5-氟尿嘧啶(5-FU)的作用机理 PPT(可修改)
医学ppt--氟尿嘧啶类抗肿瘤药物
替加氟（tegafur，FT-207）
• 在体内经肝脏P450酶活化逐渐转变为氟 尿嘧啶而起抗肿瘤作用，在体内干扰、 阻断DNA、RNA及蛋白质合成。
• 化疗指数为氟尿嘧啶的2倍，毒性仅为 氟尿嘧啶的l/4～l/7，免疫抑制作用轻 微。
临床应用 • 主要治疗消化道肿瘤，例如胃癌、结肠
• CDHP是一种有效的DPD抑制剂，能够 长时间维持5-FU血药浓度处于较高水 平，增强抗肿瘤疗效。
• 奥替拉西钾口服后分布于胃肠道,可选 择性地抑制5-FU磷酸核糖化，从而在 不影响5-FU抗肿瘤活性的同时减轻胃 肠道毒副反应。
临床应用 • 晚期胃癌 • 晚期头颈部癌 • 乳腺癌[5]
不良反应 • 骨髓抑制：白细胞、血小板减少 • 消化道反应：恶心、呕吐、腹泻 • 肝脏损伤 • 口腔炎 • 色素沉着
的晚期原发乳腺癌或者转移乳腺癌） • 结肠、直肠癌 • 鼻咽癌[3]
[3]陈龙，王湘辉，黄亚琼. 紫杉醇、顺铂及卡培他滨联合放疗治疗晚期鼻咽癌 的疗效观察[J].临床肿瘤学杂志，2012，17（5）：459~462.
不良反应
• 消化道反应：轻度或中度，可逆
• 手足综合症：约半数以上患者发作，表 现为麻木，感觉迟钝，感觉异常，刺痛 感；皮肤肿胀、红斑、脱皮、水痘或者 疼痛。
氟尿嘧啶类抗肿瘤药
5-FU
FUMP在分子水 平上伪装成肿瘤 细胞核酸的重要 前体尿嘧啶核苷 酸，欺骗性地掺 入RNA 中，影 响核酸的功能， 干扰蛋白质合成
FdUMP作为胸苷 酸合成酶(TS)抑 制剂，阻断DNA 复制的必需原料 脱氧胸苷酸（ dTMP）的合成 而发挥抗肿瘤作 用
临床应用：
[5]谢家印，向大开，王东 等.多西他赛联合替吉奥治疗复发转移性乳腺癌的临床 分析[J].第三军医大学学报，33（22）：2414~2416
金黄散外敷防治5-氟尿嘧啶输注泵化疗致静脉炎护理体会摘要ppt课件
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讨论
静脉炎是经静脉留置针使用5-FU输
注泵持续输注常见的不良反应
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5-FU是广谱抗代谢药，为周期特异
性药物，主要作用于S期细胞，通过 抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻止 脱氧尿苷酸(dUMP)甲基化为脱氧胸 苷酸（dTMP）从而抑制DNA的生物 合成。
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本药半衰期较短，具有时间依赖性
特点，快速输注效果有限，毒副反 应较大。
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现临床多采用全自动静脉注射泵，
以持续维持药物的有效血药浓度， 延长药物与肿瘤细胞的接触时间， 杀灭不同时段进入增殖期的肿瘤细 胞，增强药物的疗效，降低化疗药 物的毒副反应。
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但增加了药物与静脉血管内皮的接
触时间，使血管通透性增加，引起 局部刺激而发生渗漏。致使静脉壁 有不同程度的炎性改变、增厚或血 管腔内血栓形成。
整理课件10输液过程中避免紫外线照射保持管道通畅避免折叠不能随意调节滴速有不适反应立即报告处理整理课件11所有患者输液前使用bd公司生产的静脉留置针严格无菌操作用生理盐水建立静脉通路确定无外渗后生理盐水50ml冲洗血管然后接入5fu整理课件12保持体温温度相对恒定使弹力储液囊和远端接头的位置处于同一高度持续44小时保持5mlh输注结束继续生理盐水100200ml快速冲洗静脉通道拔除静脉留置整理课件13输注过程中观察患者是否发生静脉炎及其分级并及时对症处理整理课件14治疗组注开始时在穿刺点上方约3cm用金黄散沿输注静脉皮肤涂擦范围宽约4cm长约20cm用塑料保鲜膜覆盖
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临床上多采用经静脉留置针5-FU输 注泵微量持续给药方式。而5-FU局 部毒性和对血管刺激性较大，静脉 留置针对血管也存在机械性刺激， 因此常常引起静脉炎的发生。
氟尿嘧啶及其衍生物的临床应用原理
氟尿嘧啶及其衍生物的应用原理1. 氟尿嘧啶（5-FU）5-FU是尿嘧啶的嘧啶环5-位碳原子上的氢被氟原子取代而得到的，合成的理论基础是发现鼠肝癌组织较正常组织更易利用放射性核素标记的尿嘧啶，说明尿嘧啶存在不同的酶代谢途径。
目前在临床上，5-FU主要用于消化道腺癌、乳癌、及头颈部鳞癌的治疗,对5-FU细胞内代谢过程的详细了解促进了与生化调节剂的联合使用，增强了5-FU的细胞毒性。
1.1 5-FU的激活与分解途径5-FU在细胞内通过一系列的酶促反应作用于核苷酸的形成，其代谢活动可能以以下两条途径中的一条为主：①5-FU(胸苷磷酸化酶TP) FdUrd(胸苷激酶TK)→FdUMP→FdUDP→FdUTP（参与DNA合成）②5-FU（乳清酸磷酸核糖转移酶OPRT） FUMP→FUDP→FUTP(参与RNA合成) (尿苷磷酸化酶UP)FUrD(尿苷激酶UK)其中由OPRT酶催化的途径可能是正常组织代谢5-FU的主要途径（Oxo？），因为核苷酸的代谢产物别嘌呤醇对该途径的抑制作用降低了5-FU对骨髓和胃肠道粘膜的毒性反应。
而且发现在一些种类的癌细胞中，代谢5-FU主要通过TP和UP的作用。
不过虽然某一类癌细胞中某一代谢途径占优势，但两条途径通常都会被利用。
5-FU的分解途径如下：5-FU（二氢吡啶脱氢酶DPD） DHFU（二氢嘧啶酶） FUPA FBAL（二氢氟尿嘧啶） (α氟脲基-丙酸) （氟-β丙氨酸）DPD催化5-FU还原成二氢氟尿嘧啶的反应是5-FU分解代谢的初始限速反应，5-乙炔基尿嘧啶是DPD的灭活剂，同时口服时5-FU的生物利用度接近100% DPD的活性影响 5- FU的抗肿瘤活性，但是，大剂量的DPD的缺失与5-FU用药后的严重毒性反应相关。
1.2 5-FU的作用机制1.2.1 对胸苷酸合成酶（TS）的抑制作用FdUMP与胸苷酸合成酶(TS)紧密结合阻止dTMP的合成，dTMP是生成dTTP的关键底物，而dTTP是DNA的合成和修复的必需物质。
氟尿嘧啶类药物作用机制
5-FU磷酸核糖化
S-1是FT的改进型制剂，由三种成份组成
+
+
1
：
0.4
：
1
S-1是抗肿瘤药替加氟（FT）的一种改进型制剂。其除此活性成份外还含有两种用来调节该药 生物效应的物质吉美嘧啶（CDHP）及（Oxo），三物依次以1：0.4：1的摩尔比组成复方。 由这两种生化调节剂组成的替吉奥胶囊发挥作用使患者体内能够得到较高的5-FU血药浓度， 提高了抗癌活性同时降低了药物的消化道毒性。
FdUMP （骨髓毒性）
5-FU降解
5-FU磷酸核糖化
Hirata K,et al. Clin Cancer Res 1999; 5: 2000-2005.
UFT：在FT的基础上 增加DPD抑制酶维持全身5-FU浓度
FT：Ura=1：42
口服FT
肝细胞色素P450
肿瘤
FdUMP （抗肿瘤活性↑）
肝脏
与UFT相比， S-1进一步提高疗效，减少毒性
FT : CDHP : Oxo=1 : 0.4 : 1
口服FT
肝细胞色素P450
肿瘤
FdUMP （抗肿瘤活性↑ ↑ ）
（↓ ↓ 神经毒性）
（↓ ↓心脏毒性） F-β-Ala
肝脏
DPD 5-FU
CDHP
CDHP是一种强效DPD抑制 剂，其体外抑制DPD的作用较 尿嘧啶高约180倍
肿瘤选择性氟尿嘧啶类药物的发展
第2代 S-1等
1970年 口服给药，模拟静脉
临床 研究
第1代 5-FU
1957年 静脉给药，全身作用
第3代
卡培他滨
1992年 口服给药，肿瘤选择性
第三代氟尿嘧啶卡培他滨 是获得FDA获批上市的口服氟尿嘧啶
5-Fu尿嘧啶对人体胚胎肾细胞的抑制作用
5-Fu尿嘧啶对人体胚胎肾细胞的抑制作用摘要：运用MTT测定细胞活力的方法，检测经过不同浓度的5-氟尿嘧啶培养2天细胞的生长状况，计算不同浓度5-FU对细胞生长的抑制率。
实验结果表明，在一定的浓度范围内，随着5-FU 浓度的提高，细胞的抑制率也提高；而10ug/ml的5-FU已经对细胞有比较明显的抑制作用。
5-FU浓度达到150ug/ml左右时对细胞的抑制作用趋于最大，浓度再增大对细胞的抑制率基本稳定在75%左右不再上升。
5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)，是尿嘧啶5位的氢被氟取代的衍生物，是以抗代谢物而起作用，在细胞内转化为有效的氟尿嘧啶脱氧核苷酸后，通过阻断脱氧核糖尿苷酸受细胞内胸苷酸合成酶转化为胸苷酸，而干扰DNA的合成。
氟尿嘧啶同样可以干扰RNA的合成。
常用于治疗肿瘤。
但由于5-FU对用药的患者有比较大的毒副作用，为治疗结果带来更多的不利影响，且此药通常用于治疗胃癌[5]，对宫颈癌细胞会有多大疗效，用药的浓度等基本的药理信息还比较缺乏。
本实验用宫颈癌细胞做体外药物抑制效果实验，尝试探讨5-FU对细胞的抑制作用大小以及其用药浓度，为临床用药量研究提供基础资料。
关键词：5-氟尿嘧啶、细胞、MTT法、抑制率引言：MTT法作用原理MTT全称为3-(4,5)-dimethylthiahiazo (-z-y1)-3,5-di-phenytetrazoliumromide，汉语化学名为3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐，商品名：噻唑蓝。
是一种黄颜色的染料。
MTT比色法，是一种检测细胞存活和生长的方法。
其检测原理为活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性MTT还原为水不溶性的蓝紫色（或蓝色）结晶甲瓒（Formazan）并沉积在细胞中；在通常情况下，甲臜生成量与活细胞数成正比。
二甲基亚砜（DMSO）能溶解细胞中的甲瓒，因此用酶联免疫检测仪在490nm或570nm波长处测定其光吸收值，可间接反映活细胞数量。
《嘧啶类抗肿瘤药物》课件
目录
• 嘧啶类抗肿瘤药物概述 • 嘧啶类抗肿瘤药物的合成方法 • 嘧啶类抗肿瘤药物的药理作用 • 嘧啶类抗肿瘤药物的临床应用 • 嘧啶类抗肿瘤药物的未来发展
01
嘧啶类抗肿瘤药物概述
嘧啶类抗肿瘤药物的种类
嘧啶类抗肿瘤药物主要包括5-氟尿嘧 啶、卡培他滨、替加氟等。这些药物 通过干扰肿瘤细胞DNA的合成，抑 制肿瘤细胞的增殖，从而达到抗肿瘤 的效果。
03
这种联合用药方案可以发挥协同作用，提高抗肿瘤效果，同时减少不 良反应的发生。
04
联合用药方案需要根据患者的具体情况和病情进行个体化的选择和调 整。
嘧啶类抗肿瘤药物的临床疗效观察
嘧啶类抗肿瘤药物的临床疗效需要根据临床试验和临 床观察进行评价。
输标02入题
临床试验是评价嘧啶类抗肿瘤药物疗效的重要手段， 通过随机对照试验等方法，比较不同治疗方案之间的 优劣。
VS
5-氟尿嘧啶是嘧啶类抗肿瘤药物中的 代表药物，主要用于治疗消化道肿瘤 、乳腺癌、卵巢癌等。卡培他滨和替 加氟则主要用于治疗乳腺癌、结直肠 癌、胃癌等多种恶性肿瘤。
嘧啶类抗肿瘤药物的研发历程
嘧啶类抗肿瘤药物的研发始于20世纪50年代，最早的药物是 5-氟尿嘧啶。该药物最初是作为抗生素开发的，后来发现其 对某些肿瘤有治疗效果。
这类药物主要通过抑制肿瘤 细胞DNA的合成和复制，从 而发挥抗肿瘤作用。
这些药物在结直肠癌、胃癌 、乳腺癌等多种癌症的治疗 中发挥着重要作用。
嘧啶类抗肿瘤药物与其他药物的联合应用
01
为了提高抗肿瘤效果，嘧啶类抗肿瘤药物常常与其他药物联合应用。
02
常见的联合用药方案包括嘧啶类抗肿瘤药物与铂类、紫杉醇类等化疗 药物的联合应用。
5-f化疗方案
5-f化疗方案简介5-Fu（5-fluorouracil）是一种常用于治疗多种肿瘤的化疗药物，包括结直肠癌、乳腺癌、头颈癌等。
5-Fu通过抑制肿瘤细胞的DNA和RNA的合成，从而达到抑制肿瘤增长的目的。
本文将介绍5-Fu的化疗方案，包括药物的使用方式、副作用及其处理措施等。
化疗药物5-Fu是目前临床上使用最广泛的化疗药物之一，属于抗肿瘤代谢型类药物。
它通过阻断DNA和RNA的合成，抑制肿瘤细胞的生长和分裂。
化疗药物5-Fu可以通过不同的途径给予患者，包括：•静脉注射：5-Fu可以通过静脉注射的方式给予患者，通常需要在医院或诊所进行。
此方法可以确保药物快速进入血液循环，并迅速作用于肿瘤细胞。
•口服药物：对于一些早期或较轻度的肿瘤，医生可能会给予患者口服的5-Fu药物。
这种方式方便患者在家中进行治疗，但药物吸收较慢，并需要长时间保持药物浓度。
•气雾吸入：5-Fu也可以通过气雾的方式吸入，使药物直接作用于呼吸道肿瘤，适用于肺癌等部位的肿瘤。
副作用虽然5-Fu是一种有效的化疗药物，但它也会引起一些副作用。
不同患者对5-Fu的副作用反应可能有所不同，以下是一些常见的副作用：•恶心和呕吐：5-Fu可能会引起恶心和呕吐，这是最常见的副作用之一。
医生通常会在给药之前给予抗恶心的药物，以减轻这些不适感。
•腹泻：5-Fu可能导致腹泻，严重时可能导致脱水。
在化疗期间，患者应尽量保持充足的水分摄入，避免脱水。
•疼痛和炎症：5-Fu可以刺激黏膜组织，导致口腔溃疡、食道炎等疼痛和炎症症状。
患者可以通过口腔护理和饮食调整来缓解这些不适。
•骨髓抑制：5-Fu可能会抑制骨髓功能，导致血小板和白细胞数量下降，从而增加感染和出血的风险。
医生会定期监测患者的血常规，必要时进行支持性治疗。
副作用处理针对5-Fu的副作用，医生通常会采取一些处理措施，以减轻不适和提高治疗效果。
以下是一些常见的处理措施：•抗恶心药物：医生通常会在给予5-Fu之前给予抗恶心药物，如5-HT3受体拮抗剂、多巴胺受体拮抗剂等，以预防或减轻恶心和呕吐。
氟尿嘧啶类药物在结直肠癌治疗中的地位-2015ppt课件
Schüller J et al. Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:291–7
CXF280人肠癌细胞体外模型，使用奥沙利铂后肿瘤组织TP酶上调
* P< 0.05
Cassidy J et al. JCO 2004;22:2084-2091
AE机制：药物毒性及DPD酶基因多态性
替吉S-1奥作用机理
替加氟
吉美嘧啶
奥替拉西
S-1, MOA 主要在肝脏代谢 选择性作用于消化道人乳清 酸磷酸核糖转移酶，减少胃 肠道副反应
替加氟 S-1主要活性成 分，5－FU前体， 1968年起用于临
床
吉美嘧啶 抑制CDHP降解5-Fu
Clin Pharmacokinet 2001; 40 (2): 85-104
DPD：二氢嘧啶脱氢酶；dUMP：脱氧尿嘧啶；dTMP：脱氧胸腺嘧啶；FdUMP：氟脲嘧啶脱氧核苷酸； FUMP：氟脲嘧啶核苷；FUTP：三磷酸氟脲嘧啶；TS：胸苷酸合成酶；LV：四氢叶酸
5-FU增效
单用5-FU总缓解率约15～20％, OS 6～8个月
合并使用生化调节剂：亚叶酸钙(leucovorin, LV, CF)
• 输注方案（Infusional） De Gramont方案 AIO方案 TTD方案
5－FU / LV 常用方案组成
• Mayo Clinic方案 LV 20 mg/m2，第1－5天 5-FU 425 mg/m2 静脉推注，第1－5天， 每4周重复
LV bolus 20mg/m2 5-FU bolus 425mg/m2
2天, 每2周重复
5-FU bolus 400mg/m2