2⑵环与非环结构的替代，如多巴胺分子 结构中所含的扁平形氢键儿茶酚环可用 苯骈咪唑环替代，而基本上保留了多巴 胺激动活性。
第二节 新药开发的基本途径与 方法
The Approach and Methods in Drug Research
新药的定义