一氧化氮供体对肿瘤的作用
一氧化氮的作用
标准状况下为无色气体，液态、固态呈蓝色少见，必须是由海洋生物尖海龙、牡蛎、鱼精蛋白等海洋珍贵物种才能提取产生出来。
酶生性一氧化氮的合成公式是 L-精氨酸 + NOS + O2 = NO + L-瓜氨酸，瓜氨酸又可以通过一些列的化学反应生成精氨酸。
具体可以看下图分析：一氧化氮合成机制[1]精氨酸转化机制在血管内皮细胞里产生的一氧化氮气体，由于它是脂溶性的，所以很快渗透出细胞膜向下扩散进入平滑肌细胞，从而作用于平滑肌细胞，使其松弛，扩张血管，最终导致血压的下降！同时也会很快渗透出细胞膜向上扩散进入血液，进入血小板细胞，使血小板活性降低，抑制其凝集和向血管内皮的粘附，从而防止血栓的形成，防止动脉粥样硬化的发生。
从生化角度来讲，一氧化氮是一自由基气体，携带一个未配对电子，在体内极不稳定，这一特性恰好和其它游离自由基一样。
这样两者就非常容易结合产生反应。
从而使体内自由基数量大大减少。
由于一氧化氮本身的合成需要一氧化氮合酶（NOS）的参与，但是正常情况下NOS的活性很低，需要硝基类药物或者皂甙类活性物质的激活。
因此一氧化氮最佳的产生效果是和人参皂甙类物质一起协同作用。
编辑本段一氧化氮与核酸的研究20世纪80年代，世界生命科学领域建立了“传递生命信息3个信使”的学说，即生命体的各种活动都是在3个信使体系的控制和调节下进行的。
我们都知道蛋白质与核酸等生物大分子是生命的主要体现者，但不是生命本身。
生命的本质是这些生物大分子之间，以及它们之间复杂而有序的相互联系和相互作用，这是信息传递研究的基本任务。
生命信息传递的真谛，就是细胞间通讯的细胞外第一信使以及外界环境因子作用与细胞表面或胞内受体后，通过跨膜传递形成胞内第二信使的级联传递，以及其后的核内第三信使诱导基因表达和引起生理反应的过程。
生命信息传递在应答环境刺激和调节基因表达、生理反应的同时，不仅维持着细胞正常代谢，而且最终决定细胞增殖、生长、分化、衰老和死亡等生命的基本现象。
一氧化氮治疗肿瘤的研究进展
一氧化氮治疗肿瘤的研究进展作者：王丽凯，田娅，吴惠霞来源：《上海师范大学学报·自然科学版》2022年第04期摘要：一氧化氮（NO）是一种半衰期很短的气体分子，对细胞膜具有高穿透性，能在人体内传递重要信息，并具有调节细胞的功能.NO气体分子既能维持正常细胞的生理功能和活性，又能选择性地快速耗尽肿瘤细胞的能量，诱导肿瘤细胞凋亡.研究表明：NO可以通过多种机制實现肿瘤治疗.已有一些NO供体药物表现出良好的抗肿瘤活性，精确控制NO在肿瘤部位的释放，可杀死肿瘤细胞.因此，NO气体疗法作为一种肿瘤治疗策略具有一定的应用前景.文章简述了NO的生理学特性和几种典型的NO供体，以及释放NO的生物材料在生物医学领域的应用进展.关键词：一氧化氮（NO）; NO供体; 肿瘤; 气体治疗; 生物材料中图分类号： O 613.6 文献标志码： A 文章编号： 1000-5137（2022）04-0443-09Research progress of nitric oxide in the treatment of tumorWANG Likai， TIAN Ya， WU Huixia*（College of Chemistry and Materials Science， Shanghai Normal University， Shanghai 200234， China）Abstract： Nitric oxide （NO） is a ubiquitous gas molecule with a short half-life. It is highly permeable to cell membranes and can transmit important information and regulate cellular functions in the human body. NO molecules can not only maintain the physiological function and activity of normal cells， but also selectively and rapidly deplete the energy of tumor cells and induce their apoptosis. Studies have shown that NO may achieve tumor therapy through a variety of mechanisms. Some NO donor drugs have shown good anti-tumor activity and can be used to precisely control the release of NO at tumor sites and kill tumor cells. Therefore， NO gas therapy is a promising tumor treatment strategy. This review covers the physiological characteristics of NO， several typical NO donors， and the application progress of NO releasing biomaterials in biomedical field.Key words： nitric oxide（NO）; NO donors; tumor; gas therapy; biomaterials0 引言一氧化氮（NO）是一氧化氮合酶（NOS）作用产生的半衰期仅为3-5 s的分子.NO分子中有一个未成对电子，可形成自由基，对多种生物分子具有很高的反应性.NO具有脂溶性，可以快速透过生物膜扩散，在体内极不稳定，能迅速被血红蛋白、氧自由基或氢醌等灭活.NO可以对血管生成和舒张、细胞周期、细胞凋亡、侵袭和转移等过程进行调节，从而影响细胞功能.NO还能与二氧化氮（NO2）反应生成三氧化二氮（N2O3），并能与超氧化物反应生成过氧亚硝酸盐（ONOO-）.N2O3和ONOO-这2种分子均可通过亚硝化或氧化应激引起DNA损伤：N2O3可以通过胺的亚硝化作用导致N‒亚硝胺的形成，进而损伤DNA;过氧亚硝酸盐可以氧化和硝化DNA，并导致单链DNA断裂[1].NO的生物效应通常取决于分子的形成、代谢、NOS的类型和NO的浓度等.在过去的几十年中，人们一直在努力研究NO对癌生物学的影响.多年来，NO在致癌和抗肿瘤进展中有着较大的误解和争议，因为它同时具有促进肿瘤细胞生长和杀死肿瘤细胞的能力.然而，确定哪种作用占优势是很复杂的，包括但不限于NO存在的时间、位置、浓度和肿瘤微环境[2].NO生成过多或者生成不足都会引起基因突变、肿瘤等.近年来，许多气体纳米发生器已经能够通过被动或主动靶向聚集在肿瘤部位，在内源性或外源性刺激下有效控制气体分子的释放.因此，无论是单独使用NO还是与其他治疗方式联合使用，这些发现都使NO广泛应用于抗癌剂[3].目前，气体治疗已成为一种新兴的、安全有效的抗癌治疗策略.1 NO的生理学特性1.1 NO的生物合成细胞合成NO的主要途径是通过NOS的酶促作用将L‒精氨酸转化为L‒瓜氨酸，并释放出NO，如图1所示[4].NOS是一种同工酶，选择性分布在不同脑区的神经元中，其同工酶有3种亚型，即神经型一氧化氮合酶（nNOS）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和内皮型一氧化氮合酶（eNOS）.其中，eNOS和nNOS在细胞处于生理状态下即可组成性表达，并可因细胞内钙增加而被钙调蛋白激活;iNOS是非钙依赖型的，当细胞受到内源性或外源性刺激时，可在较短的时间内产生高浓度的NO[4].此外，还可以通过硝酸盐→亚硝酸盐→NO途径合成NO.体内的硝酸盐主要来自膳食和自身合成.在生物体内，循环的硝酸盐被唾液腺主动摄取，并被口腔中的细菌还原为亚硝酸盐，在血液和组织中进一步代谢为NO和其他生物活性氮氧化物[5].亚硝酸盐是氮氧化物的氧化还原过程中的中间产物，在血液和组织中比较稳定，且可被多种物质还原成NO，包括肌红蛋白、血红蛋白、抗坏血酸、黄嘌呤氧化还原酶、质子和多酚[5].这些途径产生的NO会因缺氧和酸中毒条件而增加，因而可以保证NO的产量.1.2 NO的生物学作用NO可以自由地通过生物膜并参与一系列生理和病理过程，如神经信号传递、血管扩张、血小板黏附和聚集等，在生物体内发挥着至关重要的作用.NO的生物学作用是通过直接或间接的化学反应产生的.例如，NO直接与不同蛋白质的金属配合物结合形成金属亚硝酰基配合物来调节靶蛋白的生物学活性.NO还可以与多种内源性自由基反应，产生活性氮氧化合物，这些强毒性的活性氮氧化合物将导致线粒体损伤，进而诱导细胞凋亡.NO在生物体内像一把双刃剑，因为它既具有杀死肿瘤细胞的作用，又具有促进肿瘤细胞生长的作用.在低生理水平下，NO可作为抗氧化剂，减少芬顿反应，终止自由基链式反应，并抑制过氧化物酶和氧化酶的活性.较高浓度的NO能够舒张血管，改善组织缺氧状态，有利于化疗药物的渗透，对肿瘤细胞具有杀伤作用[6].但是，持续过量的NO将产生神经毒性，影响体内平衡和改变蛋白质功能，从而导致基因突变，最终使正常黏膜癌变[7].不同组织中的生理过程对NO的需求量各不相同，浓度过高或者过低都会对组织造成一定的损伤，引起疾病的发生[8].只要将适当浓度的NO递送至肿瘤部位，NO的靶向释放也可能增强化学疗法和放射疗法的疗效.因此，如何将适当浓度的NO靶向释放至肿瘤，已成为近年来生物医学领域的研究重点.2 NO供体直接使用外源性或内源性NO的缺点是其半衰期极短，且易受各种谷胱甘肽（GSH）、超氧化物和血红蛋白等物质的影响.因此，将NO供体载入纳米平台中，直接和精确地控制NO的靶向释放，有很好的应用前景.NO供体是指在体内经酶促反应或非酶促反应释放NO的一类化合物，如有机硝酸盐、有机亚硝酸盐、S‒亚硝基硫醇（RSNO）、金属配合物等多种化学物质已被用作NO供体，用于各种生物或医学领域[9]，如图2所示.2.1 有机硝酸酯（RONO2）及有机亚硝酸酯类RONO2是醇的硝酸酯，是最早的、目前最常用的NO供体.它们可以通过相应醇的酯化反应或烷基卤化物与AgNO3的反应来合成，如图3所示[10].这类供体的优点是给药途径比较广，但容易产生耐药性.硝酸甘油（GTN）和单硝酸异山梨酯（ISMN）是临床研究中使用最广泛的NO供体类药物.它们有几个既定的临床应用：GTN是一種廉价又有效的、能快速逆转与急性心绞痛有关疼痛的药物;ISMN是RONO2中释放NO较慢的一种，已被用于治疗慢性心绞痛[11].与RONO2类似，有机亚硝酸酯是醇类和亚硝酸酯化形成的酯.它们主要通过醇与亚硝酰氯（NOCl）反应或醇与NO和氧气（O2）经过酯化反应来合成，如图3所示[12].有机亚硝酸酯的主要作用是舒张静脉和降低血压，例如，亚硝酸丁酯（BN）、亚硝酸异丁酯（ISBN）和亚硝酸叔丁酯（TBN）已在临床上用作血管扩张剂[13].与GTN等RONO2相比，它们对酶的依赖性更低、作用效力更高，且不易引起耐药性.但是，它们缺乏选择性和生物利用度，以及细胞毒性和致癌性较高，因此不如RONO2常用[14].2.2 RSNO类RSNO是贮存、运输和释放NO的重要载体，在生物体内具有重要的生理作用.RSNO普遍存在于生物体的血液和组织中，只需要一个电子就能引发NO的释放，因此，可通过光、热、碱性pH值、过渡金属离子、抗坏血酸和酶等促使RSNO自发均裂反应产生NO[15].人工合成的RSNO是新型的NO供体类药物，通过静脉等途径进入体内后，可以参与呼吸、心血管、消化等多个系统疾病的诊断和治疗[16].2.3 金属-一氧化氮配合物NO是金属配合物中的强配体，它的结合常数比一氧化碳（CO）和O2高得多，具有多种氧化态，氧化价态的高低决定了配合物中NO的反应性.NO调节信号通路的主要机制是与金属中心原子（如铁（Fe）、钌（Ru）等）结合，如图4所示[12]，如血红素基团或蛋白质的铁硫簇.硝普钠（SNP）已经广泛应用于急性降压药物和动静脉血管扩张剂，其血管舒张作用是由NO的产生而造成的[17].SNP晶体在避光且干燥的条件下可以长时间保存，光和O2会促使其水溶液分解，并释放出NO和氰化物，从而导致“氰化物毒性”，对机体造成伤害[18].除了Fe之外，Ru对NO也有很高的亲和力，且Ru对NO的亲和力可以随着其他配体的改变而变化，以便调节NO的释放.光活性Ru配合物热稳定性好，且能在紫外光照射下释放NO.然而，NO的有效释放需要使用对组织有害的高功率紫外线，这一缺陷阻碍了该类NO供体的临床应用[19].2.4 其他供体1956年MAGEE等[20]发现了二甲基亚硝胺和亚硝胺二甲胺均可致大鼠肝癌.其致癌作用是由于N-亚硝基化合物会导致蛋白质和核酸的烷基化.但是，N-亚硝胺却是一种能舒张血管的NO供体.链脲霉素（STZ）含有N-亚硝胺基团，具有抗肿瘤、致糖尿病和致癌作用[21].胰腺β细胞具有低水平的活性氧（ROS）清除酶，对NO和ROS比较敏感，STZ能在胰岛β细胞中释放NO，使细胞的DNA受到损害[22].因此，可将此类NO供体作为抗癌药物进行研究.偶氮二醇烯鎓盐（NONOates）释放NO的机制遵循动力学且不受细胞代谢产物或酶的催化.它们以固体形态稳定存在，但在生理条件下会自发分解生成NO，分解速率会因结构、温度和pH值而改变[23].因此，可以通过它们在体外的分解速率直接预测药物的持续作用时间.研究证明：NONOates能够降低多种肿瘤细胞的增长速率，抑制肿瘤细胞的生长[24].此外，还可以通过硝酸盐→亚硝酸盐→NO途径合成NO.体内的硝酸盐主要来自膳食和自身合成.在生物体内，循环的硝酸盐被唾液腺主动摄取，并被口腔中的细菌还原为亚硝酸盐，在血液和组织中进一步代谢为NO和其他生物活性氮氧化物[5].亚硝酸盐是氮氧化物的氧化还原过程中的中间产物，在血液和组织中比较稳定，且可被多种物质还原成NO，包括肌红蛋白、血红蛋白、抗坏血酸、黄嘌呤氧化还原酶、质子和多酚[5].这些途径产生的NO會因缺氧和酸中毒条件而增加，因而可以保证NO的产量.1.2 NO的生物学作用NO可以自由地通过生物膜并参与一系列生理和病理过程，如神经信号传递、血管扩张、血小板黏附和聚集等，在生物体内发挥着至关重要的作用.NO的生物学作用是通过直接或间接的化学反应产生的.例如，NO直接与不同蛋白质的金属配合物结合形成金属亚硝酰基配合物来调节靶蛋白的生物学活性.NO还可以与多种内源性自由基反应，产生活性氮氧化合物，这些强毒性的活性氮氧化合物将导致线粒体损伤，进而诱导细胞凋亡.NO在生物体内像一把双刃剑，因为它既具有杀死肿瘤细胞的作用，又具有促进肿瘤细胞生长的作用.在低生理水平下，NO可作为抗氧化剂，减少芬顿反应，终止自由基链式反应，并抑制过氧化物酶和氧化酶的活性.较高浓度的NO能够舒张血管，改善组织缺氧状态，有利于化疗药物的渗透，对肿瘤细胞具有杀伤作用[6].但是，持续过量的NO将产生神经毒性，影响体内平衡和改变蛋白质功能，从而导致基因突变，最终使正常黏膜癌变[7].不同组织中的生理过程对NO的需求量各不相同，浓度过高或者过低都会对组织造成一定的损伤，引起疾病的发生[8].只要将适当浓度的NO递送至肿瘤部位，NO的靶向释放也可能增强化学疗法和放射疗法的疗效.因此，如何将适当浓度的NO靶向释放至肿瘤，已成为近年来生物医学领域的研究重点.2 NO供体直接使用外源性或内源性NO的缺点是其半衰期极短，且易受各种谷胱甘肽（GSH）、超氧化物和血红蛋白等物质的影响.因此，将NO供体载入纳米平台中，直接和精确地控制NO的靶向释放，有很好的应用前景.NO供体是指在体内经酶促反应或非酶促反应释放NO的一类化合物，如有机硝酸盐、有机亚硝酸盐、S‒亚硝基硫醇（RSNO）、金属配合物等多种化学物质已被用作NO供体，用于各种生物或医学领域[9]，如图2所示.2.1 有机硝酸酯（RONO2）及有机亚硝酸酯类RONO2是醇的硝酸酯，是最早的、目前最常用的NO供体.它们可以通过相应醇的酯化反应或烷基卤化物与AgNO3的反应来合成，如图3所示[10].这类供体的优点是给药途径比较广，但容易产生耐药性.硝酸甘油（GTN）和单硝酸异山梨酯（ISMN）是临床研究中使用最广泛的NO供体类药物.它们有几个既定的临床应用：GTN是一种廉价又有效的、能快速逆转与急性心绞痛有关疼痛的药物;ISMN是RONO2中释放NO较慢的一种，已被用于治疗慢性心绞痛[11].与RONO2类似，有机亚硝酸酯是醇类和亚硝酸酯化形成的酯.它们主要通过醇与亚硝酰氯（NOCl）反应或醇与NO和氧气（O2）经过酯化反应来合成，如图3所示[12].有机亚硝酸酯的主要作用是舒张静脉和降低血压，例如，亚硝酸丁酯（BN）、亚硝酸异丁酯（ISBN）和亚硝酸叔丁酯（TBN）已在临床上用作血管扩张剂[13].与GTN等RONO2相比，它们对酶的依赖性更低、作用效力更高，且不易引起耐药性.但是，它们缺乏选择性和生物利用度，以及细胞毒性和致癌性较高，因此不如RONO2常用[14].2.2 RSNO类RSNO是贮存、运输和释放NO的重要载体，在生物体内具有重要的生理作用.RSNO普遍存在于生物体的血液和组织中，只需要一个电子就能引发NO的释放，因此，可通过光、热、碱性pH值、过渡金属离子、抗坏血酸和酶等促使RSNO自发均裂反应产生NO[15].人工合成的RSNO是新型的NO供体类药物，通过静脉等途径进入体内后，可以参与呼吸、心血管、消化等多个系统疾病的诊断和治疗[16].2.3 金属-一氧化氮配合物NO是金属配合物中的强配体，它的结合常数比一氧化碳（CO）和O2高得多，具有多种氧化态，氧化价态的高低决定了配合物中NO的反应性.NO调节信号通路的主要机制是与金属中心原子（如铁（Fe）、钌（Ru）等）结合，如图4所示[12]，如血红素基团或蛋白质的铁硫簇.硝普钠（SNP）已经广泛应用于急性降压药物和动静脉血管扩张剂，其血管舒张作用是由NO的产生而造成的[17].SNP晶体在避光且干燥的条件下可以长时间保存，光和O2会促使其水溶液分解，并释放出NO和氰化物，从而导致“氰化物毒性”，对机体造成伤害[18].除了Fe之外，Ru对NO也有很高的亲和力，且Ru对NO的亲和力可以随着其他配体的改变而变化，以便调节NO的释放.光活性Ru配合物热稳定性好，且能在紫外光照射下释放NO.然而，NO的有效释放需要使用对组织有害的高功率紫外线，这一缺陷阻碍了该类NO供体的临床应用[19].2.4 其他供体1956年MAGEE等[20]发现了二甲基亚硝胺和亚硝胺二甲胺均可致大鼠肝癌.其致癌作用是由于N-亚硝基化合物会导致蛋白质和核酸的烷基化.但是，N-亚硝胺却是一种能舒张血管的NO供体.链脲霉素（STZ）含有N-亚硝胺基团，具有抗肿瘤、致糖尿病和致癌作用[21].胰腺β细胞具有低水平的活性氧（ROS）清除酶，对NO和ROS比较敏感，STZ能在胰岛β细胞中释放NO，使细胞的DNA受到损害[22].因此，可将此类NO供体作为抗癌药物进行研究.偶氮二醇烯鎓盐（NONOates）释放NO的机制遵循动力学且不受细胞代谢产物或酶的催化.它们以固体形态稳定存在，但在生理条件下会自发分解生成NO，分解速率会因结构、温度和pH值而改变[23].因此，可以通过它们在体外的分解速率直接预测药物的持续作用时间.研究证明：NONOates能够降低多种肿瘤细胞的增长速率，抑制肿瘤细胞的生长[24].此外，还可以通过硝酸盐→亚硝酸盐→NO途径合成NO.体内的硝酸盐主要来自膳食和自身合成.在生物体内，循环的硝酸盐被唾液腺主动摄取，并被口腔中的细菌还原为亚硝酸盐，在血液和组织中进一步代谢为NO和其他生物活性氮氧化物[5].亚硝酸盐是氮氧化物的氧化还原过程中的中间产物，在血液和组织中比较稳定，且可被多种物质还原成NO，包括肌红蛋白、血红蛋白、抗坏血酸、黄嘌呤氧化还原酶、质子和多酚[5].这些途径产生的NO会因缺氧和酸中毒条件而增加，因而可以保证NO的产量.1.2 NO的生物学作用NO可以自由地通过生物膜并参与一系列生理和病理过程，如神经信号传递、血管扩张、血小板黏附和聚集等，在生物体内发挥着至关重要的作用.NO的生物学作用是通过直接或间接的化学反应产生的.例如，NO直接与不同蛋白质的金属配合物结合形成金属亚硝酰基配合物来调节靶蛋白的生物学活性.NO还可以与多种内源性自由基反应，产生活性氮氧化合物，这些强毒性的活性氮氧化合物將导致线粒体损伤，进而诱导细胞凋亡.NO在生物体内像一把双刃剑，因为它既具有杀死肿瘤细胞的作用，又具有促进肿瘤细胞生长的作用.在低生理水平下，NO可作为抗氧化剂，减少芬顿反应，终止自由基链式反应，并抑制过氧化物酶和氧化酶的活性.较高浓度的NO能够舒张血管，改善组织缺氧状态，有利于化疗药物的渗透，对肿瘤细胞具有杀伤作用[6].但是，持续过量的NO将产生神经毒性，影响体内平衡和改变蛋白质功能，从而导致基因突变，最终使正常黏膜癌变[7].不同组织中的生理过程对NO的需求量各不相同，浓度过高或者过低都会对组织造成一定的损伤，引起疾病的发生[8].只要将适当浓度的NO递送至肿瘤部位，NO的靶向释放也可能增强化学疗法和放射疗法的疗效.因此，如何将适当浓度的NO靶向释放至肿瘤，已成为近年来生物医学领域的研究重点.2 NO供体直接使用外源性或内源性NO的缺点是其半衰期极短，且易受各种谷胱甘肽（GSH）、超氧化物和血红蛋白等物质的影响.因此，将NO供体载入纳米平台中，直接和精确地控制NO的靶向释放，有很好的应用前景.NO供体是指在体内经酶促反应或非酶促反应释放NO的一类化合物，如有机硝酸盐、有机亚硝酸盐、S‒亚硝基硫醇（RSNO）、金属配合物等多种化学物质已被用作NO供体，用于各种生物或医学领域[9]，如图2所示.2.1 有机硝酸酯（RONO2）及有机亚硝酸酯类RONO2是醇的硝酸酯，是最早的、目前最常用的NO供体.它们可以通过相应醇的酯化反应或烷基卤化物与AgNO3的反应来合成，如图3所示[10].这类供体的优点是给药途径比较广，但容易产生耐药性.硝酸甘油（GTN）和单硝酸异山梨酯（ISMN）是临床研究中使用最广泛的NO供体类药物.它们有几个既定的临床应用：GTN是一种廉价又有效的、能快速逆转与急性心绞痛有关疼痛的药物;ISMN是RONO2中释放NO较慢的一种，已被用于治疗慢性心绞痛[11].与RONO2类似，有机亚硝酸酯是醇类和亚硝酸酯化形成的酯.它们主要通过醇与亚硝酰氯（NOCl）反应或醇与NO和氧气（O2）经过酯化反应来合成，如图3所示[12].有机亚硝酸酯的主要作用是舒张静脉和降低血压，例如，亚硝酸丁酯（BN）、亚硝酸异丁酯（ISBN）和亚硝酸叔丁酯（TBN）已在临床上用作血管扩张剂[13].与GTN等RONO2相比，它们对酶的依赖性更低、作用效力更高，且不易引起耐药性.但是，它们缺乏选择性和生物利用度，以及细胞毒性和致癌性较高，因此不如RONO2常用[14].2.2 RSNO类RSNO是贮存、运输和释放NO的重要载体，在生物体内具有重要的生理作用.RSNO普遍存在于生物体的血液和组织中，只需要一个电子就能引发NO的释放，因此，可通过光、热、碱性pH值、过渡金属离子、抗坏血酸和酶等促使RSNO自发均裂反应产生NO[15].人工合成的RSNO是新型的NO供体类药物，通过静脉等途径进入体内后，可以参与呼吸、心血管、消化等多个系统疾病的诊断和治疗[16].2.3 金属-一氧化氮配合物NO是金属配合物中的强配体，它的结合常数比一氧化碳（CO）和O2高得多，具有多种氧化态，氧化价态的高低决定了配合物中NO的反应性.NO调节信号通路的主要机制是与金属中心原子（如铁（Fe）、钌（Ru）等）结合，如图4所示[12]，如血红素基团或蛋白质的铁硫簇.硝普钠（SNP）已经广泛应用于急性降压药物和动静脉血管扩张剂，其血管舒张作用是由NO的产生而造成的[17].SNP晶体在避光且干燥的条件下可以长时间保存，光和O2会促使其水溶液分解，并释放出NO和氰化物，从而导致“氰化物毒性”，对机体造成伤害[18].除了Fe之外，Ru对NO也有很高的亲和力，且Ru对NO的亲和力可以随着其他配体的改变而变化，以便调节NO的释放.光活性Ru配合物热稳定性好，且能在紫外光照射下释放NO.然而，NO的有效释放需要使用对组织有害的高功率紫外线，这一缺陷阻碍了该类NO供体的临床应用[19].2.4 其他供体1956年MAGEE等[20]发现了二甲基亚硝胺和亚硝胺二甲胺均可致大鼠肝癌.其致癌作用是由于N-亚硝基化合物会导致蛋白质和核酸的烷基化.但是，N-亚硝胺却是一种能舒张血管的NO供体.链脲霉素（STZ）含有N-亚硝胺基团，具有抗肿瘤、致糖尿病和致癌作用[21].胰腺β细胞具有低水平的活性氧（ROS）清除酶，对NO和ROS比较敏感，STZ能在胰岛β细胞中释放NO，使细胞的DNA受到损害[22].因此，可将此类NO供体作为抗癌药物进行研究.偶氮二醇烯鎓盐（NONOates）释放NO的机制遵循动力学且不受细胞代谢产物或酶的催化.它们以固体形态稳定存在，但在生理条件下会自发分解生成NO，分解速率会因结构、温度和pH值而改变[23].因此，可以通过它们在体外的分解速率直接预测药物的持续作用时间.研究证明：NONOates能够降低多种肿瘤细胞的增长速率，抑制肿瘤细胞的生长[24].此外，还可以通过硝酸盐→亚硝酸盐→NO途径合成NO.体内的硝酸盐主要来自膳食和自身合成.在生物体内，循环的硝酸盐被唾液腺主动摄取，并被口腔中的细菌还原为亚硝酸盐，在血液和组织中进一步代谢为NO和其他生物活性氮氧化物[5].亚硝酸盐是氮氧化物的氧化还原过程中的中间产物，在血液和组织中比较稳定，且可被多种物质还原成NO，包括肌红蛋白、血红蛋白、抗坏血酸、黄嘌呤氧化还原酶、质子和多酚[5].这些途径产生的NO会因缺氧和酸中毒条件而增加，因而可以保证NO的产量.1.2 NO的生物学作用。
一氧化氮
NO的生物学特性NO是一种tl由基性质的气体，其在组织中的半减期仅有10—60 s，其反应活性取决于它被去除或破坏的速度。
NO具有脂溶性，可快速透过生物膜扩散，到达临近靶细胞发挥作用。
由于体内存在氧及其他能与NO反应的化合物如超氧阴离子，血红蛋白等。
因而NO在体内极不稳定，合成后3～5 s即被氧化，以硝酸根(N )和亚硝酸根(N )的形式存在于细胞内、外液中。
N O 的生成和作用在体内。
NO的合成需要NOS催化，以L一精氨酸为底物，以还原型辅酶Ⅱ(NADPH)为电子供体，生成NO和L一瓜氨酸。
NO没有专门的储存及释放调节机制，靶细胞上NO的多少直接与NO的合成有关，而NO的合成则与NOS的活性密切相关。
哺乳动物体内的许多组织如血管内皮细胞、巨噬细胞、嗜中性白细胞以及脑组织等均能合成NO。
N O 的生成主要有三种来源: 内皮细胞、神经细胞、神经胶质细胞。
内皮细胞源性N O体内、外研究都表明,内皮细胞源性N O 是一种强有力的血管扩张物质。
受乙酞胆碱作用时, 内皮细胞释放N O, 刺激平滑肌内的鸟昔酸环化酶使c G M P 增加从而导致脑血管的扩张。
除乙酞胆碱外, 5 一经色胺、P 物质和A D P 扩张脑微循环的作用也依赖N O 形成。
生理情况下产生的N O 除对脑血管有扩张作用外, 还可通过抑制血小板和白细胞的聚集而保护脑内皮细胞。
最近有报道, 生理情况下产生的N O 可以抑制脑微循环的自主性运动, 并对去甲肾上腺素、6 一经色胺等物质导致的脑动脉收缩有抑制作用。
神经元源性N O神经元源性N O 可能是神经元激活时脑血管反应的介质。
有人观察到小脑顶核和胆碱能纤维兴奋时所产生的脑血流增加可被N O S 抑制剂所抑制。
许多研究提示,谷氨酸受体激活在神经元产生N O 过程中起关键作用。
有研究表明, 戊四氮吟和二氢哈尔碱h( ar m al in e) 诱发癫痛过程中可产生兴奋性氨基酸的内源性蓄积也引起脑中依赖于N O 的c G M P 大量增加。
一氧化氮供体药物作用机制
一氧化氮供体药物作用机制
一氧化氮供体药物的作用机制是通过释放一氧化氮来调节细胞内的信号传导路径。
一氧化氮（NO）是多功能的气体信号分子，能够扩张血管、抑制血小板凝聚、抑制血管内皮细胞增殖、减轻炎症反应等。
一氧化氮供体药物通过不同的机制释放一氧化氮，进而产生治疗效果。
一氧化氮供体药物主要有两种类型：一方面是使用NO气体作为一氧化氮供体的药物，例如亚硝基化合物或亚硝酸盐类药物；另一方面是利用一氧化氮合酶的底物代谢途径的药物，例如有机硝酸酯类和磷酸酯类药物。
这些药物在体内被代谢成NO，释放出来后与细胞内的特定蛋
白质相互作用，参与多种信号传导通路的调节。
例如，NO可
以激活鸟苷酸环化酶，使cGMP的水平升高，从而导致细胞
内的松弛作用；NO还可以抑制血小板激活，减少血小板聚集
和血栓形成的风险。
总的来说，一氧化氮供体药物通过调节一氧化氮的释放量和相关信号通路的活化，产生血管扩张、抗血小板凝聚、抗炎症等治疗效果。
这些药物常用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗死等循环系统疾病。
一氧化氮在肿瘤淋巴管生成中的作用
赖Ｃ ａ或钙 调 素而 激活 ， 成 ｐ ｏ 合 ｍ １水平 的 Ｎ 其 作 Ｏ，
用 时间 短 ， 在 生理情 况下 起作 用 。Ｎ Ｓ则 为 Ｃ 非 仅 ｉＯ ａ
Ｎ 是一 种 小分 子 自由基 物 质 ，在体 内它 也是 Ｏ
一
种 重要 的信 号分 子 ，能够调 节许 多 不 同的 生理 和
维普资讯
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口腔 颌 面 外 科 杂 志 ２ ０ ０ ７年 ６月 第 １ ７卷 第 ２期 Ｊｕｎｌ ｆ ａ ｄＭａｉｏａｉ ｕｇｒ １７Ｎｏ２Ｊｎ ，０ ７ ｏ ｒａ ｏ Ｏｒｌｎ ｘｌ ｆ ａ ＳｒｅｙＶｏ． ． ｕ ｅ２ ０ ａ ｌ ｃｌ １
ｆ ｄ ｃ ｌ Ｎ Ｓ ｉ Ｏ １神 经 型 （ｅ ｒｌ Ｏ ，Ｎ Ｓ及 ｉ ｕ ｉ ｅ Ｏ ， Ｓ、 ｎ ｈ Ｎ ｎｕａ Ｓ ｎ Ｏ ） Ｎ 内皮 型（ｎ ｏｈｌ ｌ Ｏ ｅ Ｏ １ ｎ Ｏ ｅ ｄ ｔｅ ａ Ｓ，Ｎ Ｓ。 Ｎ Ｓ与 ｅ Ｏ ｉ Ｎ Ｎ Ｓ统 称 为结 构 型一 氧化 氮 合 酶 （Ｎ Ｓ 。ｃ Ｏ ｃ Ｏ ） Ｎ Ｓ主要 存在 于
（ｙｌｏｙ ｅ ａｅ２Ｃ Ｘ ２ ， 氧诱 导 因子 ｌｔ ｙ ｏ ｉ Ｃ ｃ ｘｇ ｎｓ一，Ｏ 一）乏 ｏ （ ｐｘａ ｏｈ
ｉｄ ｃ ｌ ｃ ｒｌ ， Ｉ —ｏ ｎ ｕ ｉ ｅｆ ｔ —ｏ Ｈ Ｆ ｌ １等 参与 肿瘤 淋 巴管生 成 ｂ ａｏ ｔ ｔ
及 淋 巴转移 的 因子与 Ｎ Ｏ也关 系密 切 。 １ 一氧 化氮 的生 物学特 性
依 赖性 ， 主要 存 在 于 巨噬 细 胞 、 中性 粒 细胞 、 巴 细 淋
胞、 肝细 胞 、 管 内 皮 细胞 和平 滑 肌 细 胞 中． 生理 血 在 情 况下 ， Ｏ ｉ Ｓ基 因 不表 达 ，只 在病 理状 态 细胞 因子 Ｎ 及 其他 细胞毒性 物 质 的作用 下 ｉＯ Ｎ Ｓ基 因才转 录 、 表
一氧化氮的生物特性及抗肿瘤作用机制
一氧化氮的生物特性及抗肿瘤作用机制
高社军;顾国琴
【期刊名称】《国外医学：肿瘤学分册》
【年(卷),期】1999(026)005
【摘要】大量研究表明一氧化氮（ＮＯ）对肿瘤细胞具有双重作用，在生物体内持续超量的ＮＯ可以引起基因突变和癌症，适量浓度的ＮＯ主要起细胞毒作用，抑制和杀伤肿瘤细胞。
研究ＮＯ对肿瘤细胞的杀伤作用及其机制对临床防治肿瘤意义深远。
本文简要介绍ＮＯ在抗肿瘤方面的研究进展，着重概述ＮＯ对肿瘤细胞的杀伤作用及其机制。
【总页数】3页(P260-262)
【作者】高社军;顾国琴
【作者单位】河北医科大学第四医院;河北医科大学第四医院
【正文语种】中文
【中图分类】R362
【相关文献】
1.γδT细胞、NK细胞及LAK的部分抗肿瘤生物特性比较 [J], 马安伦;葛海良;张冬青;王树军;周光炎
2.小凹蛋白－1对内皮细胞损伤模型中内皮型一氧化氮合酶及一氧化氮表达的影响及白藜芦醇的作用机制 [J], 张丽;郭丽;曲红玉;李爱歆;高山
3.一氧化氮供体型非甾体抗炎药抗肿瘤作用机制研究现状 [J], 静永旺;袁胜涛;张陆勇
4.一氧化氮和一氧化氮合酶在牙周病作用机制中的研究 [J], 王琰
5.内皮素-1、一氧化氮和一氧化氮合成酶在蛛网膜下腔出血中的作用机制探讨 [J], 李鸣华;姚鑫
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一氧化氮的作用和功能主治
一氧化氮的作用和功能主治一、作用1.血管扩张:一氧化氮作为一种重要的信号分子，可以通过调节血管的舒缩来影响血管的扩张和收缩，从而调节血压和血流。
它可以通过激活血管内皮细胞中的鸟苷酸环化酶，产生cGMP，进而导致血管平滑肌细胞松弛，血管扩张。
2.抗炎作用:一氧化氮可以抑制炎症反应的发生。
它能够抑制炎症因子的生成和释放，如肿瘤坏死因子α、白细胞介素等，从而减少炎症反应的程度。
3.神经传递调节:一氧化氮在神经系统中扮演着重要的角色。
它可以作为一种神经递质，参与神经元之间的信息传递。
此外，一氧化氮还可以改变神经元的兴奋性和突触可塑性。
4.抗菌作用:一氧化氮可以直接杀死多种细菌和病毒，对于一些感染性疾病具有辅助治疗的作用。
二、功能主治1.降低高血压:一氧化氮通过促进血管扩张，可以降低血管阻力，从而降低血压。
这对于患有高血压的患者具有重要的治疗意义。
2.预防动脉粥样硬化:一氧化氮可以抑制炎症反应的发生，减少血管内皮的损伤，从而减少动脉粥样硬化的发生。
3.改善勃起功能:一氧化氮在勃起过程中扮演着重要的角色。
它可以通过促进血管扩张，增加海绵体的血流，从而改善勃起功能。
4.促进运动性能:一氧化氮可以增加肌肉的血流量，提供更多氧气和营养物质，从而提高运动性能。
5.辅助治疗呼吸系统疾病:一氧化氮可以通过抑制炎症反应、杀菌作用等，对呼吸系统疾病如支气管炎、哮喘等具有一定的辅助治疗作用。
6.改善认知功能:一氧化氮可以改变神经元的兴奋性和突触可塑性，从而对认知功能具有一定的改善作用。
7.辅助治疗肿瘤:一氧化氮可以通过抑制肿瘤细胞的增殖和促进肿瘤细胞的凋亡，对肿瘤具有辅助治疗作用。
总之，一氧化氮作为一种重要的信号分子，在人体内具有多种作用和功能。
它不仅能够调节血管的舒缩，降低血压，预防动脉粥样硬化，改善勃起功能，促进运动性能，还可以抑制炎症反应、杀菌作用等，具有一定的辅助治疗作用。
但需要注意的是，一氧化氮的浓度和平衡十分重要，过高或过低的浓度都可能对身体造成不良影响，因此在使用相关药物或治疗时，应在医生的指导下进行。
一氧化氮的功能及其作用机制_性质与功能
⼀氧化氮的功能及其作⽤机制_性质与功能⽣物物理学报2012年3⽉第28卷第3期: ACTA BIOPHYSICA SINICA Vol.28No.3Mar.2012:173-184 173-184———性质与功能黄波，陈畅中国科学院⽣物物理研究所，北京100101收稿⽇期：2012-01-16；接受⽇期：2012-02-08基⾦项⽬：“973”计划项⽬(2012CB911000)通讯作者：陈畅，电话：(010)64888406，E-mail：changchen@/doc/7faf239fa300a6c30d229f4f.html 摘要：⼀氧化氮(nitric oxide，NO)是第⼀个被发现的参与细胞信号转导的⽓体信号分⼦。
NO参与的⽣命活动⾮常⼴泛，在神经、免疫、呼吸等系统中发挥着重要作⽤。
很久以来，⼀氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）被认为是⼈体内合成NO的主要途径，其活性受到严格的调控。
直到最近，⼈们才发现亚硝酸盐（nitrite,NO2－）也可以参与体内NO的合成。
本综述总结NO的相关性质与功能，并简介亚硝酸盐的研究进展。
关键词：⼀氧化氮；⼀氧化氮合酶；亚硝酸盐；巯基修饰中图分类号：Q58DOI：10.3724/SP.J.1260.2012.20007引⾔⼀氧化氮(nitric oxide，nitrogen oxide，NO)是由氮和氧两个原⼦构成的⾮常简单的⼩分⼦。
在⾃然界中，NO产⽣于闪电、核爆炸等⾼能反应，也可通过汽车尾⽓排放。
1985年，⼈们第⼀次发现南极⾼空臭氧层存在空洞时，除了氯溴化物之外，NO也是破坏臭氧层的元凶之⼀。
过去，⼈们⼀直认为NO是⼀种⼤⽓污染物，其实，⾎管内⽪细胞也产⽣NO，并具有与内⽪细胞松弛因⼦EDRF(endothelium-derived relaxing factor)相同的⽣物活性[1]。
NO是第⼀个被发现的参与体内信号转导的⽓体信号分⼦，在神经系统、免疫系统、⼼⾎管系统等⽅⾯都发挥着重要作⽤。
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一氧化氮供体对肺癌的作用
一、立题依据与研究意义
一氧化氮（nitricoxide,NO）是由一氧化氮合酶（nitricoxide synthase, NOS）催化L-精氨酸脱胍基而生成，是近年来才发现的生物活性物质，参与机体的许多重要生理过程，且NO与消化系统的疾病（如肿瘤）日益受到关注。
已知，活化的巨噬细胞有杀伤肿瘤细胞的作用越来越多的证据表明，NO是活化的巨噬细胞杀伤肿瘤细胞时产生的毒性效应因子之一。
Hibbs首先发现，活化巨噬细胞产生的NO具有抑制生长和细胞毒性作用，能抑制与巨噬细胞共同培养的肿瘤细胞的许多代谢活动，如线粒体呼吸、DNA 复制等，导致瘤细胞内铁元素大量丧失，细胞死亡。
本实验的研究可有效控制肺癌的生长和转移。
二、实验方案
（一）实验设计的目标：专家已证明一氧化氮对癌细胞有抑制作用，通过本实验可以进一步验证这一现象，并扩大了肺癌的治疗途径。
（二）实验设计：
实验对象：小鼠
实验原理：硝酸酯类，此类药称为NO供体。
该机制产生的NO称外源性NO，
常用药物有硝酸甘油、硝酸异山犁酯，此类药物需经细胞代谢才能生成NO，
连续使用数小时，或数天可出现耐受现象。
活化巨噬细胞产生的NO具有抑制
生长和细胞毒性作用，能抑制与巨噬细胞共同培养的肿瘤细胞的许多代谢活动，
如线粒体呼吸、DNA复制等，导致瘤细胞内铁元素大量丧失，细胞死亡。
实验步骤：1、挑选四只体型相似、健康状态良好的雄鼠标号ABCD。
2、并分
别在他们皮下接种Lewis肺癌细胞，使他们患上肺癌。
3、A鼠用生理盐水(对
照组)灌胃、BCD鼠分别用硝酸甘油处理高浓度组、硝酸甘油处理中浓度组、
硝酸甘油处理低浓度组，处理组以不同浓度硝酸甘油溶液(1．6，0．5，016g
／L)灌胃0.4mL／(只·d)。
4、连续10d，于21d处死，对血中硝酸盐含量和生
化指标以及各主要脏器重量进行测定，并观察原位瘤质量和肺转移情况结果。
三、可行性分析
1、小白鼠容易得到。
2、实验过程中所需药品如硝酸甘油价格便宜，易得。
3、Lewis
肺癌细胞可由中大医院提供。
4、操作方法简单易行
四、创新性分析
以往的实验只研究一氧化氮大对癌细胞杀伤效果，本实验通过对硝酸甘油浓度的控制来研究其对癌细胞迁移的影响，故有一定的创新性。
五、预期进展
硝酸甘油作为一氧化氮供体胃肠道给药在一定剂量可以抑制肿瘤转移，同时对动物生理机能无明显影响，即一定含量的一氢化氧能够抑制肿瘤转移。
六、完成实验的条件
仪器设备：注射器、导管、量筒、滴管等。
实验动物：4只健康雄鼠
药品：Lewis肺癌细胞、硝酸甘油。