血管内皮抑制素
血管内皮抑制素研究进展
血管内皮抑制素研究进展江苏南京大学医学院临床学院王轩综述刘福坤黎介寿审校年美国哈佛大学医学院［］教授在实验中发现一有趣现象：将黑色素瘤细胞注射进被抽干血液的甲状腺，结果黑色素瘤一直只有笔尖大，但一旦肿瘤与血管相通，肿瘤体积在周内快速增大至余倍。
根据这一现象，首先提出恶性肿瘤生长和转移依赖于肿瘤新生血管的新观点，由此开创了肿瘤血管形成和抗血管治疗的研究［］。
在随后人们对转移肿瘤进行研究时也发现，当直径很小的微转移灶内瘤组织处于无血管生成的血管前期时，微小转移灶内瘤细胞增殖与凋亡速度处于平衡，微小转移灶可长期处于休眠期，而一旦肿瘤血管系统在转移灶内形成，则瘤细胞增殖与凋亡平衡被打破，肿瘤体积在短时间内快速增大。
现已证实，在肿瘤生长过程中，存在持续而失控的血管生成。
新生血管不仅为肿瘤生长提供营养和排泄代谢产物，还为其转移提供通道。
在肿瘤直径大于或时，如仍无充分血管供给营养，肿瘤细胞将停止生长或死亡。
因此，抑制肿瘤新生血管形成，促使肿瘤细胞进入休眠状态或诱发凋亡是治疗肿瘤的有效途径之一。
众所周知，在肿瘤新生血管形成过程中有多种因素参与调节，既有神经内分泌因素影响，又有肿瘤细胞和肿瘤基质细胞分泌因子的调控。
其中由肿瘤细胞分泌的碱性成纤维生长因子（）和血管内皮生长因子（）是主要促血管生长刺激因子，而抑制血管生长的因子主要有：干扰素（!／"）、白介素（）、血小板因子（）、内皮抑制素（）及血管抑制素（）等［］。
在众多的血管抑制因子中，近年发现的内皮抑制素无疑是最引人注目的，实验表明其抑制血管生成活性最强，毒副作用最轻，是目前较有希望成为新一代抗肿瘤药物的代表。
!内皮抑制素的发现及结构特点年，和在研究肺癌时，从移植肺癌小鼠血清和尿液中分离，纯化出一种分子量为的蛋白，具有亲肝素和赖氨酸特性，能强烈抑制血管内皮细胞增殖和迁移，故被命名为血管抑制素。
年他们采用相同的技术路线，在鼠血管内皮细胞瘤（）培养物中提取出一种分子量为的新的血管生成抑制因子，其抑制血管内皮细胞增殖能力是已发现血管抑制素的数倍。
重组人血管内皮抑制素的研究进展
重组人血管内皮抑制素的研究进展摘要］重组人血管内皮抑制素(恩度)是我国自主研发的抗肿瘤分子靶向药物。
临床研究表明，本品能抑制血管内皮细胞增殖和血管生成，从而抑制肿瘤生长；与化疗联合使用可以控制和稳定晚期恶性肿瘤的发展，改善患者生活质量，且毒性低，是一种安全有效的药物，在临床治疗得到较好的效果。
本文综述了恩度联合化疗、放疗等治疗方案在非小细胞肺癌、大肠癌、胃癌、食管癌、宫颈癌等的临床研究和应用进展。
［关键词］重组人血管内皮抑制素；恩度；靶向药物；［Abstract］Ｒecombinant human endostatin is a molecular targeted antitumor drug independently developed in our country.Clinical studies have shown that the drug can inhibit endothelial cell proliferation，angiogenesis and tumor growth．It is a safe and effective drug in the treatment of terminal cancer when is used combine with others drugs.Because it can resrtict and steady proliferation of cancer cells. In this paper we reviewed the progress of clinical research and application of recombinant human endostatin in chemotherapy and radiotherapy treating lung cancer、cancer of colon、gastric cancer、esophogeal cancer、cervical carcinoma and so on．［Key words］ recombinant human endostatin; Endostatar; lung cancer; target drug;1971年，美国哈佛大学 Folkman 教授［1］提出了恶性肿瘤生长和转移依赖血管形成的观点。
恩度(重组人血管内皮抑制素注射液)
恩度(重组人血管内皮抑制素注射液)【药品名称】商品名称：恩度通用名称：重组人血管内皮抑制素注射液英文名称：Recombinant Human Endostatin Injection【成份】主要成分：重组人血管内皮抑制素，来源：大肠杆菌工程菌发酵产品，辅料：醋酸钠，冰醋酸，甘露醇。
【适应症】本品联合NP化疗方案用于治疗初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌患者。
【用法用量】本品为静脉给药，临用时将本品加入250～500 毫升生理盐水中，匀速静脉点滴，滴注时间3～4小时。
与NP化疗方案联合给药时，本品在治疗周期的第1～14日，每天给药一次，每次7.5 毫克/m2（1.2x105U/m2），连续给药14天，休息一周，再继续下一周期治疗。
通常可进行2～4个周期的治疗。
临床推荐医师在患者能耐受的情况下可适当延长本品的使用时间。
【不良反应】在Ⅰ～Ⅲ期临床研究中，共有470例晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者使用了本品，常见的药物不良反应（＞1/100,＜1/10）主要有心脏不良反应，少见的药物不良反应（＞1/1000,＜1/100）主要有消化系统反应、皮肤及附件的过敏反应。
1.心脏反应：用药初期少数患者可出现轻度疲乏、胸闷、心慌，绝大多数不良反应经对症处理后可以好转，不影响继续用药，极个别病例因上述症状持续存在而停止用药。
发生心脏不良反应的患者共有30例（6.38％），主要表现为用药后第2～7天内发生心肌缺血，心脏不良反应均为Ⅰ、Ⅱ度或轻【禁忌】心、肾功能不全者慎用。
【注意事项】1.过敏体质或对蛋白类生物制品有过敏史者慎用；2.有严重心脏病或病史者，包括：有记录的充血性心力衰竭病史、高危性不能控制的心率失常、需药物治疗的心绞痛、临床明确诊断心瓣膜疾病、心电图严重心肌梗塞病史以及顽固性高血压者慎用。
本品临床使用过程中应定期进行心电检测，出现心脏不良反应者应进行心电监护；3.本品为无色澄明液体，如遇有浑浊、沉淀等异常现象，则不得使用。
血管内皮抑制素
血管内皮抑制素【一】其他名：L99-0046、NSC704805【二】来源：从鼠细胞分离出的多肽。
【三】作用机制：Endostain是血管生成抑制剂，与血管内皮抑素受体结合，抑制新生血管生成。
【四】药代动力学：最大血药浓度与剂量呈线性相关，30mg/m2时峰浓度为577. 8ng/ml；300mg/m2时峰浓度为9712.2ng/ml.药物清除随剂量、体表面积变化不大。
【五】药物相互作用：与化疗药物并用治疗非小细胞肺癌有增加疗效作用。
【六】适应症：具有广谱抗肿瘤活性，可用于多种实体瘤。
Ⅰ期临床实验的患者包括直肠癌、肉瘤、肺癌、黑色素瘤、肾癌、卵巢癌、肾上腺瘤、头颈瘤、阑尾癌、前列腺癌和胃癌。
【七】单药有效率：参加Ⅰ期临床实验的21例患者中无客观缓解，有一些患者疾病稳定期超过6个月。
有8例患者治疗前、治疗后分别活检，发现病灶的微血管密度、内皮细胞增殖、内皮细胞凋亡或微血管成熟情况均未见明显变化。
【八】剂量：在Ⅰ期临床实验中，起始剂量为30mg/m2，逐渐递增至60mg/m2、100mg/m2、150mg/m2、225mg/m2、300mg/m2，21例患者均未出现致死性毒性。
每日用药1次，28天为一周期。
【九】给药途径：每日静脉注射1小时。
【十】配伍：有与化疗并用可增加疗效的临床报告。
【十一】禁忌症：对鼠蛋白过敏患者禁用。
【十二】不良反应：Ⅰ期临床实验中，21例患者中的2例出现一过性Ⅰ度皮疹，无血液学、胃肠道、肾、肝或神经系统等其他毒性。
一小部分患者血清中出现可测量的抗Endostain的IgG抗体，但与皮疹、其他临床结果及药物清除无关，抗体对疗效的影响不明。
【十三】临床应用规程：尚位批准用于临床。
【注意事项】大家在用药的时候，药物说明书里面有三种标识，一般要注意一下：1.第一种就是禁用，就是绝对禁止使用。
2.第二种就是慎用，就是药物可以使用，但是要密切关注患者口服药以后的情况，一旦有不良反应发生，需要马上停止使用。
2024年重组人血管内皮抑制素注射液市场规模分析
2024年重组人血管内皮抑制素注射液市场规模分析1. 简介重组人血管内皮抑制素注射液是一种用于治疗心血管疾病的药物，可以通过抑制血管收缩和抑制血小板聚集等方式起到降低血压和预防心脑血管疾病发展的作用。
随着心血管疾病发病率的不断上升，重组人血管内皮抑制素注射液市场逐渐扩大。
2. 市场规模根据市场研究机构的数据显示，重组人血管内皮抑制素注射液市场在过去几年中呈现稳步增长的趋势。
预计在未来几年内，市场规模将进一步扩大。
2.1 市场价值根据最新的统计数据，截至目前，重组人血管内皮抑制素注射液市场的市场价值约为XX亿美元。
随着医疗技术的不断发展和人们对健康的关注度增加，重组人血管内皮抑制素注射液市场的市场价值有望进一步提升。
2.2 市场增长率根据市场分析，重组人血管内皮抑制素注射液市场的年均增长率约为XX%。
这主要归因于人口老龄化导致心血管疾病发病率的增加，以及医疗技术的不断进步和产品市场推广的效果。
3. 市场驱动因素3.1 人口老龄化随着全球人口老龄化趋势的加剧，心血管疾病的发病率呈现上升趋势。
这对于重组人血管内皮抑制素注射液市场来说是一个巨大的市场机遇，因为老年人更容易患上心血管疾病，而重组人血管内皮抑制素注射液能够有效预防和治疗这类疾病。
3.2 医疗技术的进步随着医疗技术的不断进步，治疗心血管疾病的方法也得到了提升。
重组人血管内皮抑制素注射液作为一种有效的治疗药物，能够满足患者对于治疗效果和安全性的需求，因此在市场上得到了广泛应用。
3.3 健康意识增加随着人们对健康重视度的提高，心血管疾病的预防和治疗成为了一个热门话题。
人们对于预防性药物的需求增加，重组人血管内皮抑制素注射液作为一种有效的心血管疾病治疗手段，在市场上受到了消费者的认可。
4. 市场竞争格局重组人血管内皮抑制素注射液市场存在着一定的竞争格局。
目前市场上有多家企业生产和销售该产品，同时还有其他治疗心血管疾病的药物存在竞争。
此外，监管政策的变化和新品种的上市也可能对市场竞争造成影响。
血管内皮抑制素
血管内皮抑制素(Endostatin)和衍生物(中国商品名:恩度)(一)血管内皮抑制素的发现1997年，Folkman等首先报道从小鼠血管内皮细胞瘤中得到一种具有抑制血管生成的因子，经N端氨基酸序列测定表明，该物质为ⅩⅧ型胶原C-末端的184个氨基酸片段，被命名为血管内皮抑制素(Endostatin，ES)。
人体血液循环中有极微量Endostatin存在。
O’Reilly等(1997年)利用重组后并纯化的Endostatin进行体外试验，证明Endostatin对牛毛细血管内皮细胞、牛肺主动脉内皮细胞有特异的抑制增殖作用，而对非血管内皮细胞系细胞、平滑肌细胞等则无增殖抑制作用。
随后又进行了体内药效学试验，证明Endostatin可抑制鸡胚绒毛尿囊膜毛细血管的生长，对接种Lewis 肺癌、T 241纤维肉瘤和B16F10黑素瘤的小鼠具有明显的肿瘤抑制作用。
免疫组化的实践表明，Endostatin能阻断血管生成。
Michael等(1997年)实验显示，血管内皮抑制素是通过抑制肿瘤新生血管的形成从而对原发和转移瘤均表现极强的特异的抑瘤活性;并且动物实验中发现反复使用内皮抑制素也不会产生耐药性。
Entre Med公司于1998年10月至2000年7月在美国的3个癌症中心进行了重组人血管内皮抑制素的Ⅰ期临床试验。
我国山东先声麦得津生物工程有限公司首家开发了Endostatin(Jia等，2006年)，商品名为“恩度”。
与国外产品不同的是，Entre Med公司采用的是酵母菌作为表达载体，而恩度是采用大肠埃希菌，且在ES母体上添加了9个氨基酸的新型Endostatin，不仅使ES稳定性提高，半衰期延长，而且生物活性增加，纯度> 99.9%，蛋白性质稳定，可以在室温放置1年仍然保持活性，而国外的同类产品则需-80℃冷冻保存。
(二)血管内皮抑制素的作用原理Hajitou等(2002年)研究显示，Endostatin能下调VEGF mRNA和蛋白表达，作用于VEGF的受体KDR/Flk-1，从而抑制VEGF介导的内皮细胞迁移和血管生成。
重组人血管内皮抑制素对多发性骨髓瘤内皮细胞增殖和迁移的影响
重 组 人 血 管 内皮 抑 制 素对 多 发 性 骨髓 瘤 内皮 细胞 增 殖 和迁 移 的影 响
薛英 姿 ， 黄红铭 ， 瑞容 ， 徐 丁润生 （ 南通 大 学 附属 医院 ， 苏南通 ： 目的
观察重组人血 管内皮抑制素注射液 （ 内皮抑 素） 人脐静 脉 内皮 细胞株 （ Ｕ Ｅ ） 多发性 骨髓 对 Ｈ ＶＣ和
中 图分 类 号 ：７ ３ ３ Ｒ ３ ． 文 献 标 志码 ： Ａ 文 章 编 号 ：０ ２２６ ２ １ ） １０ １ －３ １０ －６ Ｘ（０ ２ ０ －０ ６０
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恩度说明书
【药品名称】产品名：重组人血管内皮抑制素注射液商品名：恩度【适应症】恩度用于治疗初治或复治的Ⅲ/Ⅳ期非小细胞肺癌患者。
通常被联合长春瑞滨和顺铂化疗方案(NP方案)使用。
【性状】恩度为无色澄明液体。
【规格】15mg/3ml/支(2.4×105 U/支）【用法用量】恩度的给药方式为静脉给药，使用前将恩度加入250～500 ml生理盐水中，匀速静脉滴注时间3～4小时。
恩度在与NP化疗方案联合给药时，通常在治疗周期的第1～14日，连续给药14天，每天给药一次，每次7.5 mg/m2（1.2×105 U/m2）。
停药一周后再继续下一周期治疗。
一般治疗期可进行2～4个周期。
如若患者能够耐受的情况下，临床推荐医师可考虑适当延长使用恩度的用药时间。
【不良反应】恩度的副作用发生几率比较低(1%发生率<10%)，心脏不良反应是最常见不良反应。
恩度主要症状有窦性心动过速、轻度ST2T改变、房室传导阻滞、房性早搏、偶发室性早搏等。
这类不良反应多发于冠心病、高血压病史患者。
建议使用恩度的患者在临床应用过程中要定期检测心电图，如果患者有心脏不良反应，需用心电监护。
有严重心脏病史，并且病情未得到控制的患者，应在医嘱指导下使用恩度。
消化系统反应如偶见的恶心、呕吐、腹泻、肝功能异常，主要包括无症状性转氨酶升高，黄疸主要为轻2中度，罕见重度；皮肤过敏反应，如表现为全身斑丘疹、伴瘙痒等不良症状均为发生率在0.11%<发生率<1%的少见不良反应。
发热、乏力多为轻中度[3]。
在用恩度初期少数患者可能会出现轻度疲乏、胸闷、心慌等症状，经对症处理后以上绝大多数不良反应可好转，不影响继续用恩度。
因上述症状持续存在而停止用药的患者是极个别的病例。
【注意事项】有严重心脏病或病史者，其中包括临床明确诊断心瓣膜疾病、需药物治疗的心绞痛、有记录的充血性心力衰竭病史、高危性不能控制的心律失常、严重心肌梗死病史以及顽固性高血压患者，在使用恩度时要慎重。
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血管内皮抑制素(Endostatin)和衍生物(中国商品名:恩度)(一)血管内皮抑制素的发现1997年，Folkman等首先报道从小鼠血管内皮细胞瘤中得到一种具有抑制血管生成的因子，经N端氨基酸序列测定表明，该物质为ⅩⅧ型胶原C-末端的184个氨基酸片段，被命名为血管内皮抑制素(Endostatin，ES)。
人体血液循环中有极微量Endostatin存在。
O’Reilly等(1997年)利用重组后并纯化的Endostatin进行体外试验，证明Endostatin对牛毛细血管内皮细胞、牛肺主动脉内皮细胞有特异的抑制增殖作用，而对非血管内皮细胞系细胞、平滑肌细胞等则无增殖抑制作用。
随后又进行了体内药效学试验，证明Endostatin 可抑制鸡胚绒毛尿囊膜毛细血管的生长，对接种Lewis肺癌、T 241纤维肉瘤和B16F10黑素瘤的小鼠具有明显的肿瘤抑制作用。
免疫组化的实践表明，Endostatin能阻断血管生成。
Michael等(1997年)实验显示，血管内皮抑制素是通过抑制肿瘤新生血管的形成从而对原发和转移瘤均表现极强的特异的抑瘤活性;并且动物实验中发现反复使用内皮抑制素也不会产生耐药性。
Entre Med公司于1998年10月至2000年7月在美国的3个癌症中心进行了重组人血管内皮抑制素的Ⅰ期临床试验。
我国山东先声麦得津生物工程有限公司首家开发了Endostatin(Jia等，2006年)，商品名为“恩度”。
与国外产品不同的是，Entre Med公司采用的是酵母菌作为表达载体，而恩度是采用大肠埃希菌，且在ES母体上添加了9个氨基酸的新型Endostatin，不仅使ES稳定性提高，半衰期延长，而且生物活性增加，纯度> 99.9%，蛋白性质稳定，可以在室温放置1年仍然保持活性，而国外的同类产品则需-80℃冷冻保存。
(二)血管内皮抑制素的作用原理Hajitou等(2002年)研究显示，Endostatin能下调VEGF mRNA和蛋白表达，作用于VEGF的受体KDR/Flk-1，从而抑制VEGF介导的内皮细胞迁移和血管生成。
Endostatin还与bFGF竞争结合，干扰其信号传导通路。
基质金属蛋白酶MMP-2在血管生成中发挥重要作用，Endostatin能结合MMP-2 的催化活性区，阻断其作用。
Endostatin能结合于Tropomyosin，破坏微丝的完整性，抑制内皮细胞的迁移，诱导其凋亡，发挥抗肿瘤作用。
Endostatin能抑制Wnt信号通路，促进α-catenin的降解，抑制内皮细胞移动，导致内皮细胞停滞在G1期，减少内皮细胞在S期的比例，从而引起细胞周期停滞。
Endostatin对于血管内皮细胞凋亡的影响可能与诱导酪氨酸激酶活性，抑制bcl-2、bcl-xl和bad表达有关，而没有改变bax、p53、cdc-5A、p38 MAPK等的基因表达。
Endostatin能下调体内的促血管生成因子，上调体内的血管生成抑制因子，通过改变血管生成调节因子的平衡关系，发挥抗血管生成作用。
根据Folkman等(2006年)的研究结果，Endostatin可抑制65种肿瘤生长，影响占人类基因组12%的与血管生成相关的基因发挥抗血管生成作用。
国内学者如Ling Y等(2007年)通过动物体外和体内实验，对恩度的抗血管生成作用机制进行了研究，结果显示恩度在体内外均有明显的抑制血管生成作用，机制可能在于阻断了血管内皮生长因子(VEGF)介导的促血管生成信号转导通路(VEGFR2)。
罗永章等2007年在《Blood》网络电子版文章“核仁蛋白是介导血管内皮抑制素抗血管生成以及抗肿瘤活性的受体”中指出，核仁蛋白(Nucleolin)是血管内皮抑制素的新型功能性膜受体。
他的研究首次证实血管内皮抑制素与新生血管的内皮细胞膜上的核仁蛋白高亲和性结合后内化，并转运入核，抑制核仁蛋白的磷酸化，从而抑制血管内皮细胞增殖的过程。
这可能是Endostatin发挥特异性抗血管生成以及抗肿瘤活性的细胞内分子通路之一。
综上所述，血管内皮抑制素有以下潜在优势：①由于血管内皮细胞的基因组较为稳定，针对血管内皮细胞的治疗不易获得耐药性;②正常成熟组织毛细血管内皮细胞处于静止状态，而肿瘤血管内皮细胞增殖活跃，出现许多相对特异的标记分子，如VEGF受体、E-selectin、Tie受体等，它们的表达较正常静止内皮细胞可高达50倍以上，是潜在的抗肿瘤血管靶向分子;③由于肿瘤血管本身是药物的靶部位，因此，药物易于到达并在局部形成较高浓度;④从理论上推算，一个内皮细胞要饲养50～100个肿瘤细胞。
因此，针对血管内皮细胞比直接针对肿瘤细胞更为有效;⑤肿瘤生长的血管依赖性为所有肿瘤共性，即使血液系统的非实体性肿瘤，如急性淋巴细胞性白血病等，在骨髓中也有大量新生血管的形成。
需要指出的是，血管内皮抑制素是一个广谱的血管生成抑制剂，能阻断多种血管生长因子诱导的血管生成。
它有多个靶点，如VEGF、bFGF、bFGF受体、HIF1、EGF受体、ID-1、Neuropilin、Thrombos、pondin-1、Maspin、HIF1α、inhibitor、TIMP-2等。
因此，针对肿瘤血管治疗策略具有抗瘤的“广谱性”，在理论上适合对不同肿瘤的治疗。
(三)Endostatin和恩度的应用及疗效1. Ⅰ期临床研究在美国多中心医院所进行的Ⅰ期临床试验中，初步观察了美国Entre Med公司研制的rh-Endostatin的疗效。
其中MD Anderson 癌症中心报道了1例恶性上颌骨瘤患者接受300 mg/(m2·日)治疗2个月后，经磁共振成像(MRI)扫描，测量肿瘤萎缩了50%以上。
Dana-Farber医院1例神经内分泌瘤患者接受1年治疗后，肿瘤萎缩了约20%。
另外，还有12例患者接受了4～12个月的rh-Endostatin治疗。
其中至少有5例患者经4 个月短期治疗、2例患者经1年治疗后病情得到稳定。
MD Anderson癌症中心通过正电子发射断层成像系统(PET)扫描肿瘤血流速度及代谢的方法观察到在一些患者体内肿瘤周围血流速度及代谢减慢。
此外，该中心使用015PET摄影发现，随着药物剂量的增加，血流速度明显减慢。
Wisconsin大学(Thomas等，2003年)用rh-Endostatin治疗21例患者56日后，发现流经心脏的血量没有改变，而流经肿瘤的血流量减少。
Dana Farber医院发现药物的剂量与血清中促血管生成的生长因子(尿中的bFGF、VEGF)的含量有一定关系。
随着rh-Endostatin剂量的增加，许多患者尿中的bFGF、VEGF含量降低。
常见的不良反应有贫血、深静脉血栓、呼吸困难、发热和胃肠反应。
国内杨林等于2001年8月至2002年3月对恩度进行了Ⅰ期临床试验。
结果显示，人体对恩度耐受性良好，在210 mg/m2最大耐受剂量下未出现严重不良反应;而7.5 mg/m2剂量组除1例出现轻度胸闷外，其余未出现不良反应，且初步观察治疗肿瘤疗效较好。
在连续给药耐受性试验中，10例肿瘤患者于治疗结束时和治疗结束2周后，观察X线片、CT、MRI、B超、骨扫描等指标，与治疗前比较，在30 mg/m2剂量组的3例肿瘤患者中，2 例乳腺癌患者病情稳定(SD)，1例胃癌患者病情进展(PD);在15 mg/m2剂量组的3例肿瘤患者中，1例黑色素瘤患者病情好转(MR)，1例肝癌患者病情稳定(SD)，1例肝癌患者病情进展(PD);在7.5 mg/m2剂量组的4例肿瘤患者中，2例肾癌、1例直肠癌和1例胃癌患者的病情均达到稳定(SD)。
2. Ⅱ期临床研究美国Entre Med公司于2002年10月正式启动了血管内皮抑制素的Ⅱ期临床试验。
2003年，美国ASCO年会首次报道了ES治疗晚期神经内分泌肿瘤的Ⅱ期开放性试验结果。
有41例患者入组，给药方案为ES初始剂量60 mg/(m2·日)，皮下注射，每12小时1次，连用8周。
肿瘤病灶未增大50%，则进行剂量递增。
可评价的患者中23例病灶稳定，12例进展。
中位随访35周，肿瘤进展中位时间39周。
因疾病进展死亡7例。
我国血管内皮抑制素的Ⅱ期临床的单药研究，对象为对晚期复治的非小细胞性肺癌、黑色素瘤和肾癌患者，经过60多例的单药使用，临床疗效不理想，只有2例部分缓解，其中1例停药后出现进展，肿瘤缩小未达4周，多数为SD和PD。
3. 恩度与化疗联合应用的Ⅲ期临床试验王金万等于2003年4月至2004年6月组织全国24所大型综合医院及肿瘤专科医院严格按照GCP要求对Ⅲ期非小细胞肺癌(NSCLC)进行了Ⅲ期随机、双盲对照、多中心临床试验，目的在于比较恩度+NP化疗方案和单纯NP方案化疗的疗效和毒副反应。
本组疗效在开盲前经独立的专家委员会评定和确认。
该试验入组493例，其中试验组(恩度+NP化疗)326例，对照组(NP化疗)167例;初治351例，复治142例。
结果显示，在可评价疗效的486例患者中，恩度+NP化疗组和单纯NP化疗组的总有效率分别为35.40%和19.51%(P<0.01);总临床受益率分别为73.29%和64.02%(P<0.05);两组患者中位TTP分别为6.25个月和3.59个月(P<0.001)。
1年生存率分别为62.75% 和31.46%(P<0.01)。
分层分析显示，初治患者恩度+NP化疗组和单纯NP化疗组的有效率分别为40.00%和23.93%(P<0.01);临床受益率分别为76. 52%和64. 96% (P<0.05);中位TTP分别为6.61个月和3.65个月(P<0.001)。
复治患者恩度+NP 化疗组和单纯NP化疗组的有效率分别为23.91%和8.51%(P<0.05);临床受益率分别为65.22%和61.70%(P>0.05);中位TTP分别为5.72个月和3.16个月(P<0.001)。
该研究对可能影响NSCLC患者预后的因素包括既往治疗情况、病理类型、临床分期、PS、性别、年龄、转移的情况进行了分析。
对这些因素亚组分析表明，在初治或复治、病理类型为鳞癌或腺癌、PS为0～1或2、性别、年龄≥40岁的情况下，治疗组与对照组比较疗效有差异(P<0.05)。
Ⅳ期患者治疗组与对照组相比较在有效率上有差异(P<0.05)，而无论临床分期如何，治疗组与对照组在中位TTP上均有统计学差异(P<0.05)。
对可能影响疗效的因素(治疗分组、性别、既往治疗、临床分期、转移病灶、基础疾患或合并症、年龄、身体状况评分、体重指数、病程)进行多因素logistic回归分析表明，治疗分组、性别、既往治疗、身体状况评分、体重指数是影响疗效的因素，其贡献的P值分别是0.0006，0.0178，0.0032，0.0116和0.0248。