Duchenne型肌营养不良症家族遗传学分析
杜氏进行性肌营养不良
杜氏进行性肌营养不良1、杜氏进行性肌营养不良（DMD）是最常见的x性连锁隐性遗传性肌病，由Duchenne(1868)首先描述，发病率约为1/3500活男婴．无地理或种族间明显差异。
患儿多呈明确家族性，有阳性家族史者约占21.6%,另有1/3患儿由新的基因突变所致病。
临床表现是：患儿均为男性，多在3.5岁发病；起病隐袭，大部分患儿坐、立时间发育正常，50%病儿开始行走较正常儿童晚（15个月后），开始症状多为行走慢，不能正常跑步，容易跌倒；肌无力自躯干和四肢近端开始缓慢进展，下肢重于上肢；骨盆带肌肉无力，肌张力减低，由于髂腰肌和股四头肌无力而登楼及蹲位站立因难，进而腰椎前突，因盆带肌无力而走路时向两侧摇摆，呈典型鸭步；由仰卧站立时由于股肌和髂腰肌的无力，患儿必须先转为俯卧位，然后以双手支撑双足背、膝部等处顺次露附，方能直立．称为GowerS征，为本病的特征性表现；肩胛带肌肉也同时受累，举臂无力，因前锯肌和斜方肌无力，不能固定肩胛内缘，使肩胛游离呈冀状支于背部，称为翼状肩胛，当双臂前推时尤为明显；一般四肢近端肌萎缩明显，双腓肠肌假性肥大见于90%患儿，是因萎缩肌纤维周围均被脂肪和结缔组织充填，故体积增大而肌力减弱，触之坚硬；假性肥大尚可见于臂肌、三角肌、冈下肌等；也可见轻度面肌无力，但发音、吞咽、眼肌运动不受累；由于病情进展，逐渐出现关节挛缩，常见于髋关节、膝关节、跟腱，后期出现肘关节及躯干肌挛缩。
一般至9-12岁患儿不能行走，要坐轮椅。
多数患儿心肌受累，表现为窦性心动过速，异常的R波，V1导联S波变浅，深的Q波（胸导联），P-R间期缩短，V1导联出现Rsr波群及束支传导阻滞。
晚期出现心脏扩大，心力衰竭，心律紊乱。
约18-20岁时患者出现呼吸窘迫症状，晚期病情加重需呼吸机支持。
大约有三分之一的DMD患者有一定程度的学习障碍，但一般不会有严重的愚钝。
医生认为抗肌萎缩蛋白的不正常，使大脑中发生了微妙的变化，引起了认识和行为的障碍。
最新：Duchenne型肌营养不良患儿共患神经发育障碍研究进展
最新：DUChenrW型肌营养不良患儿共患神经发育障碍研究进展摘要Duchenne型肌营养不良（DMD）是由编码抗肌萎缩蛋白基因的致病性突变导致的X-连锁隐性遗传病。
越来越多研究证实DMD患儿共患神经发育障碍的高风险性，且相关共患病具有一定临床特征。
现就DMD患儿神经发育障碍的研究进展进行综述，以期了解DMD患儿神经发育障碍的患病率、临床特征及高危因素。
DMD治疗团队在临床工作中应重视神经发育障碍相关评估、解读及早期干预，以改善DMD患儿生活质量，助其更好地融入社会。
关键词Duchenne型肌营养不良;神经发育障碍;共患病DUChenne型肌营养不良（DMD）是由编码抗肌萎缩蛋白（Dystrophin）基因的致病性突变导致的一种可治疗性X-连锁隐性遗传病,其致病基因简称DMD基因。
该病发病率在存活男婴中为1/5000,中国大陆为1/4560[11越来越多证据表明，DMD患者具有共患神经发育障碍，如智力障碍、孤独症谱系障碍（ASDX注意缺陷多动障碍（ADHD）的高风险性，神经发育障碍甚至可作为DMD首发症状出现[2]0有学者将学习障碍、语音语言延迟、ASD列为DMD的预警症状[3]o现就DMD患儿神经发育障碍的研究进展进行综述，主要包括患病率、临床特征及高危因素,以期使DMD治疗团队更加重视患儿的早期评估及干预，改善其生活及学习质量，更好地融入社会。
kDMD共患神经发育障碍的发病机制DMD基因位于Xp21,由79个外显子和78个内含子组成,编码3685个氨基酸，组成相对分子质量427OOO的Dystrophin[4]o DMD基因含至少8个启动子，产生的抗肌萎缩蛋白亚型中有7种在中枢神经系统中大量表达（表1>5'端突变仅影响3个最长亚型：Dp427M.Dp427B和Dp427P z下游突变影响较短形式的Dystrophin亚型[2z5]0DMD患者共患神经发育障碍风险的增加与脑中Dystrophin表达或Dystrophin对其他中枢神经系统蛋白影响有关。
Duchenne型肌营养不良儿童心脏损害研究2024PPT
DMD患儿的心电图异常主要表现为窦性心动过速、窦性心律不齐等。
DMD儿童心电图异常与心脏损害关系
DMD患儿心电图异常可能与其心脏损害有关，但具体关联尚待确定。
CMR在诊断中的作用
CMR在诊断早期病变中的作用
心脏磁共振对于早期发现心肌致密化不 全及心肌纤维化有重要意义。
CMR在评估心脏功能中的作用
DMD是一种罕见的致死性神经肌肉疾 病，主要影响男性，导致肌肉进行性 变性、坏死。
DMD对运动系统的影响
DMD引发的肌无力症状
DMD患者会出现近端肌无力、腓肠肌 肥大、血清肌酸激酶显著升高等典型 症状。
DMD导致的行走困难问题
由于肌肉萎缩和纤维化，DMD患者不 能行走，并可能出现严重的呼吸系统 疾病及心脏并发症。
当心肌细胞受损时，血清中的CKMB及cTnⅠ的浓度明显上升。
心室扩大和心肌收缩功能降低
DCM的主要表现是心室扩大和心肌收 缩功能降低。
心脏超声检查
心脏超声检查是诊断和评估DCM的 重要方法。
抗肌萎缩蛋白的作用
抗肌萎缩蛋白的功能
抗肌萎缩蛋白作为细胞骨架蛋白， 主要在骨骼肌和心肌细胞膜胞质面 表达，主要作用是稳定细胞膜和保 护肌纤维。
DMD基因5'端和中央区缺失突变与 心脏损害
DMD基因5'端(3~9号外显子)或基因 的中央区(48~52号外显子)发生缺失 突变常常与心脏受累相关。
DMD基因特定外显子突变与心电图 异常
DMD基因1~2、44~54号外显子(5'端 及中央棒状结构区域)是DMD患儿 心电图异常的高发区域。
未来研究方向
引发心脏疾病原因
DMD基因突变
DMD基因突变导致抗肌萎缩蛋白缺乏，从而引发心脏疾病。
常染色体隐性遗传肢带型肌营养不良症分子遗传学研究进展解读
常染色体隐性遗传肢带型肌营养不良症分子遗传学研究进展进行性肌营养不良症(progressive muscular dystrophy)是一组原发于肌肉组织的遗传病，特点为进行性加重的肌肉萎缩、无力。
最常见的类型是X连锁的Duchenne/Becker肌营养不良症(Duchenne muscular dystrophy, DMD/BMD)，另一类较常见的类型为常染色体遗传的肢带型肌营养不良症，临床表现复杂，男女均可受累。
我们所在研究组的临床资料中，约有25%～45%的常染色体遗传肌营养不良症有待深入研究。
1常见的进行性肌营养不良症分类及分子基础50～60年代时，基于不断有女性进行性肌营养不良患者的报道，其临床表现与DMD极相似，故称这类患者为类杜氏肌营养不良(Duchenne-like muscular dystr-ophy, DLMD)，除了在少数女患者中发现X染色体异常或X染色体与常染色体异位外，多数患者很难用通常的X连锁遗传规律解释。
因而在分析了大量有女性DLMD患者的家系资料基础上，有人提出这类疾病可能存在常染色体隐性遗传。
Ben Othmane等1992年首次将在突尼斯人中确定的此类疾病称为儿童期重型常染色体隐性遗传肌营养不良症(severe childhood autosomal recessive muscular dystrophy, SCARMD)，之后不断在北非、中东地区、欧洲、日本、南美和北美人群中有此类疾病的报道。
在近年的相关文献多数已用SCARMD取代了DLMD［1-5］。
常染色体遗传的肢带型肌营养不良症(limb-girdle muscular dystrophy LGMD)是进行性肌营养不良症中除DMD/BMD外最常见的类型。
该类型特点是髋肩带肌无力萎缩，进行性发展至远端肌肉，男女均可受累，有明显的异质性，不仅表现在遗传方式有显性和隐性之差别，而且其临床表现也有很大不同，轻型可以在儿童期也可在20岁以后发病，肌萎缩无力进展速度可能非常缓慢，60岁以后仍可行走不影响寿命，与BMD相似。
杜氏肌肉营养不良症的遗传风险与家族规划建议
遗传咨询的目的：了解 家族遗传风险，制定家
族规划建议
风险评估的方法：统计 学方法、遗传学方法等
遗传咨询的内容：家 族病史、基因检测结
果、遗传模式等
风险评估的结果：确 定遗传风险等级，制 定相应的预防和治疗
措施
评估家族中其他成员的遗传 风险
确定杜氏肌肉营养不良症的 遗传风险
为家族规划提供科学依据
指导家族成员进行健康管理 和预防措施
02
精准医学在杜氏肌肉营养不良症预防中的应 用：通过基因检测确定家族中高风险人群， 制定预防措施，降低发病率
04
国际合作：促进全 球范围内的研究和 合作，共同应对杜 氏肌肉营养不良症 的挑战
资源共享：建立全 球性的数据库和资 源共享平台，提高 研究效率和成果转 化
合作模式：建立多 学科、跨领域的合 作模式，共同推进 杜氏肌肉营养不良 症的研究和治疗
汇报人：
Part One Part Four
Part Two Part Five
Part Three Part Six
定义：杜氏肌 肉营养不良症 是一种遗传性 疾病，主要影 响肌肉和心脏 功能。
0 1
症状：包括肌 肉无力、肌肉 萎缩、心脏问 题等。
0 2
发病率：男性 发病率较高， 女性为携带者。
咨询医生：寻找专业的医生进行咨询，了解杜氏肌肉营养不良症的遗传风险 和家族规划建议。
遗传咨询：寻找专业的遗传咨询师进行咨询，了解杜氏肌肉营养不良症的遗 传风险和家族规划建议。
医疗资源：寻找专业的医疗机构进行咨询，了解杜氏肌肉营养不良症的遗传 风险和家族规划建议。
家族规划建议：根据医生的建议和遗传咨询师的建议，制定适合自己家庭的 家族规划建议。
一家系3例Duchenne型肌营养不良症报告
一家系3例Duchenne型肌营养不良症报告
刘志刚
【期刊名称】《大理学院学报（医学版）》
【年(卷),期】2001(010)003
【摘要】@@Duchenne型肌营养不良症(简称DMD)是男性最常见的性连锁遗传疾病之一,其发病率为每4千个活的男婴中就有一例DMD,发病年龄多在1～12岁,双下肢截瘫多发生在9～12岁,其临床特征为在患者的同一肢体上既有肌萎缩,又有肌肥大,但肥大的肌肉无力.我科诊治一家系三例DMD患者,现将其家系(图1)及诊疗情况报告如下:
【总页数】2页(P83-84)
【作者】刘志刚
【作者单位】大理医学院楚雄教学医院骨科
【正文语种】中文
【中图分类】R394.3
【相关文献】
1.肾病综合征合并Duchenne型肌营养不良症1例病例报告 [J], 刘舒蕾;李志辉;段翠蓉;寻劢;张良;银燕
2.Duchenne型肌营养不良症一家系6例分析 [J], 徐德民;胡亚卓;武涛;周美宁
3.非缺失型Duchenne型肌营养不良症家系16例产前诊断 [J], 孔祥东;孟晓燕;史惠蓉;郭红军;江淼
4.6例非缺失型Duchenne型肌营养不良家系产前基因诊断 [J], 孔祥东;王怀立;孙
莹璞
5.中国西北地区102例儿童Duchenne型肌营养不良基因突变及家系分析研究[J], 杨乐;赵斯钰;郑妍妍;李桃利;宋西晓;王燕
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肌营养不良症(教学及宣教)
肌营养不良症疾病概述肌营养不良症是由遗传因素所致的以进行性骨骼肌无力为特征的一组原发性骨骼肌坏死性疾病，临床上主要表现为不同程度和分布的进行性加重的骨骼肌萎缩和无力。
也可累及心肌。
发病机制本病病因是遗传异常，在不同的类型中可以不同的方式进行，但遗传因素通过何种机制最终造成肌肉变性，则始终未明。
临床表现按照典型的遗传形式和主要临床表现，可将肌营养不良症分为下列类型：1、假肥大型：属X-连锁隐性遗传，是最常见的类型，根据临床表现，又可分为Duchenne 型和Becker。
1）Duchenne型营养不良症(DMD)：也称严重性假肥大型营养不良症，几乎仅见于男孩，母亲若为基因携带者，50%男性子代发病，常起病于2-8岁，初期感走路苯拙，易于跌倒，不能奔跑及登楼，站立时脊髓前凸，腹部挺出，两足撇开，步行缓慢摇摆，呈特殊的“鸭步”步态，当由仰卧走立时非常困难，必先翻身俯卧，再双手攀缘两膝，逐渐向上支撑起立(Gower 征)。
亦可见于肢近端肌肉、股四头肌及臂肌。
2）Becker型(BMD)：也称良性假肥大型肌营养不良症，常在10岁以后起病，首发症状为骨盆带及股部肌肉力弱，进展缓慢，病程长，出现症状后25年或25年以上才不能行走，多数在30-40岁时仍不发生瘫痪，预后较好。
2、面肩-肱型肌营养不良症：男女均有，青年期起病，首先面肌无力，常不对称，不能露齿，突唇.闭眼及皱眉，口轮匝肌可有假性肥大，以致口唇肥厚而致突唇，有的肩、肱部肌群首先受累，以致两臂不能上举而成垂肩，上臂肌肉萎缩，但前臂及手部肌肉不被侵犯。
病程进展极慢，常有顿挫或缓解。
3、肢带型肌营养不良症：两性均见，起病于儿童或青年，首先影响骨盆带肌群及腰大肌，行走困难，不能登楼，步态摇摆，常跌倒，有的则只累及股四头肌。
病程进展极慢。
4、其它类型：股四头肌型、远端型、进行性眼外肌麻痹型、眼肌-咽肌型等，极少见。
辅助检查实验室检查血清酶测定：1、血清肌酸磷酸激酶(CPK)：CPK增高是诊断本病重要而敏感的指标，可在出生后或出现临床症状之前已有增高，当病程迁延时活力逐渐下降。
【案例分享】Duchenne肌营养不良
【案例分享】Duchenne肌营养不良疾病概述Duchenne肌营养不良（Duchenne muscular dystrophy, DMD）是最常见的X连锁先天性肌病，发病率约1/3800~1/6000（活产男婴）。
DMD患儿出生时无症状，因此早期诊断困难，患者常在3～5岁时出现运动迟缓、步态异常、站立困难等症状，约12岁时就需要依赖轮椅出行，20岁左右可能因心肺功能衰竭而死亡。
其病因是编码抗肌萎缩蛋白基因突变，导致抗肌萎缩蛋白功能缺陷，最终造成肌肉组织发生炎性损伤，肌肉组织变性、坏死，脂肪及结缔组织增生。
发病机制Duchenne肌营养不良是由编码Dystrophin的基因（DMD）突变所致，DMD基因位于X染色体的短臂，约2.4Mbp ，共有79个外显子。
Dystrophin蛋白位于肌细胞膜内侧面，N末端连接在肌动蛋白上，C末端连接肌细胞膜上Dystrophin相关糖蛋白，组成肌营养不良蛋白相关蛋白复合物(DGC)。
N末端和C末端之间是中心杆区域，24个重复的血影蛋白样结构，其中分散穿插4个铰链域。
DGC类似一个跨膜平台将细胞外基质(ECM)锚定到细胞内细胞骨架上，使肌肉纤维更能抵抗损伤，同时有助于将收缩力从肌节传递到ECM。
DMD患者Dystrophin异常导致DGC功能障碍，使肌肉收缩时肌纤维膜和细胞骨架连接容易被破坏，结缔组织和脂肪浸润，呈现假性肌肥大及肌萎缩。
DMD基因突变类型复杂，目前已知7000种突变与DMD发病相关。
约12%-33% 的DMD患者属于新生突变，评估突变类型的变异，发现69%DMD患者属于大片段缺失，11% 为大片段重复，10%为无义突变，7%为错义或小的插入、删除突变，另外3%患者有内含子或其他突变。
Monaco研究小组提出中心杆区域缺失，若还能保留阅读框，可能导致症状比较缓和的BMD ，但是若缺失导致整个阅读框破坏而不能延续，将导致严重的DMD 。
BMD发病率比DMD发病率低，约占DMD患者的10%。
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Duchenne型肌营养不良症家族遗传学分析
*导读：本文介绍Duchenne型肌营养不良症家族遗传学分析。
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Duchenne型肌营养不良症(DMD),即假肥大型进行性肌营养不良症,是一种X连锁隐性遗传的致死性神经肌肉疾病,以男性受累为主,发生率占出生男婴的1/3 500左右,平均确诊年龄4·6岁,以骨盆和肩胛带肌以及股四头肌无力、萎缩并伴有腓肠肌假性肥大为特征,病程进展较快,大多在20岁左右因心肺衰竭而死亡。
目前本病没有很好的治疗方法,因此产前筛查和携带者的检出及正确的遗传咨询尤为重要。
该家族的致病基因来自于系谱图中的Ⅰ2,Ⅰ2、Ⅱ3、Ⅲ2、Ⅲ4、Ⅳ10均为表型正常的女性,因生出患病的儿子,而证明其均为肯定的DMD致病基因携带者;Ⅱ4、Ⅲ3尽管表型正常,也无生出患病的儿子,但理论上仍有1/2的可能性是携带者。
Ⅲ6的情况比较特殊,按孟德尔理论分析,她有1/4的可能性为致病基因的携带者,但由于她生育的5个儿子都正常, 因此按Bayes定理分析,她只有1/97的可能性为携带者,风险大大降低。
系谱中先证者Ⅴ1之母Ⅳ10 现又怀孕,已诊断出胎儿性别为男性,那么此男性胎儿Ⅴ2患病的可能性为1/2,风险很高,后做产前 DMD基因PCR诊断,证实其为患者,已引产。
若还准备再次生育,建议选择生育女孩。
由于第四代中的正常个体均已进入生育年龄,他们今后的生
育情况需做遗传分析:①家系中只要超过发病年龄且表型正常的男性,其基因型也一定正常。
②第4代中的8个男性以及第4代的女性Ⅳ1,现已进入生育年龄,只要他们的配偶正常且家系中无DMD的家族史,后代的发病风险等同于普通人群;③只有Ⅳ2是一个高风险的个体,根据孟德尔定理有1/2的可能性携带有致病基因,怀孕后可做胎儿基因的产前诊断,或选择生育女孩。
除上述的系谱分析法判断携带者之外,也可测定血清CPK活性予以佐证。
系谱分析中为肯定携带者和疑似携带者的女性中, CPK 异常占80% ~90%。
反之若家系分析肯定为携带者的女性,即使血清CPK 正常亦不排除携带者之诊断。
cDNA探针、RFLP的连锁分析、PCR 方法有利于携带者的检出。
在肌营养不良症的发病原因研究中,以 Duchenne型肌营养不良症的研究最为深入。
1986 年Monaco等首次将DMD基因定位于Xp21·2处。
该基因是目前已知的人类最大的基因之一,包含79 个外显子,约占2·3×106bp,或占X染色体1%以上,它编码了一种称为dystrophin的蛋白质 (427kDa),这种蛋白质位于肌细胞膜的内层,能与质膜下的肌动蛋白结合,连接细胞骨架与细胞外基质, 以加强肌细胞的牢固性。
Duchenne型肌营养不良症患者中约1/3的个体属于dystrophin基因新的突变所引起,以缺失型最常见,本例患者即属于基因缺失型患者。
在Duchenne型肌营养不良病人中,肌纤维细胞缺乏dystrophin蛋白,因而引起肌细胞膜功能障碍,使大量的游离Ga2+以及高浓度的细胞外液和补体成
分进入肌纤维内,引起肌细胞内的蛋白质释放和补体激活,导致
肌原纤维断裂、坏死和巨噬细胞对这些坏死组织的吞噬、清除。
因此,在Xp21·2 区域dystrophin基因的缺陷,使肌细胞膜下dystrophin蛋白的生成障碍是Duchenne肌营养不良症患者细胞膜功能异常的原因,也是DMD发病的主要机制所在。
目前,对于DMD家系,一方面要研究有效治疗的方案,干细胞移植是一种可能的治疗方法,但临床应用仍有一些阻力需要克服。
另一方面对于 Duchenne型肌营养不良症的研究重点应放在携带者的检出上,以杜绝男性患儿的出生。
对缺失型DMD 家系的基因诊断首先要做好准确的连锁分析,鉴定胎儿性别,然后对高风险者
再考虑基因诊断。
由于基因检测方法还不能普及,目前单一的性别鉴定仍是国内DMD检出的主要手段。
另外,该病的发病原因是缺乏dystrophin蛋白质的肌细胞膜在肌肉的拉伸过程中易损伤破裂,造成肌细胞的减少,所以对于DMD患者而言,大量的体能训练是否会加速病情的恶化,有待今后更多相关资料印证。