5-氟尿嘧啶合成工艺研究

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ｌ 实验
Ｉ ． １ 试 剂与 仪器 氯 乙酸 甲酯 、 乙酰 胺 、 无 水 甲醇 、 金属钠 、 甲苯、 浓
田
亿 亏 与 生 物 互程
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５ 一 氟尿 嘧 啶合 成 工 艺研 究
吕早 生 。 赵 金龙 。 黄吉林 ， 胡 亚， 张路 平 （ 武 汉科技 大 学化 学工程 与技 术学 院 ， 湖北 武 汉 ４ ３ ０ ０ ８ １ ）
： （ 钠 ） ：， ｚ （ 甲酸 乙酯 ）： （ Ｏ一 甲基 异 脲 硫 酸 盐） ；１ ． ０：３ ． ０：２ ． ５：１ ． ０、 缩合温度 为 ３ ５℃ 、 缩合 时间为 ２ ｈ 、 环 合 温 度
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为４ Ｏ℃ 、 环合 时间为 ６ ｈ以及 水 解 温度 为 ６ Ｏ℃的 最 佳 反 应备 件 下 ， 目标化 合 物 总 收 率 为 ４ ５ ． ３ 、 纯度 大 于 ９ ５ ， 其 结 构
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摘 要 ： 以氟 乙酸 甲酯 为 原 料 ， 在 甲 醇钠 催 化 下 与 甲酸 乙酯 缩合 得 氟 代 甲酰 乙酸 酯 烯 醇 式 钠 盐 （ 化 合 物 Ⅱ） ， 化 合 物 Ⅱ与 Ｏ 一 甲基 异 脲 硫 酸 盐环 合 得 ２ 一 甲氧 基一 ｓ 一 氟尿 嘧 啶 （ 化 合 物 Ｖ） ， Ｖ在 稀 盐酸 中水 解 为 ５ 一 氟尿嘧啶。在 ｎ （ 氟 乙酸 甲酯 ）
片） ； 瑞士 Ｂ ｒ ｕ ｋ ｅ ｒ ＡＶ４ ０ ０型 核磁共 振波 谱仪 ； Ｔ６系列
盐酸 ， 分析纯 ； Ｏ一 甲基 异脲 硫 酸 盐 （ ９ ９ ． ５ ） ； 喷 雾 干燥
氟化钾 （ Ｓ Ｄ － ＫＦ ） ， 使用 前 于 １ ５ ０℃真 空干燥 ３ ｈ 。
紫外分 光光度 计 ， 北京普 析通 用仪器有 限责任公 司 。
旋转 蒸 发 仪 ； ＨＰ ６ ８ ９ ０ ｐ ｌ ｕ ｓ型气 相 色 谱 仪 （ Ｓ Ｅ ３ ０
ｍ×０ ． ５ ３ ｍｍ， Ｆ Ｉ Ｄ） ； Ｓ ＧＷ Ｘ ４型 熔 点 测 定 仪 ； 德国 Ｂ ｒ ｕ ｋ ｅ ｒ ＶＥ Ｒ Ｔ Ｅ Ｘ７ ０型 Ｆ Ｔ １ Ｒ 红 外 光谱 仪 （ ＫＢ ｒ压
吕早 生等 ： ５ － 氟 尿 嘧 啶 合 成 工 艺 研 究／ ２ ０ １ ３年 第 １期
１ ． ２ 方 法
甲基 异脲硫 酸 盐） 一１ ． ０： ３ ． ０： ２ ． ５： １ ． ０ 、 环合 温度 为 ３ ５℃、 环 合 时间 为 ６ ｈ ， 考察 缩合 时间对 ２ 一 甲氧基一 ５ 一 氟
收 稿 日期 ： ２ ０ １ ２ —１ ０ —２ ３
作 者简 介 ： 吕早 生 （ １ ９ ６ １ 一） ， 男． 湖 北武 穴人 ． 教授 ， 博士生导师． 研究方向： 应用化学 ． Ｅ — ｍａ ｉ ｌ ： ｌ ｚ ｓ １ ９ ６ １ ＠ｙ ａ ｈ ｏ ｏ ． ｃ ｏ ｍ． ｃ ｎ 。
乙酯 （ 化合 物 Ⅲ） 缩合 而得 。此法 路线较长 ， 收率较低 ， 但原 料相对 价廉 易得 ， 反应条 件 简单 温和 ， 因而在 国内 得 到普遍应 用 。近年 来 ， 氟 乙酸 乙酯 有被 氟 乙酸 甲酯 （ 化 合物 Ｉ Ｖ ） 取代 的趋 势 ， 因后 者分 子量更小 ， 更 符合 绿 色化 学 的要求 其 它方 法 则 从含 氮 杂环 ， 特 别是 嘧 啶 。
生 成相应 的 中间体 ， 经 简单 后 处 理 得 到 Ｔ。此 法 工 艺 简单、 收率 较高 ， 但 因氟源价 格较 贵 、 毒 性很 大 ， 在 国内 应 用很少 。缩合环 化法 主要 以氟代 甲酰 乙酸酯 烯醇式 钠盐（ 化合 物 Ⅱ） 为原 料 或 中 间体 ， 与脲 类 或 其衍 生 物 缩 合成环 ， 根据环 合剂 不 同可能还 需进 一步处 理 ， 如水
经 Ｉ Ｒ、 ０ ＨＮＭ Ｒ 确 证
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关键词： ５ 一 氟尿 嘧 啶 ； 合成 ； 氟 乙酸 甲酯 ； ２ 一 甲氧 基一 ５ 一 氟 尿 嘧啶 中图 分 类 号 ： （ ） ６ ２ ６ 文献 标 识 码 ： Ａ 文 章 编号 ： １ ６ ７ ２ —５ ４ ２ ５ （ ２ ０ １ ３ ） Ｏ ｌ 一０ ０ ５ ４ —０ ３
入
作 者 以 自制 缩 合得化 合物 Ⅱ， 不经分 离直 接与 ０ 一 甲基 异脲 硫
酸 盐环 合得 中间体 ２ 一 甲氧基一 ５ ～ 氟尿 嘧啶 （ Ｖ） ， 然后 在 稀盐 酸 中水解 为 化合物 Ｔ。反应路线 如下 ：
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环的衍 生物 出发【 １ ¨ ］ ， 原料难 得 ， 不适 合工业 生产 。
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前， Ｉ的合成 方法 可归 纳 为 ３种 ： 直 接氟 化 法 、 缩合 环
化法 和其它方 法 。直接氟 化法 是 以尿嘧 啶 、 胞 嘧啶 、 乳
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清酸 等为原 料 ， 与惰 性 气 体 （ Ｎ 、 Ｈｅ ） 稀 释 的 氟气 。 。 或 活泼性 的含 氟化 合 物 （ Ｃ Ｆ ＯＦ、 Ｃ。 。 Ｘ ｅ Ｆ 等） ＿ ７ 反应
５ 一 氟尿 嘧啶 （ ５ 一 Ｆ Ｕ， 化 合物 Ｉ） 由 Ｄｕ ｓ ｃ ｈ ｉ ｎ ｓ ｋ ｙ等［ １ ｉ
解、 氧化 等［ ｝ ¨ ， 其 中化合 物 Ⅱ可 由氟 乙酸 乙酯 与 甲酸
于１ ９ ５ ７年首 次制得 ， 是一 种 重 要 的抗 肿 瘤 药物 ， 也 是 合成 氟 代 嘧 啶类 抗 肿 瘤 药 物 的 关 键 中 间 体［ ２ ］ 。目