药物制剂新技术重点

新技术促进药剂学的发展：一．药剂学的发展概况：1.剂型：第一代制剂：丸剂等第二代制剂：两个条件：有一定的比较规范的制剂流程，有相关的质量规范标准第三代制剂：缓控释制剂及透皮制剂第四代制剂：控释制剂或靶向制剂第五代制剂：智能化给药制剂2.基本理论：片剂形成理论、微分化理论、固体分散理论、溶解和吸收理论、增溶助溶理论、制剂定性理论、药动学模型理论、固体制剂释放理论。

生物酶提取技术：酶的特点： 1.提取过程中有极高活性—每一个酶分子每分钟能促化底物1000个左右，比普通催化剂速度快107。

2.高度的专一性3.催化活性可以被控制4.反应条件温和影响酶活性的因素：1.底物的来源与浓度2.酶的种类和浓度3.温度（一般极限温度80）4.PH5.其他：包括光线，水分，金属离子，有机溶媒，氧化剂，还原剂。

三．酶提取技术：1.植物药破壁的目的：植物药多数活性物质存在于细胞壁内，只有少量存在于细胞间。

2.纤维素酶—由内切葡萄糖酶、纤维二糖水解酶、β-葡萄糖苷酶进行提取3.高分子有序密集排列的区域称为结晶区；未有序密集排列的称为非结晶区或无定形区。

4.纤维素水解：三大步：作用于非结晶区→水解为小分子糖→水解为单糖四个过程：渗入、内切、外切、糖化水解主链的酶：β-葡聚糖酶、半乳糖酶、木聚糖酶、甘露聚糖酶水解支链的酶：阿拉伯糖苷酶、乙酰木聚糖酯酶、半乳糖酶、葡萄糖苷酸酶四．酶促反应的影响因素：1.电负性、2比表面积、3木质素的含量、4结晶度五．酶提取优点： 1.提取率大幅增加2.降低提取物粘度和吸水率3.降低溶剂利用度与提取时间4.可采用常规设备提取 5.保持和发扬中药复方的优势。

六．酶提取缺点：1.提取过程中温度，PH值往往在一个很小的范围，偏离后提取效果不好；2.提取过程中可能改变某种成分。

七．酶提取效果较好的一般是根皮类或根皮茎类，用纤维酶；而果实种子类一般除纤维酶外还使用蛋白酶和果胶酶。

包合技术：一．含义：是一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构中，形成包合物的技术。

二．分类： 1.按结构性质分：多分子包合物、单分子包合物、大分子包合物。

2.按几何形状分：管形包合物、笼形包合物、层状包合物三．特点： 1.增加药物溶解度，提高生物利用度2.提高药物的稳定性3.遮盖不良气味，减少局部刺激性4.液态药物固体化5.调节速度6.用于药物的分离和测定。

四．常见的包合材料：1.环糊精：6—12个葡萄糖分子。

6个就称为α-CD，七个就称为β-CD，八个就称为r-CD，内部疏水，外部亲水，具有极性的外侧和非极性的内侧，呈筒状。

2.β-CD甲基化之后：①在水中溶解度增大，随温度升高溶解度降低②底稀释性，高表面活性③包合物溶解性增大④结构发生根本性变化。

3.水溶性降低：乙基β-CD，乙酰基β-CD。

4.杯芳烃：对位烷基苯酚和甲醚进行缩合得到的寡聚大烷化合物。

特点：①利于合成②上缘下缘均有选择性修饰，能识别离子型体，又能识别中③有苯环单元组成的疏水通腔④熔点高，热稳定性，化学稳定性均很好。

5.瓜环：①高度对称的筒状大环分子②内腔疏水，具有环绕的羰基氧原子；③疏水作用，氢键，离子偶合作用形成配合物且稳定。

五．原理：主客分子的结构大小：①化学结构中原子数目不少于5个，水中溶解度小于10mg/ml；②熔点小于250③稠环小于5个④分子量100—400之间。

中药粉碎技术—破壁：细胞级微粉碎：以打破中药材细胞为目的的粉碎作业。

细胞级中药微粉：经细胞级粉碎作业所获得的中药微分。

特点：1.破壁率高，有利于有效成分释放2.提高生物利用度3.较少剂量，节约原料，降低成本4.有利于中药复方的匀化5.有利于保留生物活性成分6.服用口感好。

（45μm下无颗粒感）经验式：η=1-（1-1/n）3η为破壁率，n=粒径（厚度）/细胞直径n=1，η=100% n=2，η=87.5%（实际破壁率为100%）n=10，η=27.1% n=100，η=2.97%膜及超滤技术：1膜的分类：1、孔径：微滤膜0.1-10um；超滤膜0.01-0.1um，纳米过滤膜0.001-0.01um；反渗透膜<0.001um。

2膜的结构：对称膜，不对称膜，复合膜。

3、材料：合成聚合物膜，无机材料膜4、膜的分离机理：吸附性膜，扩散性膜，离子交换膜，选择渗透膜，非选择性膜。

2超滤原理：机械筛分。

1、技术：超滤膜，浓度极化，表证超渗透的参数:超滤的速率，水通量保持一致。

脱除率是指一定分子量的物质膜能截留的程度。

分子截留量：将脱除率为90%-95%的溶质分子确定为截留分子量压密分子：初始超滤浓度/稳定的超滤速率孔径：贯穿于膜两侧孔道中最狭窄的部分超滤膜的污染：1初始溶剂通量降低2初始超滤通量降低3长期超滤通量降低影响因素： 1压力与流通量成正比2药液的前处理3药液的温度（温度越高有利于虑过，降低液体的粘性）4药液的浓度5超滤膜的孔径。

出膏率较好的为10%左右，差一点的为14%吸附澄清技术：1概念：是应用吸附澄清剂对不稳定的胶体溶液或混悬液进行处理，使之澄清稳定的一种技术，此种技术保留绝大部分有效成分，去除杂质。

溶胶的光学性质---丁达尔效应动力学性质—布朗运动电学性质---电泳2澄清的原理：1凝聚：在加投的化学物质中，胶体脱稳并使颗粒相互聚集成1nm大小的块状聚集体的过程，胶体是动力学稳定体系，是热力学不稳定体系。

絮凝:使用絮凝剂将胶体粒子交联成网，形成10nm大小絮团状的过程高分子絮凝剂：1、高分子长链2、具有活性官能团3、官能团有吸附性4、同一分子上可吸附多个微粒3特点：1专属性强2有效成分损失少3效率高，成本低4安全无毒，无污染4分类凝聚剂：碳酸钙，硫酸铝，硫酸钠，硅藻土，高岭土，皂土絮凝剂：甲壳类及其衍生物，ZTC1+1天然澄清剂，101果汁澄清剂，海藻酸钠，蛋清5影响吸附澄清的因素：1絮凝剂溶液的配置一般0.02%--0.1%2溶液中颗粒的荷电性3药液的浓度和澄清剂的用量4胶体表面50%被高分子包裹时效果最好5药液中的PH值对絮凝的效果影响不大6温度，温度高有利于絮凝7搅拌的速度和时间8混合澄清剂的适用分子蒸馏（又叫短程蒸馏MD）含义：是一种非平衡蒸馏，依据不同物质分子运动的平均自由程的差别，在高真空下实现物之间的分离精制的连续蒸馏过程。

原理：在极高的真空度下（一般小于5Pa），液体分子只需要很小的能量就能克服液体内部引力，离开液面而蒸发。

当蒸馏物料分子从蒸发面挥发至冷凝面所经过的行程小于其分子运动平均自由程，由于不同物质分子运动平均自由程的差别，从而在液-液状态下得到分离。

自由程：一个分子在相邻两次分子碰撞之间所走的路程。

平均自由程：每一时间间隔内分子自由程的平均值。

分子蒸馏的特点：1蒸馏温度低，2蒸馏压强低，3物料受热时间短，4 分离程度高，5过程不可逆，6无沸腾鼓泡现象，7清洁环保分子蒸馏的工艺流程：物料在蒸发面上形成液膜→组分分子在液膜表面的自由蒸发→组分分子从加热面向冷凝面运动→组分分子在冷凝面上的冷凝→流出物和残留物的收集。

分子蒸馏器设计原则：1.高真空度小于或等于0.133Pa，2.确保冷凝面与蒸发面的距离与与给定大气压下的分子平均自由程同一量次，3.冷凝面度温度应低于蒸发面50~100℃，4.蒸发液膜应能连续更新、覆盖完全、厚薄均匀，并控制好物料的停留时间分子蒸馏的设备类型：1.静止式分子蒸馏器，2.降膜式分子蒸馏器，3.刮膜式分子蒸馏器，4.离心式分子蒸馏器分离效果评价：1.蒸发速率，2.相对挥发度影响分离效果的因素：1.前处理技术与后处理技术，2.压强，3.温度，4.待分离组分性质，5.蒸发液膜的覆盖面积、厚薄、均匀度，6.进样速度，7.携带剂的使用分子蒸馏应用领域：1.石油化工，2.塑料工业，3.食品工业，4.医药方面，5.香料工业分子蒸馏在中药中的应用：1.制备中药标准品及对照品，2.清除提取物的中的有害物质，3.分离化学结构相似的组分，4.分离提纯中药成分大孔吸附树脂（MAR、MR）含义：以大孔吸附树脂为吸附剂，利用不同成分的选择性和筛选性，通过选用适宜的吸附和解析条件借以分离、提纯某种或某类有机化合物的技术。

结构：组成：苯乙烯、二乙烯苯等为原料，在0.5%明胶溶液中加入一定会比例的致孔剂聚合而成。

以苯乙烯为聚合单体，二乙烯苯为交联剂，甲苯、二甲苯为致孔剂大孔树脂的特性：对有机物选择性好，不受无机盐类及强离子、低分子化合物的影响。

大孔树脂分离原理：吸附性：通过范德华力和氢键。

筛选性：多孔性结构使其分子大小不同的物质具有筛选作用。

有机化合物根据吸附力和分子量的不同，在树脂的吸附机理和筛分原理作用下实现分离。

大孔树脂的类型：1.非极性，2.中等极性，3.极性，4.强极性大孔树脂的优点：1应用范围广，2理化性质稳定，3分离性能优良，4使用方便，5溶剂用量小，6可重复使用，降低成本。

缺点：1价格较贵，2分离效果易受流速及溶质浓度的影响，3品种有限，4操作较为复杂大孔树脂的操作步骤：树脂预处理→装柱→药液上柱→树脂的解吸→树脂的清洗、再生。

树脂预处理方法：1碱-醇法，2超声法，3蒸发干燥法。

处理完洗脱液在紫外254nm下检查，吸收值小于0.03。

有机物限量检查、残留无限量检查。

药液上柱吸附：1泄漏曲线与吸附容量考察，2药液上样预处理，3上柱工艺考察。

树脂再生评价指标：1.吸附残存量，2.吸附性能与吸附容量的稳定性，3.分离性能，4.解吸性能。

影响因素：1树脂性质，2药液pH值，3药液浓度，4上柱液温度，5盐浓度，6树脂柱径高比，7树脂柱的清洗，8洗脱液的选择及解吸工艺技术合理性评价：1上柱终点的判断：泄漏曲线考察，2水洗终点的判断：TLC检视、理化检视水洗成分测定，3解吸终点的判断：洗脱曲线考察，4复方的比上柱量的确定，5不同解吸部位的考察。

大孔树脂的选择：1适当孔径下，应有较高的比表面积，2有较大的比重，3适宜的极性，4与被吸附物有相似的功能基团。

洗脱液选择：1一般用低级醇、酮和水，2有碱用酸洗，3浓盐用水洗，4易挥发物用热水或蒸汽。

固体分散技术（SD）含义：是指制备制剂时固体药物，特别是难溶性药物的分散技术特点：1增加难溶性药物溶解和溶出的速率，从而提高药物的生物利用度（水溶性高分子载体）；2延缓或控制药物释放（难溶性高分子载体）；3控制药物于小肠释放（肠溶性高分子载体）；4利用载体的包蔽作用，可延缓药物的水解和氧化；5掩盖药物的不良气味和刺激性，使液体药物固化；6便于小剂量药物服用：固体分散体在药剂学新剂型中的应用：1速效、高效制剂的制备，2液体药物的固化，减少药物挥发，3控释制剂的制备，4滴丸等新制剂的研制分类：按药剂学释药型分：1速释型固体分散剂2缓（控）释型固体分散体3定位释药型固体分散体。

按分散状态分：1低共熔混合物2固体溶液3玻璃溶液或玻璃混悬液4共沉淀物。