一氧化氮供体药物作用机制
NO供体型心血管药物的研究进展
一氧化氮供体型心血管药物的研究进展摘要：近年来，一氧化氮(NO)供体型心血管药物引起了人们的广泛关注，这是由于一氧化氮具有舒张血管、降低血压、抑制血小板黏附和聚集的作用，在维持血管张力、调节血压及血流动力学等方面起着十分重要的作用。
因此给予一定剂量外源性的NO将对心血管疾病的治疗具有重要的意义。
NO的外源性来源主要是NO供体，它们能够在体内有效释放出NO，而且本身还可参与体内多种生理功能的调节。
本文简要介绍了NO的产生及特征、作用机制及调节以及NO对心血管疾病的主要生理作用，重点论述了NO供体的化学性质、生物学特点及其最新的研究进展，最后对NO 供体的研发作了展望。
关键词：NO；作用机制；生理作用；心血管疾病；NO供体药物1 NO及其供体的简要介绍一氧化氮( nitric oxide，NO )是一种具有多种生物学活性的气体小分子物质，它存在于人体各种组织和细胞中，广泛参与调节各种生理病理过程，如血管扩张、神经信号传导、免疫炎症的调节、肿瘤发生与转移等[1]。
此外，人们还发现NO对植物的呼吸作用、光形态建成、种子萌发、根和叶片的生长发育、气孔运动、各种胁迫的响应及抗病防御反应等生理过程都有一定的作用[2]。
NO的生物半衰期极短，正常生理状态下机体可产生适当水平的NO以维持各系统的机能，但许多慢性疾病如高血压、动脉粥样硬化等可造成血管内皮细胞损伤，使NO产生减少，此时补充外源性NO是一种必要的治疗措施，NO供体(nitric oxide donor)正是应这一临床需求而产生的。
NO供体是一类能在体内释放出NO的前体药物，是指不需经NOS催化自行或与其它物质作用产生NO的物质。
鉴于其潜在的应用价值，越来越多的NO供体被开发和应用于各种相关疾病的治疗。
然而传统的作为NO供体的药物在使用时存在很多缺陷，如：缺乏靶向性和组织特异性、药物作用时间过短、生理稳定性差、对人体毒副作用大、有效剂量难以掌握和控制等。
一氧化氮的作用
标准状况下为无色气体，液态、固态呈蓝色少见，必须是由海洋生物尖海龙、牡蛎、鱼精蛋白等海洋珍贵物种才能提取产生出来。
酶生性一氧化氮的合成公式是 L-精氨酸 + NOS + O2 = NO + L-瓜氨酸，瓜氨酸又可以通过一些列的化学反应生成精氨酸。
具体可以看下图分析：一氧化氮合成机制[1]精氨酸转化机制在血管内皮细胞里产生的一氧化氮气体，由于它是脂溶性的，所以很快渗透出细胞膜向下扩散进入平滑肌细胞，从而作用于平滑肌细胞，使其松弛，扩张血管，最终导致血压的下降！同时也会很快渗透出细胞膜向上扩散进入血液，进入血小板细胞，使血小板活性降低，抑制其凝集和向血管内皮的粘附，从而防止血栓的形成，防止动脉粥样硬化的发生。
从生化角度来讲，一氧化氮是一自由基气体，携带一个未配对电子，在体内极不稳定，这一特性恰好和其它游离自由基一样。
这样两者就非常容易结合产生反应。
从而使体内自由基数量大大减少。
由于一氧化氮本身的合成需要一氧化氮合酶（NOS）的参与，但是正常情况下NOS的活性很低，需要硝基类药物或者皂甙类活性物质的激活。
因此一氧化氮最佳的产生效果是和人参皂甙类物质一起协同作用。
编辑本段一氧化氮与核酸的研究20世纪80年代，世界生命科学领域建立了“传递生命信息3个信使”的学说，即生命体的各种活动都是在3个信使体系的控制和调节下进行的。
我们都知道蛋白质与核酸等生物大分子是生命的主要体现者，但不是生命本身。
生命的本质是这些生物大分子之间，以及它们之间复杂而有序的相互联系和相互作用，这是信息传递研究的基本任务。
生命信息传递的真谛，就是细胞间通讯的细胞外第一信使以及外界环境因子作用与细胞表面或胞内受体后，通过跨膜传递形成胞内第二信使的级联传递，以及其后的核内第三信使诱导基因表达和引起生理反应的过程。
生命信息传递在应答环境刺激和调节基因表达、生理反应的同时，不仅维持着细胞正常代谢，而且最终决定细胞增殖、生长、分化、衰老和死亡等生命的基本现象。
一氧化氮供体对实验性自身免疫性脑脊髓炎的作用
doi:10 3969/j issn 1006 2963 2011 02 002基金项目:国家自然科学基金资助项目(81070964);黑龙江省攻关基金资助项目(GC05C40602)作者单位:150001哈尔滨医科大学附属第四医院神经内科(尚宏、王鹏军);150086哈尔滨医科大学附属第二医院神经内科(付锦、王维治)通讯作者:付锦,Email:Fujin6677@126 com一氧化氮供体对实验性自身免疫性脑脊髓炎的作用尚宏 付锦 王鹏军 王维治摘要:目的 探讨一氧化氮供体3 吗啉 斯德酮亚胺(3 mo rpholinosydno nimine,SIN 1)对实验性自身免疫性脑脊髓炎(ex perimental auto immune encephalo myelitis,EA E)大鼠的作用。
方法 应用豚鼠髓鞘碱性蛋白68 86(my elin basic pr otein 68 86,M BP68 86)主动免疫制作EA E 实验动物模型。
将大鼠随机分为SIN 1组和对照组,SI N 1组大鼠于致敏后第0~7天给予SIN 1药物干预,动态观察两组大鼠的临床症状及体质量变化,致敏后第14天采用ELISA 方法检测各组大鼠单个核细胞(mononuclear cells,M NC)培养上清中 干扰素(IF N )和白细胞介素 4(IL 4)水平,并观察大鼠脑组织病理变化。
结果 与对照组比较,SIN 1组大鼠发病时间延迟,恢复时间提前,体质量明显增加,临床症状明显减轻;疾病症状最高评分明显降低。
SIN 1组大鼠M N C 培养上清中IF N 水平为(90 29 9 07)pg /mL ,较对照组的(121 57 10 44)pg /mL 明显降低(P <0 05);IL 4水平为(18 14 3 98)pg/mL,较对照组的(8 14 1 95)pg /mL 明显增加(P <0 05)。
硝酸盐类药物的药理作用分析
硝酸盐类药物的药理作用分析[摘要]硝酸盐类作为外源性一氧化氮供体用于治疗心绞痛已有125年的历史。
其在体内迅速转化成一氧化氮，激活平滑肌细胞和血小板内的鸟苷酸环化酶，生成环磷酸鸟苷（cgmp），进而扩张血管并抑制血小板聚集。
正常生理情况下受到一些刺激（特别是剪应力）后，血管内皮细胞释放内源性舒张血管的一氧化氮。
人们推测，即使在内皮细胞受损或功能障碍时，一氧化氮供体也能促进血管舒张，但这一假说尚未得到证实。
没有临床资料支持硝酸盐可以有效代替内源性一氧化氮改善内皮功能障碍，而且众多的资料表明，硝酸盐可导致内皮细胞功能障碍。
硝酸盐最主要的作用是同时降低前负荷，轻微降低后负荷以及扩张心膜外大冠状动脉。
其他如对血小板、前列腺素和心肌细胞的作用还不能确定与减少心肌缺血有关。
[关键词]硝酸盐药用价值中图分类号：p578.5文献标识码：a文章编号：1009-914x（2013）17-0243-01硝酸盐类作为外源性一氧化氮供体用于治疗心绞痛已有120余年的历史。
其在体内迅速转化成一氧化氮，激活平滑肌细胞和血小板内的鸟苷酸环化酶，生成环磷酸鸟苷（cgmp），进而扩张血管并抑制血小板聚集。
正常生理情况下受到一些刺激（特别是剪应力）后，血管内皮细胞释放内源性舒张血管的一氧化氮。
人们推测，即使在内皮细胞受损或功能障碍时，一氧化氮供体也能促进血管舒张，但这一假说尚未得到证实。
没有临床资料支持硝酸盐可以有效代替内源性一氧化氮改善内皮功能障碍，而且众多的资料表明，硝酸盐可导致内皮细胞功能障碍。
一、硝酸盐治疗充血性心力衰竭硝酸盐用于治疗各种心绞痛，包括急性劳力性心绞痛（舌下或口腔喷雾ntg），稳定型心绞痛（口服、局部或口腔喷雾），不稳定型心绞痛（静脉注射、局部或口腔喷雾），急性心肌梗死（静脉）；也可用于治疗充血性心力衰竭（静脉、局部或口腔喷雾）。
联合长效硝酸酯类和肼屈嗪是最早选用的用于治疗慢性心力衰竭的血管扩张药物。
多项研究表明使用硝酸盐类可短期获得血流动力学益处，包括降低左室充盈压（左心室舒张末压的肺毛细血管楔压）并降低肺动脉压，仅伴轻微血压改变。
一氧化氮生物系统及其药理作用NO供体药物及功能
FAD/FMN还原，在Ca2+/(钙调
蛋白反激应酶中等起作递用氢，体使的靶作酶用构，象 发生具变有化重（要C的a2意+作义用。结果）而
蛋白)和O2的协助下，使L-精氨酸末端 活化，从而对代谢过程起调控
胍氨基的氮原子羟化，形成中间产物 N-ω-羟基-L-精氨酸（NHA）。
作用。 与钙结合后，CaM发生 构型黄上素的单变核化苷，酸成(F为M一N些)或酶黄的素 激活腺物嘌。呤再二与核酶苷结酸合(F时AD，)又. 其引中
nNOS=eNOS=iNOS
N-δ亚氨乙基-L-鸟氨酸 iNOS>eNOS=nNOS （N-δiminoethyl-Lornithine，L-NIO）一氧化氮生物系统及其药理作用NO供体
药物和功能
表9-3常用NOS抑制剂与NOsGC汇抑制剂(续)
名称
作用性质特点
L-Nω-硝基精氨酸甲酯[LNω-nitro-arginine methyl ester (L-NAME)]
一、NO的生物学特性
（一）NO的生成
钙调蛋白只有在与Ca2+结合后
才有N活AD性P。H是活一性种Ca辅2+酶·C，aM叫复
①第一步反应，NOS（NO合成酶）接合 调物 控还 酰可 代原 胺以 谢型腺通过辅嘌过程呤酶与。二Ⅱ靶即核，酶C苷学a作2磷名+用·酸烟C方a。M式
受NADPH提供的电子，使酶分子中的 复合在物很与多靶生酶物，体如内磷的酸化二学酯酶、
nNOS=eNOS>>iNOS
一氧化氮生物系统及其药理作用NO供体 药物和功能
表9-3常用NOS抑制剂与NOsGC汇抑制剂(续)
名称
作用性质特点
Nω-氨基-L-精氨酸（Nωamino-L-arginine，LNAA）
一氧化氮与人体功能
一氧化氮与人体功能NO的生物学作用⑴在心血管系统中的作用NO在维持血管张力的恒定和调节血压的稳定性中起着重要作用。
在生理状态下，当血管受到血流冲击、灌注压突然升高时，NO作为平衡使者维持其器官血流量相对稳定，使血管具有自身调节作用。
能够降低全身平均动脉血压，控制全身各种血管床的静息张力，增加局部血流，是血压的主要调节因子。
NO在心血管系统中发挥作用的可能机制是通过提高细胞中鸟苷酸环化酶(guanylate cyclase,GC)的活性，促进磷酸鸟苷环化产生环一磷酸鸟苷(guanosine 3′，5′–cyclic monophosphate cGMP)，使细胞内cGMP水平增高，继而激活依赖cGMP的蛋白激酶对心肌肌钙蛋白Ⅰ的磷酸化作用加强，肌钙蛋白c对Ca的亲合性下降，肌细胞膜上K+通道活性也下降，cGMP的蛋白激酶增强，从而导致血管舒张。
药物硝酸甘油作为血管扩张药的原理，方程式如下:⑵在免疫系统中的作用研究结果表明，NO可以产生于人体内多种细胞。
如当体内内毒素或T细胞激活巨噬细胞和多形核白细胞时，能产生大量的诱导型NOS 和超氧化物阴离子自由基，从而合成大量的NO和H2O2，这在杀伤入侵的细菌、真菌等微生物和肿瘤细胞、有机异物及在炎症损伤方面起着十分重要的作用。
当前认为，经激活的巨噬细胞释放的NO可以通过抑制靶细胞线粒体中三羧酸循环、电子传递细胞DNA合成等途径，发挥杀伤靶细胞的效应。
免疫反应所产生的NO对邻近组织和能够产生NOS 的细胞也有毒性作用。
某些与免疫系统有关的局部或系统组织损伤，血管和淋巴管的异常扩张及通透性等，可能都与NO在局部的含量有着密切的关系。
⑶在神经系统中的作用有关L-Arg → NO途径在中枢神经系统(CNS)方面的研究认为，NO通过扩散，作用于相邻的周围神经元如突出前神经末梢和星状胶质细胞，再激活GC从而提高水平cGMP水平而产生生理效应。
如NO 可诱导与学习、记忆有关的长时程增强效应(Long-term potentiation,LTP)，并在其LTP中起逆信使作用。
一氧化氮供体对肿瘤的作用
一氧化氮供体对肺癌的作用一、立题依据与研究意义一氧化氮（nitricoxide,NO）是由一氧化氮合酶（nitricoxide synthase, NOS）催化L-精氨酸脱胍基而生成，是近年来才发现的生物活性物质，参与机体的许多重要生理过程，且NO与消化系统的疾病（如肿瘤）日益受到关注。
已知，活化的巨噬细胞有杀伤肿瘤细胞的作用越来越多的证据表明，NO是活化的巨噬细胞杀伤肿瘤细胞时产生的毒性效应因子之一。
Hibbs首先发现，活化巨噬细胞产生的NO具有抑制生长和细胞毒性作用，能抑制与巨噬细胞共同培养的肿瘤细胞的许多代谢活动，如线粒体呼吸、DNA 复制等，导致瘤细胞内铁元素大量丧失，细胞死亡。
本实验的研究可有效控制肺癌的生长和转移。
二、实验方案（一）实验设计的目标：专家已证明一氧化氮对癌细胞有抑制作用，通过本实验可以进一步验证这一现象，并扩大了肺癌的治疗途径。
（二）实验设计：实验对象：小鼠实验原理：硝酸酯类，此类药称为NO供体。
该机制产生的NO称外源性NO，常用药物有硝酸甘油、硝酸异山犁酯，此类药物需经细胞代谢才能生成NO，连续使用数小时，或数天可出现耐受现象。
活化巨噬细胞产生的NO具有抑制生长和细胞毒性作用，能抑制与巨噬细胞共同培养的肿瘤细胞的许多代谢活动，如线粒体呼吸、DNA复制等，导致瘤细胞内铁元素大量丧失，细胞死亡。
实验步骤：1、挑选四只体型相似、健康状态良好的雄鼠标号ABCD。
2、并分别在他们皮下接种Lewis肺癌细胞，使他们患上肺癌。
3、A鼠用生理盐水(对照组)灌胃、BCD鼠分别用硝酸甘油处理高浓度组、硝酸甘油处理中浓度组、硝酸甘油处理低浓度组，处理组以不同浓度硝酸甘油溶液(1．6，0．5，016g／L)灌胃0.4mL／(只·d)。
4、连续10d，于21d处死，对血中硝酸盐含量和生化指标以及各主要脏器重量进行测定，并观察原位瘤质量和肺转移情况结果。
三、可行性分析1、小白鼠容易得到。
药物化学循环系统药NO供体药物
磺胺类药物法
利用磺胺类药物作为起始原料， 经过重氮化、取代、还原等步骤 合成NO供体药物。
硝基芳烃法
利用硝基芳烃作为起始原料，经 过还原、重氮化、取代等步骤合 成NO供体药物。
制备流程
起始原料选择
选择合适的起始原料，如硝酸甘油、磺胺类 药物或硝基芳烃。
产物纯化
对合成的产物进行纯化，去除杂质，提高产 品质量。
心血管疾病治疗
药物化学循环系统药NO供体药物对 于心血管疾病的治疗具有重要意义， 能够扩张血管、改善心肌供血，缓解 心绞痛、高血压等症状。
预防血栓形成
这类药物通过抑制血小板聚集，有助 于预防血栓形成，降低心肌梗死和脑 梗死的风险。
药物化学循环系统药NO供体药物的历史与发展
历史
药物化学循环系统药NO供体药物的研究始于20世纪90年代，经过多年的研究和发展，已经成功应用于临床治疗 心血管疾病。
NO可以抑制血小板表面的TXA2合成酶的活性，减少TXA2的生成，从而抑制血小板的 聚集，预防血栓形成。
抗炎作用
NO具有抗炎作用，可以抑制炎症介质的产生和释放，减轻炎症反应。
药理作用机制
01
激活可溶性鸟苷酸环 化酶
NO供体药物通过释放NO，激活血管 内皮细胞中的可溶性鸟苷酸环化酶，使 细胞内cGMP水平升高，引发一系列生 物化学反应，最终导致血管舒张。
治疗效果
通过释放一氧化氮（NO）来舒张血管平滑肌， 降低血压和心肌耗氧量，改善心肌供血，缓解心 绞痛症状。
临床数据
多项临床试验表明，NO供体药物能够显著降低 心血管事件的发生率，提高患者生存率和生活质 量。
不良反应与副作用
01
皮肤反应
部分患者可能出现皮肤瘙痒、皮疹 等过敏反应。
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一氧化氮供体药物作用机制
一氧化氮供体药物的作用机制是通过释放一氧化氮来调节细胞内的信号传导路径。
一氧化氮（NO）是多功能的气体信号分子，能够扩张血管、抑制血小板凝聚、抑制血管内皮细胞增殖、减轻炎症反应等。
一氧化氮供体药物通过不同的机制释放一氧化氮，进而产生治疗效果。
一氧化氮供体药物主要有两种类型：一方面是使用NO气体作为一氧化氮供体的药物，例如亚硝基化合物或亚硝酸盐类药物；另一方面是利用一氧化氮合酶的底物代谢途径的药物，例如有机硝酸酯类和磷酸酯类药物。
这些药物在体内被代谢成NO，释放出来后与细胞内的特定蛋
白质相互作用，参与多种信号传导通路的调节。
例如，NO可
以激活鸟苷酸环化酶，使cGMP的水平升高，从而导致细胞
内的松弛作用；NO还可以抑制血小板激活，减少血小板聚集
和血栓形成的风险。
总的来说，一氧化氮供体药物通过调节一氧化氮的释放量和相关信号通路的活化，产生血管扩张、抗血小板凝聚、抗炎症等治疗效果。
这些药物常用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗死等循环系统疾病。