注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料
注射剂灭菌工艺研究内容以及资料撰写格式
注射剂灭菌工艺研究内容以及资料撰写格式注射剂按照工艺通常可以分为终端灭菌工艺产品和无菌生产工艺产品，其灭菌/除菌无菌工艺验证的内容也有较大的差别。
下面分别针对终端灭菌工艺产品和无菌生产工艺产品进行阐述。
1.终端灭菌产品灭菌工艺验证1）热分布试验热分布试验考察灭菌过程中灭菌柜各个不同位置的温差状况，为下一步的热穿透试验提供数据支持。
热分布考察通常分为空载热分布和装载热分布考察，需连续进行三个批次，以保证数据的重现性。
热分布试验主要包括：探头分布情况；灭菌温度和时间的设置；装载方式和所用样品情况；空载条件下最高温度和最低温度的最大波动数据，冷点的位置和温度；装载条件下最高温度和最低温度的最大波动数据，最冷点和最低温度；试验结论等。
装载热分布试验中应说明所用样品批号、批量、装载方式等。
如未采用申报产品进行装载热分布考察，应明确说明试验所采用的样品的名称、组成、规格、包装形式、装载方式，并评估所采用的样品和装载方式是否能充分反映样品的实际情况。
2）热穿透试验热渗透试验是研究灭菌柜和灭菌程序对灭菌产品适用性的试验。
因此，热渗透试验一般应与申报产品一起进行，并应规定产品的批号、批号和装载方式。
在热穿透试验中，温度探头应插入待灭菌产品中，插有温度探头的产品的安放位置包括热分布试验确定的冷点和高温点。
热穿透试验中除了关注上述热分布考察的内容外，还需关注温度探头的安放方式，灭菌过程的最大f0值、最小f0值、平均f0值等。
3）微生物挑战试验应澄清微生物挑战试验中使用的生物指示剂的来源、类型、规格（D值和细菌数量）和试验结果，并说明试验中使用的生物指示剂的耐热性和数量是否对灭菌过程构成必要的挑战。
生物指示剂的耐热性应大于生产环境和产品中常见污染菌的耐热性。
4）灭菌前微生物负荷的控制除了对灭菌过程的监控外，还应该说明灭菌步骤之前采取了哪些措施监控药液的微生物负荷，并提供相关的验证数据；应提供灭菌前产品中的污染菌及其耐热性的监控方法与测定结果；药物溶液在灭菌前的最长放置时间等等。
注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料的原则性要求
（五）再验证（拟进行再验证的时间和内容）
无菌保证工艺研究与验证试验的过程及结果
明确剂型选择的原则 稳定性的考虑、无菌保证水平的高低 评价灭菌工艺的合理性 将F0、SAL引入工艺评价
规范申报资料要求
二、总体考虑
实施中的关注点
涉及的品种广、时间紧
技术难度大，缺少相应的经验
对临床安全有效性可能产生的影响
与药监系统相关部门的共同实施
充分认识现实性，以实践促完善
二、总体考虑
面临的主要问题
剂型选择不合理 无菌保证工艺选择不合理 无菌保证工艺研究不全面 无菌保证工艺缺乏必要的验证
GMP与发达国家要求还存在差距
认知不到位 技术要求不明确 申报资料无相应内容
二、总体考虑
拟着重解决的问题
提高无菌认知的水平
无菌检查的局限性、工艺验证的重要性等
符合注册F0值标准
注意：
同品种不同浓度 — 考察不同浓度对热穿透的影响
不同包装规格 — 进行最大和最小包装规格的试验 不同装载量 — 进行最小和最大装载量的试验 不同灭菌温度 —进行最高温度条件下的试验
微生物挑战试验
证明通过该工艺能杀灭一定污染量和D值的微生物
– 生物指示剂
– 根据D值计算接种量
水平限度标准
• 控制药液存放温度和时间
• 药液取样、污染菌的鉴别
无菌生产工艺－以防止污染为目的，消除后续
导致二次污染的各种可能性
无菌工艺验证资料的申报要求
无菌生产工艺的药物在申请中应包括的资料
C.容器、胶塞、设备及组分的灭菌及去热原处理
应对容器、胶塞、设备、组分及隔离系统的灭菌及去热原处理作详细说明。必要时应提供 这些工艺过程的验证资料，可包括热分布、热穿透试验的总结，生物学（生物指示剂及内 毒素)挑战性试验及日常监控的规程。除湿热灭菌外，还应包括其他灭菌工艺的验证资料。 应上报每种灭菌工艺的用以验证灭菌剂分布、穿透及灭菌功效的方法和数据(包括监控)。 细节可参阅本指南有关最终灭菌章节中的内容。 1. 单独灭菌的药液组分 如果药液系由单独灭菌的组分用无菌工艺制备，则应提供所有这些灭菌工艺验证的资料和 数据。 2. 批记录中的灭菌资料 上报的完整的批记录应包括化学、生产和控制方面的内容。此批记录应说明容器及胶塞的 任何组件灭菌或去热原所采用的已验证的程序。这方面的资料可以采用引证验证报告或标 准操作规程的方式列入批记录中。
无菌生产工艺的药物在申请中应包括的资料
B.生产作业概况
应详细说明生产作业的概况，如物流、灌装、压盖及无菌装配。应在上述平面图上表明或注明从原 料配制至完成成品加工过程的正常流向。对生产作业概况进行说明时，以下资料应予以考虑： 1. 药液的过滤 特殊药液的过滤过程，包括串联的过滤单元、预过滤器及除菌过滤器均应详细说明。应提供有关过 滤除菌验证及过滤器对该产品适用性的总结材料。过滤器对产品的任何作用均应详细说明，如对防 腐剂、活性药物的吸附，或者浸出。 2. 存放时间的有关标准 联邦法规211.111节要求在必要时应建立完成每个生产阶段所需时限的标准，以确保产品的质量。因 此，应提供药液配制至灌装入最终容器期间各道作业时限的标准，如存放的贮罐、存放的时间、温 度和存放条件。应说明各个存放阶段为保持药液微生物学质量所制订的规程，对各存放阶段微生物 质量的保持状况应进行验证。 3. 关键作业 应详细阐述产品暴露或产品接触环境(如将已灭菌的容器或胶塞转入无菌灌装作业区)的关键作业。 任何隔离或封闭系统均须详细说明。
化学药品注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则
化学药品注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则灭菌工艺的研究与验证是确保注射剂灭菌的有效性和稳定性的关键。
下文将介绍化学药品注射剂灭菌和灭菌工艺的研究及验证指导原则。
一、灭菌方法硫酸化法是一种常见的化学药品注射剂灭菌方法，其原理是在一定的温度和时间条件下，通过硫酸的浓度和反应时间达到灭菌的目的。
硫酸化法的灭菌效果通常良好，且内部流体与过量气体都可以通过使用缓冲盐来被中和。
另一种常用的方法是辐照灭菌，其原理是利用辐射对微生物进行杀灭。
辐照灭菌要求灭菌剂的材料必须与放射物隔离，且需要进行辐射剂量的检测。
二、灭菌工艺的研究1. 灭菌剂选择灭菌剂的选择应该考虑以下因素：（1）药品的特殊性质，例如特殊化学成分、PH值、温度等。
（2）灭菌剂的生物学效应。
（3）灭菌剂的可靠性和性能。
2. 灭菌参数灭菌参数是指灭菌的具体操作条件。
在制定灭菌参数时研究人员应该考虑到一些因素，如：（1）温度。
温度是影响灭菌的主要因素之一。
一般下，灭菌温度降低时，灭菌时间会相应地延长。
（2）压力。
在高温、水蒸气和其他灭菌方法中，压力是保证灭菌效果的重要条件。
一般来说，在不同的药品生产领域中，压力的极限值是不一样的，需要根据不同药品在实践中的表现进行确定。
（3）通气量。
通气量是否合适直接关系到产品中菌落的灭亡情况。
三、灭菌工艺验证灭菌工艺的验证是指通过实验方法验证所制定的灭菌工艺是否能够达到有效的灭菌效果。
灭菌工艺验证应该包括以下步骤：1. 工艺确认工艺确认是指通过实验测试验证所制定的工艺是否能达到预期的灭菌效果，并且符合要求的工艺参数。
工艺确认还包括对制定工艺的初步调试，对灭菌剂的选择及其对生产环境的适应性的验证。
2. 确定最小灭菌剂量最小灭菌剂量是指在给定的灭菌条件下，使无菌品转化为有菌品所需的最小灭菌剂量。
灭菌剂量的确定可以通过针对特定灭菌剂，在不同条件下的生物指标进行实验来完成。
3. 灭菌验证灭菌验证是指在已确立的灭菌工艺参数下，通过实验测试验证所生产出的产品是否能够满足灭菌要求，从而评估具体灭菌方法的效果和稳定性。
注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料
小容量注射剂和冻干粉针剂验证项目差异
不同剂型 验证项目 过滤系统验证
培养基灌装验证
小容量注射剂
冻干粉针剂
需要 验证至灌装结束
需要
除灌装外，尚包括部 分冻干程序，目的是 尚要考察冻干区域的 装载和卸载过程
无菌组装工艺
➢ 严格执行药品生产质量管理规范（GMP）是无菌 粉针剂生产的重要质量保证 ➢ 生产工艺的控制和验证要求对不同的无菌组装 产品是一致的
二、总体考虑
➢ 面临的主要问题
剂型选择不合理 无菌保证工艺选择不合理 无菌保证工艺研究不全面 无菌保证工艺缺乏必要的验证 GMP与发达国家要求还存在差距 认知不到位 技术要求不明确 申报资料无相应内容
二、总体考虑
➢ 拟着重解决的问题
提高无菌认知的水平 无菌检查的局限性、工艺验证的重要性等
一、前言
国食药监注[2008]7号
关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知
明确要求进行制备工艺研究 包括：制备工艺的选择
工艺参数的确定 工艺的验证 注射剂灭菌工艺及其验证
SFDA本年度的工作要点
一、前言
共识--无菌保证工艺的研究与验证
是确保无菌制剂达到无菌要求的重要措施 是无菌制剂质量控制研究的重要组成部分
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每一次的加油，每一次的努力都是为 了下一 次更好 的自己 。20.12. 820.12. 8Tuesd ay , December 08, 2020
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天生我材必有用，千金散尽还复来。0 2:43:48 02:43:4 802:43 12/8/20 20 2:43:48 AM
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安全象只弓，不拉它就松，要想保安 全，常 把弓弦 绷。20. 12.802:43:4802 :43Dec -208-D ec-20
注射剂无菌保证工艺
原材料准备与处理设备
01
02
03
原料清洗设备
用于清洗和去除原材料中 的杂质和污染物。
切割和粉碎设备
用于将大块的原材料切割 和粉碎成适当的大小和形 状，以利于后续处理。
混合和均质设备
用于将原材料混合和均质 化，以确保原料的均匀性 和稳定性。
配制与过滤设备
配制设备
用于将原材料按照规定的配方和比例进行配制，形成所需的注射剂成分。
注射剂无菌保证工艺流程
02
原材料准备与处理
01
原材料质量把控
对原材料进行严格的质量把控，确保原材料质量符合规 定标准。
02
原材料清洗与消毒
对原材料进行清洗和消毒，以去除杂质和有害微生物。
03
原材料切割与研磨
根据生产工艺需求，对原材料进行切割和研磨，以获得 合适的粒度和浓度。
配制与过滤
配制
根据配方和工艺要求，将原材料 按照比例混合，并加入适量的溶 剂进行配制。
人员培训与资质管理
培训计划
应制定详细的培训计划，包括无菌知识和技 能培训，以确保所有相关员工都了解并遵循 无菌操作规程。
资质认证
所有从事注射剂无菌生产的人员应经过专业 培训并取得相应的资质认证，确保他们具备 足够的理论知识和实践技能。
工艺验证与持续改进
验证流程
每一批注射剂产品在生产前都应进行无菌保 证工艺的验证，确保生产过程符合无菌要求 。同时，应定期对整个工艺流程进行系统性 的验证。
进行检测
在产品生产过程中及成品入库前，按照检测标准进行全面检测，确 保产品质量符合要求。
产品放行管理
建立严格的产品放行管理制度，对检测合格的产品进行放行，对不 合格产品进行处理并分析原因，防止问题再次发生。
申报资料的一般要求(注射剂)
申报资料1号资料：包括通用名、商品名、化学名、英文名、汉语拼音，并注明其化学结构式、分子量、分子式等（见药审中心要求）。
如果是新剂型、新命名、应附上药典委员会命名的复函提供：国家标准2号资料：1、药品生产企业：“三证”（GMP与生产许可证的单位名称和生产地址一致）新药证书申请人：有效的营业执照、事业单位法人证书及其变更登记证明2、专利查询报告、不侵权保证书3、特殊药品：SFDA安监司的立项批件4、制剂用原料药的合法来源（一套）原料与制剂同时注册申请：原料和制剂厂不一致的，应提供原料和制剂厂之间的供货协议或合作开发协议，只能一对一，因此时的原料还未批准上市。
5、直接接触药品的包装材料和容器的包材证或受理通知单。
6、委托试验：应提供委托合同，并附该机构合法登记证明、必要的资质证明。
7、相关证明性文件的变更证明文件。
3号资料：分为以下六部分撰写（具体内容照“化学药品申报资料撰写格式与内容技术指导原则：立题目的与依据撰写格式和内容”，特别注意陈述规格、剂型的依据）1、品种基本情况2、立题背景（“国外上市”不是立题的依据）3、品种的特点4、国内外有关该品种的知识产权等情况5、综合分析（现行审评强调此内容）6、参考文献新增要求：制剂研究合理性和临床使用必需性的综述；对于改剂型的申请，不接受“增加临床使用选择”的理由。
7、特别阐述清楚规格问题（仿制全部规格还是部分仿制？是否增加新规格）★规格依据（常见的）：1)现行说明书上的表述2)说明书临床使用依据（不低于最小量，不大于最大量）3)同品种其他厂家有相同的规格上市新增规格的依据4)国外有此规格上市的文献资料（如说明书原文及译文）新增：“虽有同品种已上市规格，但该规格已不符合临床需要的”不批准。
说明已上市同品种的新药保护期、过渡期、监测期等情况。
4号资料：分以下五部分来撰写（具体内容照“化学药品申报资料撰写格式与内容技术指导原则：对主要研究结果的总结及评价撰写格式和内容”）1、品种基本情况2、药学主要研究结果及评价3、药理毒理主要研究结果及评价4、临床主要研究结果及评价5、综合分析及评价6、申请人对主要研究结果进行的总结；从安全性、有效性、质量可控性等方面对所申报品种进行综合评价如有临床研究就增加了：临床研究的结果、稳定性考察（长期）的结果（全部研究是否紧扣立题目的），还应说明临床批件号和批准时间，其中要明确该药临床批件上是否有遗留试验。
【精品】注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题
注射剂无菌保证工艺研究与验证常见技术问题1、按照欧盟决策树的要求，不能达到121℃，15分钟灭菌，可选择F0≥8的残存概率法。
请问，若产品能达到121℃，12分钟灭菌，是否就不能选择121℃，10分钟，同样，能达到10分钟，就不能选择8分钟，都是F0≥8的情况。
答：从微生物杀灭的数学模型可知，在初始污染相同的情况下，灭菌F0值越大，无菌保证水平越高。
因此，显然为降低产品残留微生物的风险，尽量选择高的F0值是顺理成章的。
2、在产品质量稳定的条件下，均能满足121℃，8分钟和115℃，30分钟，哪个条件应该优先选择呢？答：不考虑产品理化质量稳定性，理论上这两种条件达到的F0值几乎相等，无所谓优选哪个。
但实际生产中，还要考虑灭菌器内产品中热穿透的情况，灭菌器内不同部位的产品实际获得的F0值的差异，不同灭菌批次间产品的F0的差异等。
应该选择热分布差异小，产品F0值差异较小的灭菌工艺。
3、申报资料中的灭菌条件为“101℃，2℃，灭菌30分钟”，这种表示法是否规范？40min。
15min或116℃2℃，灭菌30分钟”几乎不能计算F0值。
灭菌条件的表示可以参照中国药典2005年版二部附录168灭菌法，121℃2℃，灭菌30分钟”本身不能称为终端灭菌，因“101℃2℃，灭菌30分钟”是否规范，“101℃答：暂不说灭菌条件为“101℃4、同品种10ml、20ml注射剂，采取相同的灭菌方式是否合适？答：同品种10ml、20ml注射剂，可以采取相同的灭菌方式，但应进行热穿透试验，考察不同体积样品的热穿透是否有一致，同时考虑采用的灭菌方式应能保证大体积产品的无菌保证水平。
5、选择最高无菌保证水平的灭菌工艺，可能会与产品的质量，如有关物质、稳定性等方面有冲突，如何平衡这一矛盾？另外，国外上市的是粉针剂，国内申报时是否还需要进行灭菌工艺的选择研究？答：实际上，在进行灭菌工艺选择研究过程中就应该进行不同灭菌条件下样品质量变化的研究，选择灭菌工艺的过程也是平衡无菌保证水平和（样品质量）理化指标的过程，在产品有临床需求的情况下，灭菌工艺的选择应以其自身能达到的最高无菌保证水平为原则。
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➢ 无菌保证工艺的验证要求 基本概念：
F0值 --标准灭菌时间 SAL --无菌保证水平 SAL ＝ F0/D121 – lgN0
N0 ：灭菌前染菌量 D121：121℃微生物残存率为10％时所需的灭菌时间 SAL：产品经灭菌后微生物残存概率的负对数
相关人员进行了反复的讨论与修改 2007年8月14日中心正式印发并上网公布 ➢ 该过程充分反映了问题的复杂性与重要性，体现了药品审
评中心的高度重视
一、前言
➢ 现行法规要求
《药品注册管理办法》（局令第28号） 附件2 申报资料项目8 制剂处方及工艺的研究资料及文献资料： 应包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料
三、无菌保证工艺选择的原则
（一）与产品无菌保证相关的影响因素
环境 厂房、设备 原材料（原辅料、包装材料） 无菌保证工艺 生产过程控制 人员卫生
（二）不同灭菌方式的无菌保证水平
中国药典、美国药典、欧洲药典都将最终灭 菌产品的无菌保证水平规定为微生物污染概率不 超过百万分之一；采用无菌生产工艺的产品，其 无菌保证水平为微生物污染概率不超过千分之一
目标：灭菌后的微生物残存概率＜10-6
决策树越往下，风险越大 需要提供的必要证据越多
基本原则:
无菌产品应在灌装到最终容器后进行最终灭 菌（首选）
如因产品对热不稳定不能进行最终灭菌时， 可采用最终灭菌方法的替代方法--过滤除菌 和/或无菌生产工艺（退而求其次）
同时明确如下要求：
无菌药品生产企业，首先应根据特定的处方选择最佳的灭菌方法， 然后再选择包装材料
SAL与F0值有关，还与染菌量及所染菌的耐热性有关
注意：污染菌在不同产品中耐热性可能不同 eg: 嗜热脂肪芽孢杆菌常规D值在1.5-3.0分钟 在复方氨基酸注射液中的D值为0.8分钟左右 在30％的葡萄糖溶液中的D值为2.2分钟
最终灭菌工艺的验证要求
最终灭菌工艺： 过度杀灭法（F0≥12） 残存概率法（8≤F0＜12）
一、前言
国食药监注[2008]7号
关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知
明确要求进行制备工艺研究 包括：制备工艺的选择
工艺参数的确定 工艺的验证 注射剂灭菌工艺及其验证
SFDA本年度的工作要点
一、前言
共识--无菌保证工艺的研究与验证
是确保无菌制剂达到无菌要求的重要措施 是无菌制剂质量控制研究的重要组成部分
注射剂无菌保证工艺研究与验证 及相关申报资料的原则性要求
讲习组成员：阳长明、陈海峰、王鹏 药品审评中心 2008.4.
一、前言 二、总体考虑 三、无菌保证工艺选择的原则 四、无菌保证工艺研究与验证要求 五、申报资料要求 六、总结
一、前言
➢ 无菌安全的药害事件 “欣弗”事件—-无菌检查的局限性 ---研究无菌保证的途径
注射剂型选择合理性的考虑要素： 主药的稳定性和制剂的无菌保证水平
首先考虑所选剂型采用灭菌工艺的无菌保证水平
➢ 首选剂型能采用最终灭菌工艺（F0≥8），SAL≥6 ➢ 如有充分依据证明不适宜采用最终灭菌工艺且临床必需的
品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。通常无菌生 产工艺仅限于粉针剂或部分小容量注射剂
（一）注射剂剂型选择的原则 （二）无菌保证工艺研究与验证的技术要求
（一）注射剂剂型选择的原则
注射剂：大容量注射剂（50ml以上） 小容量注射剂（20ml以下） 粉针剂（冻干、无菌分装）
不同剂型采用的灭菌工艺可能不同，进而会影响产 品的SAL（无菌保证水平），因此，在评价无菌保证工 艺时，首先应评价剂型选择的合理性
凡是可以最终灭菌的产品务必要最终灭菌
常用的灭菌方式及其无菌保证水平
1、过度杀灭法 F0≥12 微生物残存概率＜10-6 2、残存概率法 8≤F0＜12 微生物残存概率＜10-6 3、无菌生产工艺 无菌保证一般只能达到10-3水平
（三）欧盟灭菌方法选择的决策树
欧盟1999年8月正式开始执行灭菌方法选择的决策树 决策树的作用是在考虑各种复杂因素的情况下 辅助选择最佳的灭菌方法
二、总体考虑
➢ 面临的主要问题
剂型选择不合理 无菌保证工艺选择不合理 无菌保证工艺研究不全面 无菌保证工艺缺乏必要的验证 GMP与发达国家要求还存在差距 认知不到位 技术要求不明确 申报资料无相应内容
二、总体考虑
➢ 拟着重解决的问题
提高无菌认知的水平 无菌检查的局限性、工艺验证的重要性等
使用热不稳定的包装材料不能作为选择无菌生产工艺的理由 因其他因素选择的包装容器不能进行最终灭菌，药品生产企业仍
有责任不断寻找可接受的替代容器，使得产品可以在可接受的时 间范围内采用最终灭菌的方法
任何商业考虑均不能作为不使用具有最高无菌保证水平的最终灭 菌方法的理由
四、无菌保证工艺研究与验证要求
➢ 大容量注射剂、小容量注射剂和粉针剂之间互改，如无充 分的依据，所改剂型的无菌保证水平不得低于原剂型
（二）无菌保证工艺研究与验证的技术要求
无菌保证工艺的选择研究 ➢ 无菌保证工艺的验证要求
---最终灭菌工艺的验证 ---无菌生产工艺的验证 ➢ 容器系统的密封性验证
➢无菌保证工艺的选择研究
---为选择灭菌工艺进行的研究
明确剂型选择的原则 稳定性的考虑、无菌保证水平的高低
评价灭菌工艺的合理性 将F0、SAL引入工艺评价
规范申报资料要求
二、总体考虑
➢ 实施中的关注点
涉及的品种广、时间紧 技术难度大，缺少相应的经验 对临床安全有效性可能产生的影响 与药监系统相 前期工作 中心各层面对无菌保证工艺高度关注 举办无菌保证工艺与微生物学检查学术活动 参考国外相关的技术指导原则 全面展开对无菌保证工艺的实地调研
一、前言
➢ 起草《注射剂无菌保证工艺研究及评价的原则要求》
起草过程 2006年11月起先后三次实地调研，根据调研报告提出初步
的原则要求，经部间协调会讨论形成修改稿 经主任办公会先后三次审核，提出了更细致全面的要求