ApoE基因分型检测件
APOE基因检测临床版本解读
• 只有在含有CAD、T2DM样本（p=0.0004)中我 们才能观察到E3/E4基因的频率明显增加； • 在同时检测了E3/E4基因与肥胖或抽烟的联合 作用后，会使患T2DM的风险增加大约5倍，使 患CAD的风险增加10倍
2013年伯克雷心脏实验室 发表的ApoE饮食及用药建议
Apo E 基因分型检测
有风险
效果好 降脂效果较好 风险降低 敏感 敏感 敏感 敏感 敏感 敏感 敏感
不同基因型的食疗方案
E2型： 鱼油效果最好； 适量饮酒，有助于降脂 E4型： 鱼油风险显著增加，忌鱼油； 饮酒增加风险；不宜饮酒； 低脂饮食效果最好
载脂蛋白E与健康的关系
E2:变异型基因
表型为E2，对应的基因型为ε 2/ε 2、ε 2/ε 3，
美国医学遗传学会和全美遗传咨询学会：AD的遗传咨询及实践指南
Genetics IN Medicine • Volume 13, Number 6, June 2011
ApoE与动脉硬化
在动脉硬化患者与对照组中，Apo E等位基因的分布频率
基因型 E2E2 E3E3 E4 E4 E3E2 E4E2 E4E3 患者（n=150） (06)04.00% (59)39.33% (43)28.66% (13)08.66% (07)04.66% (22)14.66% 对照组（n=150） (07)04.660% (85)56.66% (24)16.00% (16)10.66% (04)02.66% (14)09.33%
ApoE的6种基因型
ApoE由三个等位基因（ε 2、ε 3、ε 4）相互组合形成6种主要基因型
ε 2/ε 2、ε 2/ε 3、ε 3/ε 3、ε 2/ε 4、ε 3/ε 4、ε 4/ε 4
载脂蛋白E基因型的检测及临床意义
载脂蛋白E基因型的检测及临床意义张艳敏;辛俊;李萱【期刊名称】《心血管康复医学杂志》【年(卷),期】2002(011)002【摘要】目的:探讨载脂蛋白E(ApoE)基因型的检测方法及其临床意义.方法:用人工合成的寡聚核苷酸引物,通过多聚酶链反应(PCR)特异性体外扩增ApoE基因的特异性DNA片段.扩增产物用限制性内切酶Hhal消化,聚丙烯酰胺凝胶电泳后,进行限制性片段长度多态性(RFLP)基因分型.结果:运用PCR-RFLP方法检测了53例健康人和55例冠心病患者的ApoE基因型.两组对象基因型频率E3/2分别为9.4%和3.6%;E3/3为64.2%和60%;E4/3为26.4%和30.9%;E4/4为0和3.6%;等位基因频率E2分别为0.047和0.027;E3为0.820和0.773;E4为0.132和0.200,P 均>0.05,可能与样本小有关.结论:PCR-RFLP法检测ApoEAD基因型简便、准确,有很强的临床应用价值.【总页数】3页(P137-139)【作者】张艳敏;辛俊;李萱【作者单位】新疆自治区人民医院高血压科,乌鲁木齐市,830001;兰州军区乌鲁木齐总院老年病科;新疆医大一附院干部病房【正文语种】中文【中图分类】R446.112【相关文献】1.应用微流控电泳联合检测载脂蛋白C3基因型 [J], 俞娟;卢美红;王惠民;仲人前2.聚合酶链反应/变性高效液相色谱技术检测载脂蛋白E基因型 [J], 黄盛文;向道康;安邦权;李贵芳;罗振元3.载脂蛋白AI与载脂蛋白B100检测在肝炎后肝硬化并发门脉高压患者中的临床意义 [J], 陈树添;林章礼;吴伟聪4.冠心病患者载脂蛋白E基因型及表型的研究与临床意义 [J], 彭健;龚五星;彭澍;王骏;石理;林岫芳5.基因芯片法检测载脂蛋白E(ApoE)基因型试剂性能验证 [J], 金雅琼;张进因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
基于TaqMan-TAMRA探针技术的ApoE基因快速分型方法研究
基于TaqMan-TAMRA探针技术的ApoE基因快速分型方法研究摘要】目的建立基于TaqMan-TAMRA探针技术的快速、准确的载脂蛋白E(ApoE)基因型检测方法，为临床诊断、治疗和预防ApoE基因相关疾病提供依据。
方法对1049例血液样本提取DNA后，利用TaqMan-TAMRA探针对ApoE基因进行检测和分型，并利用测序法进行验证。
结果 1049例样本中，共检出1048例，ApoE基因的6种基因型（ε3/ε3、ε2/ε3、ε3/ε4、ε2/ε4、ε2/ε2、ε4/ε4）所占比例分别为68.64%、13.54%、14.97%、1.72%、0.76%、0.38%。
TaqMan-TAMRA探针法分型结果与测序结果完全一致。
结论 TaqMan-TAMRA探针法操作简便，分型结果准确度高，是一种适用于临床的ApoE基因快速分型方法。
【关键词】载脂蛋白ETaqMan-TAMRA基因分型测序【中图分类号】R319 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）35-0132-02Development of a fast genotyping forApoEbased on TaqMan-TAMRAprobes【Abstract】Objective:To establish a method for fast and accurategenotyping ApoE with TaqMan-TAMRA probes and to support the clinical diagnosis、treatment and prevention.Methods:DNA was extracted from 1049 blood samples, then detected and genotyped with TaqMan TAMRA probes. The genotypes were compared with sequencing results. Results: DNA were detected in 1048 out of 1049 samples.Of which, six genotypes of ApoE gene (ε3/ε3, ε2/ε3, ε3/ε4, ε2/ε4, ε2/ε2, ε4/ε4) accounted for 68.64%, 13.54%, 14.97%, 1.72%, 0.76%, 0.38%.TaqMan-TAMRA probe genotypes were consistent with sequencing results. Conclusion:TaqMan-TAMRA is a fast and accurate method for genotyping ApoE.【Key words】 Apolipoprotein E TaqMan-TAMRA genotyping sequencing 载脂蛋白（ApoE）基因位于人的第19号染色体，编码由299个氨基酸组成的ApoE蛋白，该蛋白具有脂蛋白转运、代谢及修复细胞膜等功能[1，2]。
13 载脂蛋白E基因检测标准操作流程
载脂蛋白E基因多态性检测标准操作规程一、检验目的为保证本实验室检测载脂蛋白E（ApoE）基因型时DNA提取、PCR扩增及扩增产物杂交、显色、芯片扫描实验操作的标准化，确保检测结果的准确性、重复性，制定本规程。
二、适用范围适用于血液样本基因组DNA的提取、PCR扩增、杂交显色及报告。
三、方法原理采用基因芯片技术，测序原理是杂交测序方法，即通过与一组已知序列的核酸探针杂交进行核酸序列测定的方法，在一块基片表面固定了序列已知的靶核苷酸的探针。
当溶液中带有荧光标记的核酸序列TATGCAATCTAG,与基因芯片上对应位置的核酸探针产生互补匹配时，通过确定荧光强度最强的探针位置，获得一组序列完全互补的探针序列，据此可重组出靶核酸的序列。
载脂蛋白E（ApoE）是一种由299个氨基酸残基组成的蛋白质，与脂质转运和代谢密切相关,参与众多疾病的发生、发展和预后。
其生理和病理功能的体现，主要取决于氨基酸残基的差异，而不是血清中ApoE含量的高低。
ApoE基因共有三个等位基因，分别为ε2、ε3和ε4，并由此组合成6种基因型，即ApoE ε2/2、ε3/3、ε4/4三种纯合子和ApoE ε2/3、ε2/4、ε3/4三种杂合子。
ApoE通过其与受体结合，决定了乳糜微粒(CM)、低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDLs)、高密度脂蛋白(HDL)等脂质的降解，在脂蛋白代谢中发挥着重要的作用，其代谢和降解的速率，直接与APOE与其受体的亲合能力有关。
不同的ApoE基因型与相应的配体具有完全不同的亲合力，不同型间的差异高达100倍，进而对CM、VLDLs和HDL的分解代谢形成完全不同的影响。
ε2与LDL受体亲结合力最低，因而ε2等位基因携带者其血液中总胆固醇（TC）、LDL-C浓度低,易患Ⅲ型高脂血症；ε4与LDL受体亲合力最高，因而ε4等位基因携带者其血液中TC、LDL-C浓度高，易患冠心病、脑梗死、阿尔兹海默症等疾病。
阿尔兹海默症(老年痴呆)风险基因检测手册
该患者患家族性晚发型阿尔兹海默症和散发
性阿尔兹海默症的风险较高，且一旦进展为
阿尔兹海默症(AD)，提示病情进展较快或治
该患者患家族性 晚发型பைடு நூலகம்尔兹海 默症和散发性阿 尔兹海默症的风 险较高。
疗预后不良。若患者年龄在60岁以上且患有 高血压、脑动脉硬化病、糖尿病、高血脂症 或高黏血症，应高度警惕阿尔兹海默症(AD) 的发生。若出现神志恍惚、记忆力下降、反 应迟钝、活动减少、情绪不稳等情况，应及 时评估（神经心理检测，如MMSE量表评估）
疾病
基因 多态性
rs号
基因型
ɛ2/ ɛ2 （388T-526T/388T-
526T）
ɛ2/ɛ3 （388T-526T/388T-
526C）
频率
阿尔兹海 默症风险
ApoE
388T>C rs429358+rs741
526 C>T
2
ɛ3/ɛ3 （388T-526C/388T-
526C）
ɛ2/ɛ4 （388T-526T/388C-
并预防，防止病情发展。若已发生阿尔兹海
默症(AD)，应积极采取治疗措施，延缓疾病
发展。
基因介绍 阿尔兹海默症（Alzheimer's disease，AD）是最常见的痴呆类型，占所有痴呆的2/3。AD是以渐进性 记忆减退、认知障碍和人格改变为主要临床特征，以脑内聚集大量的老年斑（senile plaque,SP）、神 经元纤维缠结（neurofibrillary tangle，NFT）为主要病理特征的中枢神经系统进行性退行性疾病。 AD分为家族性AD（Familial Alzheimer's disease，FAD）和散发性AD（Sporadic Alzheimer's disease， SAD）。其中家族性AD又分为早发型AD(Early-onest familial Alzheimer's disease , EOAD，发病年龄 <65岁）和晚发型AD(Late-onest familial Alzheimer's disease ,LOAD,发病年龄>65岁)。 对于早发型家族性AD(EOAD), 基本确定了是由编码早老素-1(presenilines-1)(PSEN1)、早老素2(presenilines-2)(PSEN2)以及淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein , APP)的常染色体显性基因突 变所致。但早发型家族性AD(EOAD)在AD中所占比例不到2%, 因此对占发病人数绝大多数的晚发型 AD(LOAD)和散发性AD(SAD)的研究更具价值。近年来, 虽然不断报道新发现的与AD相关的一些危 险基因, 但是它们在AD发病中的作用和显著性仍备受争议。ApoE ɛ4等位基因已被公认为是至今所发 现的家族性晚发型AD(LOAD)和散发性AD(SAD)的最主要的危险因子, ApoE基因位于19号染色体长臂 13区2带（19q132），由4个外显子和3个内含子组成，全长3597bps，编码299个氨基酸。ApoE基因主 要有两种单核苷酸多态性，即526C>T（即rs7412 C>T）和388T>C（即rs429358 T>C），可以形成3 种单倍型，分别是ɛ2（388T-526T）、ɛ3（388T-526C）和ɛ4（388C-526C），共构成6种不同的基因 型：3种纯合子（ɛ2/ɛ2、ɛ3/ɛ3、ɛ4/ɛ4）和3种杂合子（ɛ3/ɛ4、ɛ2/ɛ3、ɛ2/ɛ4）。其基因型频率因不同的 种族和地区存在差异，在一般人群中，ɛ2约占7%，ɛ3约占79%，ɛ4约占14%。Coder等在1994年阐述 了每多遗传一个ɛ4等位基因，会增加45%的AD的患病危险，也使得其发病年龄提前。在晚发型FAD 中，每个ɛ4的等位基因能将发病年龄提前7-9年。而Ɛ2等位基因有降低AD发病风险以及延缓发病时间 的作用。Rachna Agarwal等纳入2002年至2013年期间符合要求的7篇文献的荟萃分析显示，ApoE ɛ4等 位基因的所有基因型，即ɛ2/ɛ4、ɛ3/ɛ4和ɛ4/ɛ4，都与AD的风险增加有关，而 ɛ2/ɛ2、 ɛ2/ɛ3和 ɛ3/ɛ3则 对AD具有保护作用。因此，检测ApoE基因的多态性，进而为AD的早期诊断、分型、评估预后，早 期干预，确立治法，选方用药提供依据。
《ApoE基因分型检测》
ApoE基因多态性与冠心病：
① ApoE4与高总胆固醇TC 、高低密度脂蛋白胆固醇LDL - C 和高载脂蛋白B ApoB 水平 密切相关&易患动脉硬化、冠心病等&
一个有意思的论坛——在大洋彼岸的美国
我们不禁要问：
① ApoE是什么？ApoE-ε4 等位基因又是什么？
② 携带ApoE-ε4等位基因;真的会使我们有更高的患 病风险吗？
③ 如果有;会增加哪些疾病的患病风险;有科学依据 吗？
④ 如果有;应该可以对相关疾病的用药及饮食做出 指导呢？
⑤ 将ApoE基因分型检测应用在体检市场;能给受检 者带来有价值的好处吗？
载脂蛋白E亚型 ApoE2 ApoE3 ApoE4
突变型Mutant Type 野生型Wild Type 突变型Mutant Type
ApoE 的蛋白结构：
① ApoE是一种由299个氨基残基组成的糖蛋白;其分子量约为34KDa& ② ApoE的三种等位基因编码了三种蛋白质;这三种 ApoE蛋白在第112及158位氨基酸上存在差异;主要是
相关科学研究： ① 阿尔茨海默病Alzheimer’s disease;AD是常见的神经退行性疾病;主要病理特征包括β 淀粉样蛋白β-amyloid;Aβ组成的老年斑和过度磷酸化蛋白组成的神经元纤维缠结 neurof ibri l lar ytangles;NFT& ② 世界阿尔茨海默病2015年报告显示：目前世界范围内估计全球共有约4 600万痴呆患 者;到2050年将达1亿3 150万&有研究2表明ApoE4除了脂质代谢和正常脑功能的维持 以外;还与AD的发生发展密切相关& ③ ApoE4会加重Aβ沉积;产生具有神经毒性的片段;刺激tau蛋白磷酸化以及损害线粒体 功能&总之;ApoE4几乎参与了AD的所有病理改变过程;但其具体机制还有待进一步 探讨;有必要继续深入开展多学科、多层次综合研究&
CYP2C19 基因多态性和 ApoE 基因分型 检测质量控制品的制备说明书
作者单位：100176 北京，北京艾德摩医学检验实验室通信作者：郝繁运，Email ：**************DOI ：10.3969/j.issn.1674-7151.2020.04.004CYP2C19基因多态性和ApoE 基因分型检测质量控制品的制备郝繁运【摘要】 目的 制备CYP2C19基因多态性和ApoE 基因分型检测质量控制（质控）品并评估其质量。
方法 收集医院血库过滤血液后的滤膜，经洗脱后稀释，进行基因扩增实验，制备CYP2C19基因多态性和ApoE 基因分型检测质控品，在6个月保存期内重复检测，评价均匀性和稳定性。
结果 收集样本的CYP2C19基因多态性检测出*1/*1、*1/*2、*2/*2、*1/*3、*3/*3基因型，未检出*1/*17、*2/*3、*2/*17、*3/*17、*17/*17基因型；ApoE 基因分型检测出ε3/ε3、ε3/ε4、ε2/ε3、ε2/ε2、ε4/ε4基因型，未检出ε2/ε4基因型。
自制质控品在6个月保存周期内的检测结果随着时间延长无明显变化，与已知结果一致。
结论 自制质控品均匀性和稳定性良好，可用于临床实验室CYP2C19基因多态性和ApoE 基因分型检测的质控。
【关键词】 基因分型； 基因多态性； 自制质量控制品Preparation of quality control products for CYP2C19 polymorphism and ApoE genotyping detection Hao Fanyun. Beijing Ademo Medical Laboratory, Beijing 100176, China Correspondingauthor:HaoFanyun,Email:**************【Abstract 】 Objective To prepare quality control (QC) products for CYP2C19 polymorphism and ApoE genotyping detection. Methods The filter membrane in the hospital blood bank was collected and diluted after elution, and then the gene amplification experiment was carried out. The QC samples for CYP2C19 polymorphism and ApoE genotyping detection were prepared, and repeated detection was conducted within 6 months storage period to evaluate the homogeneity and stability. Results The genotypes of *1/*1, *1/*2, *2/*2, *1/*3 and *3/*3 were detected in CYP2C19 gene polymorphisms, while *1/*17, *2/*3, *2/*17, *3/*17 and *17/*17 were not detected; the genotypes of ε3/ε3, ε3/ε4, ε2/ε3, ε2/ε2 and ε4/ε4 were detected, and ε2/ε4 was not detected. The self-made QC products showed no obvious change in 6-month storage period, and was consistent with confirmed results. Conclusion The self-made QC products for nucleic acid testing have good uniformity and stability, and can be used for the QC of CYP2C19 polymorphism and ApoE genotyping detection.【Key words 】 Genotyping; Genetic polymorphism; Self-made quality control productsCYP2C19基因多态性检测可用于氯吡格雷等药物用药安全监测和用药指导，ApoE 基因分型检测结果可以作为心脑血管疾病及阿尔兹海默病（Alzheimer's disease，AD ）临床辅助诊断和风险评估的重要指标。
APOE基因分型检测
APOE如何影响AD的发病
Aβ途径
非Aβ途径
1.促进Aβ的生成 2.促进Aβ的聚集 3.抑制Aβ清除
促进Tau磷酸化
Aβ途径
1. E4等位基因能够促进Aβ的产生，而E2
等位基因则通过抑制APP的内吞作用，
而抑制Aβ的产生。
2. E4等位基因促进Aβ聚集并抑制Aβ清
除。
1.Ye S, Huang Y, Mullendorff K, et al. Apolipoprotein (apo) E4 enhances amyloid β peptidls: apoE structure as a potential therapeutic target. Proc. Natl.Acad. Sci. USA. 2005; 102:18700–5.
APOE的SNPs
Apoe既然在编码区存在13个SNPs位点， 那E2、E3、E4的其他位点的碱基是一 样的还是存在SNPs呢？
Minihane A M, Jofremonseny L, Olanomartin E, et al. ApoE genotype, cardiovascular risk and responsiveness to dietary fat manipulation.[J]. Proceedings of the Nutrition Society, 2007, 66(2):183-97.
二、临床检测意义
近年来研究发现，ApoE基因多态性与冠心病(coronary heart disease,CHD)、高脂血症、高血压（文献阅读发现，在老年人中apoe基因分 型与高血压的相关性很难明确）、动脉粥样硬化、脑梗塞、Alzheimer病(AD) 等疾病有着密切的关系，因此进行APOE的基因分型检测对疾病的预防和治疗 具有重要意义。
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引言 载脂蛋白E（ApoE）简介 ApoE对心血管类疾病的风险预测
4 ApoE对阿尔茨海默病的风险预测
5 ApoE基因分型检测应用总结
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• 一1个. 有引意言思的论坛——在大洋彼岸的美国
翻译：三年前美国有位楼主做了一个基因检测，并将得到的原始数据上传、运行至 Promethease等检测网站，然后看到闪烁在自己的身上的红色标记ApoE—阿尔茨海默病 —高风险，令她感到心碎，并大哭了一个星期。谢天谢地，她找到了一个与她同病相怜 的组织，每个人都聚集起来，帮助了她度过那个“可怕”的星期。
ApoE3
突变型（Mutant Type） 野生型（Wild Type） 突变型（Mutant Type）
• A2po.E载的脂蛋白蛋结白构E：（ApoE）简介
① ApoE是一种由299个氨基残基组成的糖蛋白，其分子量约为34KDa。 ② ApoE的三种等位基因编码了三种蛋白质，这三种 ApoE蛋白在第112及158位氨基酸上存在差异，主要
人体的ApoE基因位于第19号染色体长臂13区2带(19q13．2) 上，含有4个外显子和3个内含子。
• A2po.E载基脂因的蛋多白态E性（：ApoE）简介 ApoE由三个等位基因（ε2、ε3、ε4）相互组合形成6种主要基因型
基因型
ε2/ε2 ε2/ε3 ε3/ε3 ε2/ε4
载脂蛋白E 亚型 ApoE2
• 什4么. 是A阿po尔E茨对海阿默病尔（茨AD海）默：病的风险预测
① 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是常见的神经退行性疾病，主要病理特征 包括β淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)组成的老年斑和过度磷酸化蛋白组成的神经元纤 维缠结(neurof ibri l lar ytangles，NFT)。
① ApoE4与高总胆固醇(TC) 、高低密度脂蛋白胆固醇(LDL - C) 和高载脂蛋白B (ApoB) 水平密切相关。易患动脉硬化、冠心病等。
② 2014年的一项关于中国人ApoE 基因多态性与 CHD 相关性的研究中，Zhang, M. D.等 对 61 项研究总计约 6634 名 CHD 患者以及 6393 名试验对照进行了分析，结果显示 中国人中 E4 携带者患 CHD 的风险比 E3/3 纯合基因型高出96%。在各基因型的独立 分析比较中，基因型为 E2/4、E3/4、E4/4 的人群都被证实比 E3/3 更易于患 CHD。 除此之外，E2 基因对中国人 CHD 患病影响还与民族有关，非汉族中国人中E2 等位 基因可能拥有保护作用。
⑤ 将ApoE基因分型检测应用在体检市场，能给受 检者带来有价值的好处吗？
• A2po.E载的脂发现蛋：白E（ApoE）简介
① 1973年，Shore首先在VLDL 中发现ApoE； ② 1982年，Rall等于测出ApoE的蛋白质一级结构； ③ 其后Taylor建立ApoE的cDNA序列； ④ Breslow 和Zannis首先测出ApoE有3个等位基因异构体以及基因在染色体上的
定位，指出有三种亚型(ApoE2 , ApoE3 和ApoE4)； ⑤ 在血液中，ApoE主要是将甘油三酯和胆固醇运送到外周组织。 ⑥ 哺乳动物体内约有3 /4 的Apo E 由肝脏实质细胞产生，其余由脾、脑、肺、
肾、卵巢、肾上腺及肌肉的细胞或组织产生。
• A2po.E载的脂基因蛋位白置E：（ApoE）简介
• 一1个. 有引意言思的论坛——在大洋彼岸的美国
• 我1们. 不引禁言要问：
① ApoE是什么？ApoE-ε4 等位基因又是什么？
② 携带ApoE-ε4等位基因，真的会使我们有更高的 患病风险吗？
③ 如果有，会增加哪些疾病的患病风险，有科学依 据吗？
④ 如果有，应该可以对相关疾病的用药及饮食做出 指导呢？
Zhang M, Gu W, Qiao S, et al. Apolipoprotein E Gene Polymorphism and Risk for Coronary Heart Disease in the Chinese Population: A Meta-Analysis of 61 Studies Including 6634 Cases and 6393 Controls[J]. Journal of the American College of Cardiology, 2014, 9(4):e95463.
是精氨酸（Arginine，Arg）及半胱氨酸、（Cysteine，Cys）的 变 化 ，虽然三种ApoE蛋白在一级 结构上只有一个氨基残基的差别，但其空间构象却存在很大差别，造成 Apo E不同的表型在血脂代 谢以及心脑肾的疾病中有着截然不同的影响。
• A3po.EA基p因o多E对态性心与血冠管心病类：疾病的风险预测
• A3po.EA基p因o多E对态性心与血血管脂代类谢疾类疾病病的：风险预测
动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是由遗传、环境等多因素导致的老年多发性疾病， 近年来有逐渐年轻化和上升趋势.在众多的发病因素中，脂质代谢紊乱，尤其是高胆固 醇血症与其关系最为密切.而载脂蛋白（apolipoprotein，Apo）E是血浆脂蛋白的重要成 分.对脂质的运输和代谢发挥主要作用。因此，ApoE在AS的发生发展中起着关键性的作 用.1992年由美国洛克菲勒大学生化遗传与代谢实验室和北卡罗莱那大学病理遗传实验 室应用胚胎干细胞基因敲除技术成功培育了ApoE基因敲除小鼠，这种小鼠无论正常或 高脂饮食均可形 成严重的高脂血症及AS。