新药临床试验的生物统计学指导原则.ppt
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新药临床试验生物统计学指导原则
二、整个临床试验需考虑的问题
(2)盲法
盲法(blind method)是为了控制在临床试验的过程 中以及对结果进行解释时产生有意或无意的偏倚。临 床试验根据设盲的程度分为双盲(double-blind)、单盲 (single-blind)和非盲(open-label)。
二、整个临床试验需考虑的问题
等效性和非劣效性检验时，需预先确定 一个等效界值（上限和下限）或非劣效 界值（下限），这个界值应不超过临床 上能接受的最大差别范围，并且应当小 于阳性对照的优效性试验所观察到的差 异。等效或非劣效界值的确定由主要研 究者从临床上认可，而不依赖于生物统 计学家。
1--试验药均值
2 --阳性对照均值
L U 为与阳性对照差值的下限和上限
H0 ：1 2 l 或 H0： 1 2 U
Hα： L 1 2 U
一般取α=0.05,β<0.20
三、试验设计中所考虑的问题
4．成组序贯设计(group sequential design)。
成组序贯设计的盲底要求一次产生，分批揭盲。由 于多次重复进行假设检验会使I型误差增加，故需对每次 检验的名义水准进行调整，以控制总的I误差不超过预先 设定的水准(比如α=0.05)。试验设计中需写明α消耗函数 (alpha spending function)的计算方法。
有资格的生物统计学专业人员负责。他们与临 床试验的研究者合作，确保本原则得以贯彻执 行。
一、前言
具体职责
1. 试验方案 (protocol)的制定和修订 2. 病例报告表(case report form, CRF)的设计 3. 数据管理(data management)等 4. 负责制定统计分析计划(statistical analysis plan)
新药临床试验的生物统计学指导原则课件
生物统计学在临床试验中的作用
探讨生物统计学在临床试验设计、样本量计算和数据分析中的关键角色。
试验设计
讨论临床试验设计的原则和常见的试验设计类型。
随机化和对照组
介绍随机化和对照组的概念，以及它计算临床试验所需的样本量，并讨论样本量对试验结果的影响。
数据收集及数据管理
探讨数据收集的方法和数据管理的重要性，包括数据的存储、整理和验证。
新药临床试验的生物统计学指 导原则
本演示文稿将介绍新药临床试验的生物统计学指导原则，并探讨生物统计学 在临床试验中的作用以及数据分析和结果解读的重要性。
新药临床试验简介
了解新药临床试验的基本概念和目的，以及试验的不同阶段和持续时间。
生物统计学概述
介绍生物统计学的定义、领域和在医学研究中的重要性。
苏炳华新药临床试验的生物统计学指导原则
目标人群安全性评估人群safeteypopulation包括至少服过一次药物且接受过一次治疗后安全性评估的受试者全分析人群fullanalysissetfas包括至少服过一次药物且至少接受过一治疗后有效性评估的人群符合方案人群perprotocolpp包括符合下面三个条件者符合方案不违背方案中的规定的入选排除标准完成全部评估依从性良好80120之间不包括严重违反方案的受试者1
分为优效性（Superiority）检验 等效性（Equivalence）检验 非劣效性（Non-inferiority）检验 （1）优效性检验的目的是显示试验药优于对照 药，包括优于安慰剂，优于阳性对照药，剂量 间的优于比较。 H0： µ1 = µ2 或 µ1 − µ2 = 0 Hα： µ1 ≠ µ2 双侧检验
H0 ： − µ ≺ δ µ1 2 l
µ1--试验药均值
µ2--阳性对照均值
或 H0： µ1 − µ2 ≻ δU
Hα： δ L ≺ µ1 − µ2 ≺ δU 一般取α=0.05,β<0.20
三、试验设计中所考虑的问题
4．成组序贯设计 ．成组序贯设计(group sequential design)。 。
二、整个临床试验需考虑的问题
应急信件与紧急揭盲 e) 应急信件与紧急揭盲
应急信件(emergency envelope)，内容为该编号的受 试者所分入的组别及用药情况。 在发生紧急情况，由研究人员按试验方案规定的程 序拆阅。一旦被拆阅，该编号病例将中止试验，研究者 应将中止原因记录在病例报告表中。
最后选择n1=160,n2=80,可使得α=0.05,β=0.0937<0.1。 再考虑脱落因素，按20%计，取n1=200,n2=100。
（2）等效性检验的目的是确认两种或多种治疗 的效果差别大小在临床上并无重要意义，即试 验药与阳性对照药在治疗上相当。 （3）非劣效性检验的目的是显示试验药治疗效 果在临床上不劣于阳性对照药 在等效和非劣效检验中阳性对照药，需是正广 泛使用的，对相应适应症的疗效和用量已被证 实，使用它可以有把握地期望在阳性对照试验 中表现出相似的效果，阳性对照药原有的用法 和用量不得任意改动。
分为优效性（Superiority）检验 等效性（Equivalence）检验 非劣效性（Non-inferiority）检验 （1）优效性检验的目的是显示试验药优于对照 药，包括优于安慰剂，优于阳性对照药，剂量 间的优于比较。 H0： µ1 = µ2 或 µ1 − µ2 = 0 Hα： µ1 ≠ µ2 双侧检验
H0 ： − µ ≺ δ µ1 2 l
µ1--试验药均值
µ2--阳性对照均值
或 H0： µ1 − µ2 ≻ δU
Hα： δ L ≺ µ1 − µ2 ≺ δU 一般取α=0.05,β<0.20
三、试验设计中所考虑的问题
4．成组序贯设计 ．成组序贯设计(group sequential design)。 。
二、整个临床试验需考虑的问题
应急信件与紧急揭盲 e) 应急信件与紧急揭盲
应急信件(emergency envelope)，内容为该编号的受 试者所分入的组别及用药情况。 在发生紧急情况，由研究人员按试验方案规定的程 序拆阅。一旦被拆阅，该编号病例将中止试验，研究者 应将中止原因记录在病例报告表中。
最后选择n1=160,n2=80,可使得α=0.05,β=0.0937<0.1。 再考虑脱落因素，按20%计，取n1=200,n2=100。
（2）等效性检验的目的是确认两种或多种治疗 的效果差别大小在临床上并无重要意义，即试 验药与阳性对照药在治疗上相当。 （3）非劣效性检验的目的是显示试验药治疗效 果在临床上不劣于阳性对照药 在等效和非劣效检验中阳性对照药，需是正广 泛使用的，对相应适应症的疗效和用量已被证 实，使用它可以有把握地期望在阳性对照试验 中表现出相似的效果，阳性对照药原有的用法 和用量不得任意改动。
新药临床试验的生物统计学指导原则
二、整个临床试验需考虑的问题
e) 应急信件与紧急揭盲
应急信件(emergency envelope)，内容为该编号的受 试者所分入的组别及用药情况。
在发生紧急情况，由研究人员按试验方案规定的程 序拆阅。一旦被拆阅，该编号病例将中止试验，研究者 应将中止原因记录在病例报告表中。
二、整个临床试验需考虑的问题
试验组n1 120
对照组n2 60
α 0.05
130
65
0.05
140
70
0.05
150
75
0.05
160
80
0.05
β 0.19866 0.16536 0.13799 0.11392 0.09370
1-β 0.80134 0.83464 0.86201 0.88608 0.90630
最后选择n1=160,n2=80,可使得α=0.05,β=0.0937<0.1。 再考虑脱落因素，按20%计，取n1=200,n2=100。
c) 胶囊技术。将试验药与对照药装入外形相同的 胶囊中以达到双盲目的的技术。因改变剂型可 能会改变药代动力学或药效学的特性，因此， 需有相应的技术资料支持。
二、整个临床试验需考虑的问题
d) 药品编盲与盲底保存。由不参与临床试验的人员 根据已产生的随机数对试验用药进行分配编码的 过程称为药品编盲。随机数、产生随机数的参数 及试验用药编码统称为双盲临床试验的盲底 。盲 底应一式二份密封，交主要研究单位的国家药品 临床研究基地和申办者保存。
新药临床试验的生物统计学 指导原则
苏炳华 教授 上海第二医科大学 生物统计学教研室
一、前言
1. 生物统计学在临床试验中有着重要的作用。 2. 新药临床试验必须遵守《中华人民共和国药品管理
新药临床试验的生物统计学指导原则
01
02
03
03
CHAPTER
数据收集与分析
确保试验的公正性和准确性，随机化分配受试者，并采用适当的盲法技术。
随机化与盲法
确保数据采集的准确性和一致性，制定标准操作规程并培训相关人员。
标准化操作
对数据采集过程进行监控，定期进行内部审核和外部审计，以确保数据质量。
质量控制
03
敏感性分析
对不同处理策略的结果进行比较，以评估其对试验结果的影响。
角色
生物统计学在新药临床试验中扮演着至关重要的角色，负责设计和实施统计分析计划，确保试验结果的准确性和可靠性。
重要性
生物统计学是新药临床试验成功的关键因素之一，其在新药研发、试验设计和数据分析等方面发挥着不可替代的作用，为新药的研发和上市提供了科学依据。
02
CHAPTER
新药临床试验的统计学设计
患者受益
评估新药的风险与获益权衡，说明患者在使用新药时应权衡潜在的治疗效果和可能面临的风险。
风险与获益权衡
评估新药对当前医疗实践和未来指南及政策制定的潜在影响，说明新药对临床实践的贡献和意义。
指南和政策影响
05
CHAPTER
生物统计学的挑战与未来发展
混合类型数据
处理同时包含定量和定性数据，如生存分析、有序分类等。
临床意义
除了统计显著性，还需考虑新药疗效是否具有临床意义，即疗效是否足以改善患者的症状和生活质量。
安全性评估
对新药的安全性进行评估，包括不良反应的发生率、严重程度及与新药的相关性。
准确性和透明性
确保统计分析结果的准确性和透明性，报告应详细说明所采用的分析方法、数据来源和样本量。
1
2
3
药物临床试验的生物统计学指导原则
名词解释
意向性治疗原则（Intention-To-Treat Principle）： 是指基于有治疗意向的受试者（即计划好的治疗） 而不是实际给予治疗的受试者进行评价的处理策略。 优效性试验（Superiority Trial）：是指主要目的为 显示试验药物的效应优于对照药（阳性药或安慰剂） 的试验。 中央随机化系统（Centralized Randomization System）：是指在多中心临床试验中为克服人为或 其他未知因素对研究结果的偏倚影响，由一个独立 的组织或机构基于电话语音或网络方式实施药物随 机分配的自动化计算机管理系统。
安全性与耐受性分析
安全性主要关注于药物对受试者的风险，在临 床试验中，通常通过实验室检查结果（包括生 化学和血液学指标）、生命体征、临床不良事 件（疾病、体征、症状）及其他特殊的安全性 检验（如心电图、眼科检查）等手段来评价。 耐受性指受试者对于明显的不良反应的耐受程 度。 大多数试验中，对安全性与耐受性的分析，常 采用描述性统计分析方法，必要时辅以置信区 间进行说明。
名词解释
安全集（Safety Set，SS）：安全性与耐受性评 价时，用于汇总的受试者集称为安全集。 处理效应（Treatment Effect）：是指归因于临 床试验中处理的效果。在大多数临床试验中感 兴趣的处理效应是两个或多个处理间的比较 （或对比）。 非劣效性试验（Non-Inferiority Trial，NI）： 是指主要目的为显示试验药物的效应在临床上 不劣于对照药的试验。
数据变换
分析之前对关键变量是否要进行变换，最 好根据以前的研究中类似资料的性质，在 试验设计时即做出决定。拟采用的变换 （如对数、平方根等）及其依据需在试验 方案中说明，数据变换是为了确保资料满 足统计分析方法所基于的假设，变换方法 的选择原则应是公认常用的。
新药临床试验的生物统计学指导原则
b) 次要变量(secondary variable)。
二、整个临床试验需考虑的问题
(2)复合变量
如果从与试验主要目的有关的多个指标中难以确定 单一的主要变量时，可按预先确定的计算方法，将多个 指标组合起来构成一个复合变量(composite variable)。临 床上常采用的量表(rating scale)就是一种复合变量。
依据的文件： （1）《中华人民共和国药品管理法》 （2）《新药审批办法》 （3）《药品临床试验管理规范》 （4） ICH-E9. Statistical Principles for Clinical Trials. 1998.2 （5） FDA. Guideline for Format and content of Clinical and
新药临床试验的生物统计学 指导原则
苏炳华 教授 上海第二医科大学 生物统计学教研室
郑筱萸主编 《化学药品和治疗用生物制品研究指导原则》
（试行） 北京.中国医药科技出版社 2002.5 第一版. P85-P97.
按照国家药品监督管理局的要求，本指导原则应引进 先进的思想和现代方法，与国际接轨，又需结合我国 实际，具有连续性、前瞻性和可操作性。
优效性检验
试验组有效率为P1=0.60,安慰剂组有效率为 P2=0.35，取双侧检验。
样本大小估计如下：
β
Power
n1=n2
α =0.05
0.20 0.10
0.80362 0.90088
69 88
α =0.01
0.20 0.10
0.80137 0.90224
f） 揭盲规定
试验方案中，当试验组(treatment group)与对照组 (control group)的例数相等时，一般采用两次揭盲 (unblinding)法。两次揭盲都由保存盲底的有关人员 执行。
二、整个临床试验需考虑的问题
(2)复合变量
如果从与试验主要目的有关的多个指标中难以确定 单一的主要变量时，可按预先确定的计算方法，将多个 指标组合起来构成一个复合变量(composite variable)。临 床上常采用的量表(rating scale)就是一种复合变量。
依据的文件： （1）《中华人民共和国药品管理法》 （2）《新药审批办法》 （3）《药品临床试验管理规范》 （4） ICH-E9. Statistical Principles for Clinical Trials. 1998.2 （5） FDA. Guideline for Format and content of Clinical and
新药临床试验的生物统计学 指导原则
苏炳华 教授 上海第二医科大学 生物统计学教研室
郑筱萸主编 《化学药品和治疗用生物制品研究指导原则》
（试行） 北京.中国医药科技出版社 2002.5 第一版. P85-P97.
按照国家药品监督管理局的要求，本指导原则应引进 先进的思想和现代方法，与国际接轨，又需结合我国 实际，具有连续性、前瞻性和可操作性。
优效性检验
试验组有效率为P1=0.60,安慰剂组有效率为 P2=0.35，取双侧检验。
样本大小估计如下：
β
Power
n1=n2
α =0.05
0.20 0.10
0.80362 0.90088
69 88
α =0.01
0.20 0.10
0.80137 0.90224
f） 揭盲规定
试验方案中，当试验组(treatment group)与对照组 (control group)的例数相等时，一般采用两次揭盲 (unblinding)法。两次揭盲都由保存盲底的有关人员 执行。
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双盲临床试验时必须注意以下几个问题。
a) 安慰剂(placebo)。应与所模拟的药品在剂型、外形 等方面完全一致，并不含有任何有效成份。
b) 双模拟(double dummy)技术。即为试验药与对照药 各准备一种安慰剂，以达到试验组与对照组在用药 的外观与给药方法上的一致。
2020-11-8
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依据的文件： （1）《中华人民共和国药品管理法》 （2）《新药审批办法》 （3）《药品临床试验管理规范》 （4） ICH-E9. Statistical Principles for Clinical Trials. 1998.2 （5） FDA. Guideline for Format and content of Clinical and
2020-11-8
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7
一、前言
5. 完成临床试验资料的统计分析 6. 提供试验结果的统计学分析报告和解释 7. 协助主要研究者(principal investigator)完成临
床试验的总结报告(clinical study report)。
2020பைடு நூலகம்11-8
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8
一、前言
3．统计学方法与统计软件
(1)随机化
随机化(randomization) 。包括分组随机和试验顺序 随机，与盲法合用，有助于避免在受试者的选择和分 组时因处理分配可预测性而导致的可能偏倚。临床试 验中可采用分层 (stratified)、分段(block)随机化方法。
2020-11-8
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15
二、整个临床试验需考虑的问题
2．偏倚的控制
偏倚(bias)又称偏性，是指在设计临床试验方案、 执行临床试验、分析评价临床试验结果时，有关影响 因素的系统倾向，致使疗效或安全性评价偏离真值。
随机化(randomization)和盲法(blinding)是控制偏倚 的重要措施。
2020-11-8
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14
二、整个临床试验需考虑的问题
2020-11-8
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5
一、前言
2．生物统计学专业人员的职责
新药临床试验中所有的统计学工作，需由
有资格的生物统计学专业人员负责。他们与临
床试验的研究者合作，确保本原则得以贯彻执
行。
2020-11-8
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6
一、前言
具体职责
1. 试验方案 (protocol)的制定和修订 2. 病例报告表(case report form, CRF)的设计 3. 数据管理(data management)等 4. 负责制定统计分析计划(statistical analysis plan)
2020-11-8
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3
一、前言
1. 生物统计学在临床试验中有着重要的作用。 2. 新药临床试验必须遵守《中华人民共和国药品管理
法》、《新药审批办法》、《药品临床试验管理规
范》以及其它相关规定。
2020-11-8
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4
一、前言
1．适用范围
本指导原则适用于新药Ⅱ期和Ⅲ期临床试验， Ⅰ期与Ⅳ期临床试验可以参照执行。
(3)全局评价变量
将客观指标和研究者对病人的病情及其改变总的 印象综合起来所设定的指标称为全局评价变量(global assessment variable)，它通常是有序分类指标(scale of ordered categorical ratings)。
2020-11-8
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13
二、整个临床试验需考虑的问题
17
二、整个临床试验需考虑的问题
c) 胶囊技术。将试验药与对照药装入外形相同的 胶囊中以达到双盲目的的技术。因改变剂型可 能会改变药代动力学或药效学的特性，因此， 需有相应的技术资料支持。
2020-11-8
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二、整个临床试验需考虑的问题
d) 药品编盲与盲底保存。由不参与临床试验的人员 根据已产生的随机数对试验用药进行分配编码的 过程称为药品编盲。随机数、产生随机数的参数 及试验用药编码统称为双盲临床试验的盲底 。盲 底应一式二份密封，交主要研究单位的国家药品 临床研究基地和申办者保存。
Statistical Sections of an Application. 1988.7 （6） FDA-Docket No.97D-0188. International Conference on
Harmonisation;Draft Guidelines on General Considerations for Clinical Trials;Availbility.1997.5
新药临床试验所用的统计学方法必须是国内外 认可的统计方法。
统计软件须是国内外通用的统计分析软件。
2020-11-8
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9
二、整个临床试验需考虑的问题
1．观察指标
观察指标是指能反映新药疗效(effectiveness)或安全 性(safety)的观察项目。 1) 数值变量 2) 分类变量
2020-11-8
新药临床试验的生物统计学 指导原则
苏炳华 教授 上海第二医科大学 生物统计学教研室
2020-11-8
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1
郑筱萸主编 《化学药品和治疗用生物制品研究指导原则》
（试行） 北京.中国医药科技出版社 2002.5 第一版. P85-P97.
2020-11-8
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2
按照国家药品监督管理局的要求，本指导原则应引进 先进的思想和现代方法，与国际接轨，又需结合我国 实际，具有连续性、前瞻性和可操作性。
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二、整个临床试验需考虑的问题
(1)主要变量和次要变量
a) 主要变量(primary variable)又称目标变量(target variable)或主要终点（primary endpoint）。
b) 次要变量(secondary variable)。
2020-11-8
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二、整个临床试验需考虑的问题
(2)盲法
盲法(blind method)是为了控制在临床试验的过程 中以及对结果进行解释时产生有意或无意的偏倚。临 床试验根据设盲的程度分为双盲(double-blind)、单盲 (single-blind)和非盲(open-label)。
2020-11-8
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二、整个临床试验需考虑的问题
(2)复合变量
如果从与试验主要目的有关的多个指标中难以确定 单一的主要变量时，可按预先确定的计算方法，将多个 指标组合起来构成一个复合变量(composite variable)。临 床上常采用的量表(rating scale)就是一种复合变量。
2020-11-8
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二、整个临床试验需考虑的问题