急性白血病分子靶向治疗研究
t(8;21)急性髓性白血病的分子靶向疗法实验研究的开题报告
t(8;21)急性髓性白血病的分子靶向疗法实验研究的开题报告（以下为开题报告示例，仅供参考）一、选题背景和意义急性髓性白血病（acute myeloid leukemia, AML）是一种由骨髓中干细胞发展而来的恶性肿瘤，具有明显的异质性和复杂性。
在成人白血病中，AML占比最高，而t(8;21)是AML中最常见的染色体易位之一。
尽管目前已存在多种治疗手段，包括化疗、造血干细胞移植等，但治疗效果往往不尽理想，且存在较大的副作用和复发率。
随着分子生物学和基因组学研究的不断深入，越来越多的白血病靶向治疗药物得以研发和应用。
在t(8;21) AML中，由于RUNX1-RUNX1T1融合基因的存在，该疾病对某些特定的靶向药物表现出了敏感性，如KDM1A抑制剂、BCL-2抑制剂等。
因此，本研究旨在探究RUNX1-RUNX1T1融合基因在AML发生发展中的作用机制；发现该融合基因的生物学功能以及致病机理，为设计和开发更为有效的靶向治疗药物提供理论支持。
二、研究目标和方案1. 研究目标（1）探究RUNX1-RUNX1T1融合基因的生物学功能；（2）分析该基因在t(8;21) AML中的致病机理；（3）筛选并评价针对该基因的靶向治疗药物，在体外和体内的抗癌效果。
2. 研究方案(1) 定量PCR检测t(8;21) AML患者骨髓中RUNX1-RUNX1T1融合基因水平，及同期对照组。
(2) 构建RUNX1-RUNX1T1融合基因稳定表达细胞系，分析该基因对紫杉醇敏感性的影响；(3) 分别应用KDM1A抑制剂、BCL-2抑制剂等靶向药物，测定其对RUNX1-RUNX1T1稳定表达细胞系和t(8;21) AML患者骨髓细胞的抑制效果；(4) 建立t(8;21) AML小鼠模型，通过动物实验模拟体内环境，评价最优治疗方案在体内的抗癌效果；(5) 分析RUNX1-RUNX1T1融合基因与细胞死亡、细胞周期调控、DNA损伤应答等相关信号通路的关系，探索致癌机理及靶向治疗机制。
白血病分子靶向治疗研究进展
氨酸激 酶正常组成部 分 ， 当激酶 处 于非 活性 状 态时 ， 功能 其
是阻断 Ａ Ｐ和底物接 近激酶 的催化 区 ； Ｔ 激酶活化后 ， 回路 中 的一个特定 酪氨酸残基 磷酸化 ， 回路 活化 ， 允许 Ａ Ｐ及底物 Ｔ 接近激酶。③Ｆ Ｔ Ｌ ３突变对 ＦＴ Ｉ３功能的影响以及与人类 白血 病 的关系 ： 受体 酪氨酸激 酶 的 Ｊ 区和 活性 回路区具 有 自我 Ｍ 抑制功能 ， 使激酶处 于一种 非活性构象 ，Ｍ 区长度 突变或活 Ｊ
疗 目前仍以传统的放化疗为主 ， 辅以简单 的靶 向治疗 。从 再 长远 看 ， 传统 的治疗 并不 能完全 治愈 白血病 、 长 白血病 的 延 生存 时间和降低它的死亡率 ， 而分 子的靶 向治疗 却显示 出巨
大的潜力 。本文就是对 近年 来血病 治疗 所针 对 的一 些作 用 靶点及其作用机制 ， 以及一 些新 发现的 白血病 的靶 向治疗 方
（）Ｌ ３过度表 达 ： Ｌ ３在大 多数 Ａ Ｌ和 Ａ ￣Ｆ Ｔ ＦＴ Ｍ ｕ 中过度
表达 ， 可以在其他 白血病 细胞 中过 度表 达 。这 表 明 Ｆ Ｔ 也 Ｌ３
过度表达在刺激 白血病细 胞的增 殖 中起一定 作用 。②Ｆ Ｔ Ｌ３
突变 ： Ｌ ３突 变 主要 有两 种 ： ＦＴ 内部 串联 重 复 （ Ｌ ３ｉｔ ｎｌ Ｆ Ｔ ｎｅ ａ ｒ
维普资讯
现代肿瘤医学
２０ ０７年 ５月
第 ｌ ５卷第 ５期
・
７ｌ ・ ９
囹综 述 囹
白血 病 分子 靶 向治疗 研 究进 展
郝 坡 ， 北忠 刘
【 关键 词】 白血病 ； 向治疗 ； 靶 分子机制 【 中图分类号】 ７３７ Ｒ ３． 【 文献标识码】 Ａ 【 文章 编号 】６２ ４９ 一（０７０ — ７９— ７２ １７ — ９２ ２Ｏ ）５ ０ １ ０２
白血病的分子靶向治疗
论文题目：白血病的分子靶向治疗白血病是一种由于骨髓或淋巴组织内白血细胞异常增生而引起的恶性疾病。
传统的治疗方法包括化疗、放疗和骨髓移植，虽然有效，但往往伴随严重的副作用和治疗耐药性。
随着对白血病分子机制的深入了解，分子靶向治疗作为一种新兴的治疗策略，已经取得了显著的进展。
本文将探讨白血病分子靶向治疗的基本原理、主要靶点及其药物、临床应用现状以及未来的发展方向。
1. 分子靶向治疗的基本原理分子靶向治疗是利用特定的分子靶点，如白血病细胞表面的抗原或关键信号通路中的蛋白质，设计并使用靶向性药物来抑制白血病细胞的增生和生存。
与传统化疗相比，分子靶向药物具有更高的靶向性和较少的非靶向副作用，可以提高治疗效果并减少治疗相关的毒性。
2. 主要的分子靶向药物及其靶点2.1 BCR-ABL 抑制剂Imatinib：作为第一代BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂，广泛应用于慢性髓细胞白血病（CML）的治疗中，通过抑制BCR-ABL融合蛋白的激活，有效抑制白血病细胞增殖。
2.2 CD20 抑制剂Rituximab：Rituximab是一种抗CD20单克隆抗体，用于治疗B细胞型非霍奇金淋巴瘤（NHL），通过诱导细胞毒性作用和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，减少白血病细胞数量。
2.3 FLT3 抑制剂Midostaurin：Midostaurin是一种FLT3酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗FLT3突变阳性的急性髓系白血病（AML），通过抑制FLT3信号通路来阻止白血病细胞的增殖和存活。
2.4 BCL-2 抑制剂Venetoclax：Venetoclax是一种BCL-2抑制剂，已批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL），通过阻断BCL-2抑制凋亡蛋白的功能，促使白血病细胞进入凋亡通路。
3. 分子靶向治疗的临床应用现状分子靶向治疗药物在白血病治疗中已经取得了显著的临床应用成果：CML治疗：Imatinib等BCR-ABL抑制剂使得大多数CML患者可以达到持久的淋巴细胞完全反应（CCyR），大幅提高了生存率。
急性白血病治疗与儿童及青少年患者远期卵巢功能研究进展2024(全文)
急性白血病治疗与儿童及青少年患者远期卵巢功能研究进展2024（全文）摘要急性白血病（acute leukemia，AL）是儿童及青少年时期常见的血液系统恶性肿瘤。
化疗是目前临床上AL主要的治疗方式。
造血干细胞移植、靶向治疗、免疫治疗等疗法也为难治/复发患者的生存带来更大的希望。
化疗药物、放疗、靶向和免疫药物在进行临床应用的同时，会在其他非靶系统产生不良反应，其中对生殖系统的不良作用可能导致患者面临无法生育的困境，降低长期生存质量。
随着AL患者生存率不断地提升，需明确不同治疗方案对性腺功能的影响，针对性进行改进与预防，促使患者生存质量随着生命长度的延长而同步提高。
该文旨在综述AL治疗对女性儿童及青少年患者卵巢功能的影响，为临床白血病患者远期生殖保护提供思路。
急性白血病（acute leukemia，AL）是儿童及青少年时期常见的血液系统肿瘤。
近年，随着多化疗药物联合方案的应用、精准的危险度分层及缓解后微小残留病（minimal residual disease，MRD）评估技术的提高、化疗联合靶向治疗及免疫治疗等新治疗策略的应用，AL的预后已得到极大改善。
急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）的总体生存率（overall survival，OS）可达85% ［1 ］；急性髓细胞白血病（acute myeloid leukemia，AML）的OS接近70%［2 ］。
因此，有关AL患者的长期生存质量尤其是生殖能力的保护，逐渐受到关注，但针对儿童及青少年AL患者远期卵巢功能状况的研究较少。
因此，本文就AL常用治疗方法对于女性患者卵巢功能的损害进行综述。
1 化疗药物对卵巢功能的损害化疗是AL最主要的治疗方法。
多数化疗药物在攻击白血病细胞的同时，会对性腺产生毒性作用。
该毒性在男性患者中表现为少精症甚至是无精症，在女性患者中则表现为过早绝经及卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）［3 ］。
儿童复发难治性急性白血病分子靶向治疗进展_邱国胜
儿童急性白血病（acute leukemia ，AL ）出现复发或难治，其长期存活机会极少，传统化疗可使急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia ，ALL ）患儿完全缓解率达81.0%～93.0%[1-2]，但长期无病生存率只有27.0%～50.0%[2-3]。
早期骨髓复发及T 细胞急性淋巴细胞白血病（T -cell acute lymphoblastic leukemia ，T -ALL ）复发者预后更差，5年生存率只有20.0%[3]。
巩固治疗复发的ALL ，缓解率更低[1]。
对急性髓细胞白血病（acute myeloge -nousleukemia ，AML ）首次复发患儿使用强烈化疗方案缓解率为56.0%～76.0%，但远期生存率只有23.0%～43.0%，晚期复发的AML 化疗反应率不超过25.0%[4-5]。
复发难治性AL 再治疗化疗方案强，由于化疗药物缺乏对肿瘤细胞特异性的识别，往往产生显著的不良反应而危及患儿生命，患儿很少能长期耐受强烈化疗。
因此，改善患儿生活质量及生存率，迫切需要新的治疗策略。
随着人们对复发难治性AL 的分子生物学机制不断深入认识，全基因组学研究进一步拓展了对AL 发病机制及预后的理解，在这种情况下，不断有肿瘤细胞靶点被发现，基于靶点的高端生物技术在临床不断被应用，并取得显著疗效。
本文就儿童复发难治性AL 分子靶向治疗进展进行综述。
1单克隆抗体利用白血病细胞表面表达特征性抗原分子作为“靶点”，设计针对这些特异抗原的单克隆抗体，通过抗体介导的细胞毒作用或携带放射性物质及细胞毒药物直接或间接攻击肿瘤细胞而诱导细胞凋亡。
这样，肿瘤细胞可被有选择地杀灭，治疗作用得到最大限度的发挥，同时减少了传统化疗带来的不良反应。
目前，临床已有多种单克隆抗体用于儿童复发难治性AL 的研究，并取得了乐观的效果。
1.1利妥昔单抗（rituximab ）CD20抗原可见于近50.0%儿童及33.0%成人前体B 细胞急性淋巴细胞白血病儿童复发难治性急性白血病分子靶向治疗进展邱国胜综述，于洁审校（重庆医科大学附属儿童医院，重庆400014）【关键词】白血病/治疗；白血病，淋巴样/治疗；急性病；儿童；综述doi ：10.3969/j.issn.1009-5519.2015.17.013文献标识码：A文章编号：1009-5519（2015）17-2604-04smoke increase the risk of Legg -Calve -Perthes disease [J]．Clin Orthop Relat Res ，2012，470（9）：2369-2375.[7]Catterall A.The natural history of Perthes ′disease[J].J Bone Joint Surg Br ，1971，53（1）：37-53.[8]Herring JA ，Neustadt JB ，Williams JJ ，et al.The lateral pillar classification of Legg -Calv é-Perthes disease[J].J Pediatr 0rthop ，1992，12（2）：143-150.[9]Little DG ，Kim HK.Potential for bisphosphonate treatment in Legg -Calve -Perthes disease[J].J Pediatr Orthop ，2011，31（2Suppl ）：S182-188.[10]王显印，吾不力·阿扎提.浅谈股骨头无菌性坏死的中医调治[J].中国保健营养：上旬刊，2013，23（9）：5378.[11]Wiig O ，Terjesen T ，Svenningsen S.Prognostic factors and outcome oftreatment in Perthes disease ：a prospective study of 368patients with five -year follow -up[J]．J Bone Joint Surg Br ，2008，90（10）：1364-1371.[12]徐晨阳，蒋纯志，梁斌.旋股内侧动脉深支植入修复创伤后儿童股骨头坏死疗效分析[J].中华临床医师杂志，2013，7（15）：197-198[13]王西迅，诸葛天瑜，陈旭辉，等．血管束植入治疗儿童股骨头坏死的远期疗效分析[J]．中国骨伤，2006，19（5）：276-278.[14]Chotivichit A ，Korwutthikulrangsri E ，Pornrattanamaneewong C ，et al.Coredecompression with bone marrow injection for the treatment of femoral head osteonecrosis[J].J Med Assoc Thai ，2014，97Suppl 9：S139-143.[15]黄恺，王子明，杜全印，等.新手术：部分带阔筋膜张肌骨膜瓣移植术治疗儿童股骨头坏死的早期疗效观察[J].中华关节外科杂志，2014，8（5）：568-573.[16]Kim HK ，da Cunha AM ，Browne R ，et al.How much varus is optimal withproximal femoral osteotomy to preserve the femoral head in Legg -Calve -Perthes disease?[J].J Bone Joint Surg Am ，2011，93（4）：341-347．[17]Wenger DR ，Pandya NK.Advanced containment methods for the treatmentof Perthes disease ：salter plus varus osteotomy and triple pelvic ostcotomy [J].J Pediatr Orthop ，2011，31（2Suppl ）：S198-205.[18]夏永杰，李明.儿童Perthes 病的手术治疗现状[J].重庆医学，2009，38（9）：1118-1120.[19]Bulut M ，Demirts A ，Ucar BY ，et al.Salter pelvic osteomy in the treatmentof Legg -Calve -Perthes disease ：the meduium -term results[J].Acta Orthop Belg ，2014，80（1）：56-62.[20]童学波，孙洁，沈丽萍，等.Chiari 骨盆内移截骨术治疗儿童Perthes病的远期疗效[J].中外医疗，2013，32（18）：61-62.[21]许益文，李明，张德文，等.改良Salter 三联截骨治疗儿童Perthes 病[J].重庆医学，2009，38（22）：2860-2862.[22]Hosalkar H ，Munhoz da Cunha AL ，Baldwin K ，et al.Triple innominateosteotomy for Legg -Calve -Perthes disease in children ：does the lateral coverage change with time?[J].Clin Orthop Relat Res ，2012，470（9）：2402-2410.[23]甘先民，张寿.Perthes 病研究现状[J].海南医学，2013，24（8）：1183-1186.[24]Pecquery R ，Laville JM ，Salmeron F.Legg -Calve -Perthes disease treatmentby augmentation acetabuloplasty [J].Orthop Traumatol Surg Res ，2010，96（2）：166-174.[25]杨劼，张建立，郭源，等.比较股骨内翻截骨联合Salter 截骨与骨盆三联截骨治疗重度Perthes 病[J].中华小儿外科杂志，2013，34（12）：910-914.（收稿日期：2015-04-05）作者简介：邱国胜（1989-），男，广西北流人，硕士研究生，主要从事小儿血液肿瘤方向的研究；E -mail ：qiuguosheng789@ 。
儿童急性早幼粒细胞白血病的治疗进展
儿童急性早幼粒细胞白血病的治疗进展儿童急性早幼粒细胞白血病（Acute Promyelocytic Leukemia，APL）是一种特殊类型的急性白血病，以早幼粒细胞的增殖和分化障碍为特征。
在治疗过程中，早期幼稚的粒细胞聚集在骨髓，抑制正常造血功能，导致严重的血小板减少和出血倾向。
不幸的是，APL 在早期常常被误诊为其他类型的白血病，延误了治疗的机会。
然而近年来，随着分子生物学、基因治疗和靶向药物的发展，APL的治疗进展呈现出许多新的突破。
APL的治疗策略已经从传统的化疗发展到了全身分子靶向治疗。
APL患者中约90%的病例表现出PML-RARA基因融合，这一融合基因是APL发展的关键驱动因子。
新型靶向药物包括三氧化二砷（ATO）和分子靶向抑制剂等，通过干扰PML-RARA的功能，促进白血病细胞的成熟和凋亡，从而实现治疗目标。
三氧化二砷作为APL病例的首选治疗药物，已经显著提高了患者的存活率和生存质量。
APL的化疗方案也在不断完善和优化。
传统的化疗方案使用细胞毒性药物，如阿糖胞苷和维甲酸，以抑制白血病细胞的增殖。
近年来的研究表明，化疗药物与靶向药物的联合应用可以显著提高治疗效果。
三氧化二砷和维甲酸的联合应用可以增强对白血病细胞的杀伤效果，减少复发率。
化疗方案也在研究中逐渐从传统的病理学治疗向个体化治疗转变，根据患者的基因变异和表达型来选择最佳的治疗方案。
干细胞移植作为APL的最后稳定治疗手段，也在不断改进和创新。
干细胞移植可以有效清除残留的白血病细胞，减少复发的风险，并提供正常造血功能的恢复。
干细胞移植并非所有APL患者的首选治疗方案，而是针对高危患者、复发患者或治疗效果不佳的患者。
近年来，微小残留疾病（MRD）监测的引入，可以更加准确地评估患者的复发风险，并指导干细胞移植的时机和方案选择。
随着分子生物学和基因治疗的进展，儿童急性早幼粒细胞白血病的治疗进展取得了许多新的突破。
靶向药物的应用、化疗方案的优化以及干细胞移植的创新都为APL患者提供了更好的治疗选择和预后。
急性髓细胞白血病靶向治疗的进展
优于左氧氟沙 星、加替沙 星和莫西沙 星 ，是 目前临床 应用喹诺酮 类药 物 中抗肺炎链 球菌活性最 强的药物 。吉米沙星对革 兰阴性杆菌 的活性 与环丙沙 星相 似 ，由于社 区获得性下 呼吸道感染推荐 使用 Ｄ内酰胺类 联合大环 内酯类 ，而 呼吸喹诺酮是可 以覆盖这两种病 原体 的唯一 单用
药 物在第三代 的基 础上 ，抗 菌谱 进一步扩大 ，对部分厌 氧菌、革兰 氏 阳性 菌及铜绿假单胞菌 的抗 菌活性 明显提高 。且其药动学／ 药效学特性 优 良，因其 半衰期 长而 只需每 日１ 次给药 。此 外 ，在肺 组织浓度 高 ， 因此适合治疗 呼吸道感染 。荟萃 分析表 明，社 区获得性肺 炎单用呼吸 喹诺酮类优于单用大环 内酯 类或 单用头孢菌素 ］ 。
参考 文 献 ［ １ ］ 中华 医学会 呼吸 病学 分 会， 社 区获 得性 肺炎 诊 断和 治疗 指 南 ［ Ｊ ］ ． 中华结 核和 呼吸杂 志， ２ ０ ０ ６ ， ２ ９ ： ６ ５ １ — ６ ５ ５ ．
［ ２ ］ Ｌ ｉ ｕ Ｙ ， Ｃ ｈ ｅ ｎ ， Ｚ ｈ ａ ｏ Ｔ ， ｅ ｔ ａ １ ． Ｃ ａ ｕ ｓ ａ ｔ ｉ ｖ ｅ ａ ｇ ｅ ｎ ｔ ｄ ｉ ｓ ｔ ｒ ｉ ｂ ｕ ｔ ｉ ｏ ｎ ａ ｎ ｄ ａ ｎ ｔ ｉ ｂ ｉ ｔ ｉ ｏ ｔ ｉ ｅ
［ ５ ］Ｆ ｅ ｌ ｍｉ ｎ ｇ ｈ ａ ｍ Ｄ， Ｒｅ ｉ ｎ ｅ ｒ ｔ ＲＲ， Ｈｉ ｒ ａ ｋ ａ ｔ ａ Ｙ， ｅ ｔ ａ １ ． Ｉ ｎ ｃ ｒ ｅ ａ ｓ ｉ ｎ ｇ
ｐｒ ｅ ｖａ ｌ ｅ ｎｃｅ ｏｆ ａ ｎｔ ｉ ｍｉ ｃｒ ｏｂｉ ａ ｌ ｒ ｅ ｓ ｉ ｓ ｔ ａ ｎｃｅ ａ ｍ ｏｎｇ ｉ ｓ ｏ ｌ ａｔ ｅ ｓ ｏｆ Ｓ ｔ ｒ ｅ ｐｔ ｏｃ ｏ ｃ ｃ ｕｓ ｐ ｎｅ ｕｍ ｏ ｎｉ ａ ｅ ｆ ｒ ｏｍ ｔ ｈ ｅ ＰＲＯＴＥＫ Ｔ ｓ ｕ ｒ ｖｅ ｒ ｌ ｌ ａ ｎｃ ｅ
急性白血病的治疗方法
急性白血病的治疗方法引言急性白血病（Acute Myeloid Leukemia，AML）是一种造血干细胞恶性增殖的疾病，主要影响骨髓和血液。
它常常进展迅速，需要及时诊断和治疗。
本文将介绍急性白血病的治疗方法，包括化疗、干细胞移植、靶向治疗等。
1. 化疗化疗（Chemotherapy）是急性白血病的主要治疗方法之一。
化疗通过使用抗癌药物杀死或控制白血病细胞的增殖，以达到缓解症状、控制疾病进展的目的。
常见的化疗药物包括阿糖胞苷（Cytarabine）、顺铂（Cisplatin）、甲氨蝶呤（Methotrexate）等。
化疗可通过口服、静脉输液等获得，具体方案需根据患者的年龄、健康状况、白血病亚型等进行个体化调整。
化疗在治疗急性白血病方面非常重要，常常可达到完全缓解（Complete Remission）的效果。
完全缓解是指骨髓中的白血病细胞消失，血液中的白血病细胞数量恢复正常。
然而，化疗也会对正常细胞造成损伤，常见的副作用包括恶心、呕吐、脱发等。
因此，在化疗过程中需要密切监测患者的血象、肝功能、肾功能等指标，以及及时处理并缓解副作用。
2. 干细胞移植干细胞移植（Stem Cell Transplantation）是一种通过替换患者的异常造血系统来治疗急性白血病的方法。
它可以通过移植来自骨髓、外周血或脐血的干细胞，帮助恢复正常的造血功能。
干细胞移植通常分为自体移植和异体移植两种类型。
自体移植是指从患者自身体内获取干细胞，经净化和冷冻保存，然后再经过化疗或放疗后重新注入体内。
异体移植是指从配型相匹配的供体中获取干细胞，经过净化后再注入患者体内。
异体移植可以提供较大数量和更健康的干细胞，但也存在移植排斥反应的风险。
干细胞移植可以实现长期缓解和治愈急性白血病，但并非对所有患者都适用。
选择干细胞移植的适应症包括高危或复发的AML患者，以及年轻患者等。
在干细胞移植过程中，必须进行配型相匹配的供受者，以减少移植排斥反应的发生。
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急性白血病分子靶向治疗研究儿童急性白血病（acuteleukemia，AL）出现复发或难治，其长期存活机会极少，传统化疗可使急性淋巴细胞白血病（acutelymphoblasticleukemia，ALL）患儿完全缓解率达81.0%～93.0%1-2，但长期无病生存率只有27.0%～50.0%2-3。
早期骨髓复发及T细胞急性淋巴细胞白血病（T-cellacutelymphoblasticleukemia，T-ALL）复发者预后更差，5年生存率只有20.0%3。
巩固治疗复发的ALL，缓解率更低1。
对急性髓细胞白血病（acutemyeloge-nousleukemia，AML）首次复发患儿使用强烈化疗方案缓解率为56.0%～76.0%，但远期生存率只有23.0%～43.0%，晚期复发的AML化疗反应率不超过25.0%。
复发难治性AL再治疗化疗方案强，因为化疗药物缺乏对肿瘤细胞特异性的识别，往往产生显著的不良反应而危及患儿生命，患儿很少能长期耐受强烈化疗。
所以，改善患儿生活质量及生存率，迫切需要新的治疗策略。
随着人们对复发难治性AL的分子生物学机制持续深入理解，全基因组学研究进一步拓展了对AL发病机制及预后的理解，在这种情况下，持续有肿瘤细胞靶点被发现，基于靶点的高端生物技术在临床持续被应用，并取得显著疗效。
本文就儿童复发难治性AL分子靶向治疗进展实行综述。
1单克隆抗体利用白血病细胞表面表达特征性抗原分子作为“靶点”，设计针对这些特异抗原的单克隆抗体，通过抗体介导的细胞毒作用或携带放射性物质及细胞毒药物直接或间接攻击肿瘤细胞而诱导细胞凋亡。
这样，肿瘤细胞可被有选择地杀灭，治疗作用得到最大限度的发挥，同时减少了传统化疗带来的不良反应。
当前，临床已有多种单克隆抗体用于儿童复发难治性AL的研究，并取得了乐观的效果。
1.1利妥昔单抗（rituximab）CD20抗原可见于近50.0%儿童及33.0%成人前体B细胞急性淋巴细胞白血病（B-cellacutelymphoblasticleukemia，B-ALL）细胞表面，其在正常组织细胞中不表达，在诱导化疗后表达增加。
利妥昔单抗是一种嵌合鼠/人的免疫球蛋白6-7，可特异性与B细胞表面CD20抗原特异性结合。
有研究显示，成人前体B-ALL细胞表达CD20者预后较差，CD20阳性对儿童前体B-ALL的预后影响尚存有争议。
Thomas等8应用利妥昔单抗（375mg/m2）联合环磷酰胺、柔红霉素、长春新碱、地塞米松、阿糖胞苷（Hyper-CVAD方案）治疗97例CD20阳性前体B-ALL，与53例历史对照组比较，结果显示，治疗组3年缓解率（67.0%）高于历史对照组（40.0%），差异有统计学意义（P=0.002），治疗组总生存率（61.0%）与历史对照组（40.0%）比较，差异无统计学意义（P>0.05）；进一步按年龄分层分析发现，年轻组（<60岁）3年总生存率（75.0%）高于老年组（≥60岁，47.0%），差异有统计学意义（P=0.003）。
Meinherdt等9也得出类似结果。
在一项单药临床Ⅱ期研究中，87例非霍奇金病儿童治疗反应率为41.4%（36/87）10。
当前，利妥昔单抗治疗儿童ALL尚无正式的研究，疗效也仅限于个案报道。
1.2依帕珠单抗（epratuzumab）CD22抗原在绝绝绝大多数前B细胞中表达，具有调控细胞分化和成熟的作用，也可影响细胞内酪氨酸激酶信号转导途径而实行细胞周期调控。
依帕珠单抗可特异性与CD22结合进而影响及破坏细胞。
临床应用依帕珠单抗联合再诱导化疗方案治疗儿童复发难治性ALL具有明显疗效。
美国儿童研究组（theChildren′sOncologyGroup，COG）临床Ⅰ期研究在化疗基础上加用大剂量依帕珠单抗治疗15例复发难治性ALL患儿，9例获得完全缓解（completeremission，CR），6例微小残留灶（minimalresidualdisease，MRD）阴性。
在临床Ⅱ期单药研究中纳入116例复发B-ALL患儿，结果显示，治疗组CR率与历史对照组比较，差异无统计学意义（P>0.05），不过，在CR后的患儿中取得的MRD阴性率（42.0%）明显高于历史对照（25.0%），差异有统计学意义（P=0.001），且治疗组与历史对照组比较，未增加不良反应。
鉴于依帕珠单抗上述较好的疗效，依帕珠单抗联合化疗治疗成人复发难治性ALL已进入临床Ⅲ期试验。
1.3BiTE抗体（blinatumomab）BiTE抗体是鼠源性的一种特异性双T细胞单链抗体，主要作用是激活表达CD3的细胞毒性T细胞以裂解表达CD19的B淋巴细胞。
CD19几乎在所有前体B-ALL细胞中均有表达。
Hoffman等治疗了3例异基因造血干细胞移植（allo-geneichematopoieicstemcelltransplantation，allo-HSCT）后复发ALL患儿，每天连续静脉给予BiTE抗体（15mg/m2），持续4周。
3例患儿取得分子学上的CR。
另外有研究发现，应用BiTE抗体治疗复发难治性前体B-ALL患儿，MRD阴性率达50.0%。
因为BiTE抗体对清除MRD 具有显著作用，BiTE抗体的出现为儿童ALL的治疗及复发防治带来希望。
1.4阿仑单抗（alemtuzumab）阿仑单抗是一种设计靶向作用于细胞表面CD52蛋白的单克隆抗体，通过特异性结合而启动细胞破坏。
在T细胞及B细胞表面广泛分布着CD52抗原，所以，理论上应用阿仑单抗可清除外周血、骨髓及其他累及器官的淋巴细胞。
在COG临床Ⅱ期研究中纳入13例儿童复发难治性ALL患儿接受阿仑单抗治疗起始剂量为0.06mg/m2，然后，在1周内逐渐加量至每天0.6mg/m2，随后，维持该剂量3周，每周3次。
结果显示，2例患儿有治疗反应，其中1例CR，但在治疗过程中出现严重不良反应。
阿仑单抗前期临床试验效果未令人满意，有体外研究发现，伴染色体t（12；21）异位白血病细胞对阿仑单抗敏感性强，提示对存有该种亚型的白血病患儿应用阿仑单抗可能有更好的前景。
1.5吉妥单抗（gemtuzumabozogamicin）吉妥单抗是一种抗人类CD33单克隆抗体，CD33在正常组织细胞中不表达，可见于90.0%以上的AML 细胞表面。
早期临床研究显示，吉妥单抗单药对难治性AML患者的治疗取得30.0%的治疗反应。
美国食品药品监督管理局于2000年通过快速审批获准其上市，不过，2009年西南肿瘤研究组中期分析入选627例CD33+AML患者报告显示，吉妥单抗在诱导化疗期间总病死率高于化疗组，不能在缓解率、无复发生存及总生存中获益，导致该药上市10年后黯然退市。
随后，法国急性白血病协作组及英国学者Burnett等发现，吉妥单抗辅以标准化疗方案可改善部分AML患者生存期。
最近COG一项大规模临床随机研究发现，吉妥单抗可使儿童AML在无病生存期和复发风险方面获益，该研究纳入了1070例AML患儿，平均年龄10岁，评估吉妥单抗标准化疗与单一化疗（添加或不添加干细胞移植）的效果，结果显示，吉妥单抗治疗组患儿3年无病生存率（53.1%）高于单一化疗组（46.9%），差异有统计学意义（P=0.040）。
诱导治疗结束后吉妥单抗治疗组3年复发率（32.8%）较单一化疗组明显下降（41.3%），差异有统计学意义（P=0.006）。
吉妥单抗退市后的相关研究再次将其推向AML治疗的前沿。
1.6SAR3419SAR3419由CD19结合抗体与一种强效细胞杀伤剂DM4组成，通过抗体能使该化合物特异性与CD19细胞结合，DM4发挥杀死这些癌细胞的作用。
SAR3419最初应用于治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤，并取得了一定治疗反应。
在一项Ⅰ期临床研究中基于长春地辛、地塞米松、门冬酰胺酶（VXL方案）加用SAR3419实行诱导治疗，7例患儿中4例为CD19阳性前体B-ALL，3例为混合细胞系白血病（mixedlineageleukemia，MLL），治疗反应率达100.0%。
当前，联合利妥昔单抗治疗儿童B-ALL已进入Ⅱ期临床试验。
1.7AG-221AG-221是IDH2基因突变抑制剂。
45例IDH2突变型患者正在实行的Ⅰ期临床试验表明，该药物总体应答率为55.6%，完全应答15例，部分应答10例，病情稳定17例，病情进展2例，无法实行病情评估1例。
2酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitors，TKI）酪氨酸激酶通过信号转导调节酶活性而影响蛋白质磷酸化。
酪氨酸激酶功能失调，下游信号途径异常激活，引起细胞调节紊乱，细胞过度增殖导致肿瘤发生。
2.1BCR-ABL抑制剂BCR-ABL融合基因是慢性髓细胞白血病（chronicmyeloidleukemia，CML）治疗的核心因素，TKI药物通过靶向作用于BCR-ABL融合基因从而发挥疗效。
据文献报道，儿童ALL3.0%～5.0%表达BCR/ABL融合基因，其中95.0%以上复发难治性ALL患儿初诊时存有BCR-ABL融合基因，在TKI没有问世前，该类患儿只能给予allo-HSCT治疗，而且移植后其复发率高达80.0%以上。
TKI 的临床应用极大改善了患儿预后。
2.1.1伊马替尼（imatinib）一项研究表明，对92例费城染色体阳性（Ph+）ALL患者在强烈化疗基础上合用伊马替尼340mg/（m2d），3年无事件生存率为80.0%，且未观察到伊马替尼的相关毒性，而对照组仅为35.0%，获得了与历史对照一样的疗效，但接受伊马替尼治疗的患者接受了相关相合或无关相合移植16。
因为伊马替尼良好的疗效，移植不再作为Ph+儿童ALL首选的治疗手段。
2.1.2达沙替尼（dasatinib）达沙替尼是第2代TKI，具有透过血-脑脊液屏障的特性，同时为BCR-ABL酪氨酸激酶和SRC家族酪氨酸激酶的双向激酶。
体外实验结果显示，其作用约为伊马替尼的300倍以上，对全部验证的BCR-ABL突变具有活性，同时也可抑制与SRC家族激酶相关的伊马替尼的耐药。
一项国际多中心Ⅲ期CML临床随访研究显示，259例患者每天接受达沙替尼100mg，260例患者每天接受伊马替尼400mg，治疗第3、6个月检测BCR-ABL。
结果显示，达沙替尼组BCR-ABL转录水平明显低于伊马替尼组；中位时间为3年。
达沙替尼组患者累计分子学缓解率（69.0%）显著高于伊马替尼组（55.0%），差异有统计学意义（P<0.01）17。
有研究表明，达沙替尼在耐药、疗效方面较伊马替尼具有更为显著的优越性。
当前，达沙替尼治疗Ph+儿童ALL仍在临床试验中。
2.2FLT3抑制剂FLT3基因突变是当前发现在AML中发生率最高的一种基因改变，该特变可造成FLT3酪氨酸激酶结构性活化，与AML发病密切相关，且为预后不良的独立指标。