帕金森病和痴呆的关键病理变化：α-突触核蛋白原纤维形成
神经退行性疾病的病理生理学
神经退行性疾病的病理生理学神经退行性疾病是指以神经系统的退行性变化为主要病理特征的疾病。
这类疾病大多数是随着人口老龄化而日益增多的。
常见的神经退行性疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病等，这些疾病给患者及其家庭带来了巨大的痛苦和负担。
为了更好地理解神经退行性疾病的病理生理学，本文将从细胞层面、神经元层面、神经胶质细胞层面以及分子层面四个方面进行探讨。
一、细胞层面细胞是构成人体各种器官和组织的基本单位。
在神经退行性疾病中，细胞的结构和功能往往受到破坏。
例如，阿尔茨海默病中，β-淀粉样蛋白（Aβ）以及tau蛋白在神经元内聚积，导致细胞膜的破坏和线粒体功能障碍，最终导致神经元死亡。
此外，帕金森病中，黑质多巴胺能神经元的线粒体氧化磷酸化崩解、金属离子耗竭和自由基产生等因素，最终造成神经元死亡。
二、神经元层面神经元是神经系统的基本功能单元。
神经元的功能障碍和死亡是神经退行性疾病的关键。
例如，在阿尔茨海默病中，神经元数量减少，突触强度下降，导致记忆力下降、认知力减退等症状。
在帕金森病中，黑质多巴胺能神经元的死亡导致大脑深部运动控制中枢的功能障碍，表现出震颤、僵硬和动作迟缓等症状。
因此，针对神经元的保护和修复是治疗神经退行性疾病的重要手段。
三、神经胶质细胞层面神经胶质细胞是神经组织中的支持细胞，包括星形细胞、少突胶质细胞、寡突胶质细胞和微胶质细胞等。
它们对神经元的保护、修复和代谢调节都十分重要。
在神经退行性疾病中，神经胶质细胞的功能也会发生障碍。
例如，星形胶质细胞在阿尔茨海默病中的Aβ诱导下会产生炎症反应，导致神经元死亡加速。
因此，保护神经胶质细胞对神经退行性疾病的治疗也有着重要的意义。
四、分子层面分子是构成细胞和生命的基本单位，是细胞活动的基础。
在神经退行性疾病中，许多分子因子的异常会导致神经元死亡和神经组织的功能障碍。
例如，阿尔茨海默病中Aβ与tau蛋白异常聚积，导致神经元死亡；帕金森病中α-突触核苷酸酰化酶（Parkin）的突变会导致线粒体功能障碍，导致黑质多巴胺能神经元的死亡。
蛋白质折叠及其在脑神经退行性疾病中的作用机制探究
蛋白质折叠及其在脑神经退行性疾病中的作用机制探究引言：蛋白质是细胞中最重要的生物分子之一，承担着多种关键生物学功能。
然而，蛋白质的正确折叠对于其功能的发挥至关重要。
在某些情况下，蛋白质无法正确地折叠，导致其形成异常构象，这在许多疾病中被广泛研究，尤其是脑神经退行性疾病。
本文将探讨蛋白质折叠及其在脑神经退行性疾病中的作用机制。
一、蛋白质折叠的基本原理：蛋白质折叠是指在合适的条件下，蛋白质从原始的、无规则的构象转变为具有特定三维结构的过程。
这一过程涉及到蛋白质内部的氨基酸序列，其中不同氨基酸的性质决定了蛋白质的结构和功能。
在折叠的过程中，蛋白质通过氢键、离子键、疏水效应等相互作用形成复杂的空间结构。
二、蛋白质折叠异常及其与脑神经退行性疾病的关系：在某些情况下，由于基因突变、环境因素或其他原因，蛋白质无法正确地折叠，导致其形成异常构象。
这种异常构象的蛋白质可能会聚集成聚集体，如β-淀粉样蛋白（amyloid）纤维。
这些聚集体对细胞产生毒性，导致脑神经退行性疾病的发生和发展。
三、蛋白质聚集对脑神经退行性疾病的影响：蛋白质异常聚集对脑神经退行性疾病起到至关重要的作用。
其中最为典型的脑神经退行性疾病是阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）和帕金森病（Parkinson's disease）。
在这些疾病中，蛋白质聚集体在脑组织中积累，并导致神经功能丧失。
四、蛋白质聚集在阿尔茨海默病中的作用机制：阿尔茨海默病是一种常见的老年性脑神经退行性疾病，其主要特征之一是β-淀粉样蛋白的异常沉积。
这些聚集体形成了老年斑和神经原纤维缠结。
研究表明，β-淀粉样蛋白的聚集导致神经元突触功能的受损以及神经元死亡。
此外，这些聚集体还会引发炎症反应和氧化应激，加速阿尔茨海默病的发展。
五、蛋白质聚集在帕金森病中的作用机制：帕金森病是一种运动障碍性疾病，其主要特征是多巴胺神经元的丧失和脑内α-突触核蛋白（α-synuclein）的异常沉积。
α-突触核蛋白与帕金森病关系的研究进展
１ 仅一 ｓ ｙ ｎ的结 构 和 功 能
仪一ｓ ｙ ｎ是 一个 由 １ ４ ０个氨 基酸组成 的蛋 白 ， 在水溶液 中 并没 有特定的 结构 ， 因此称 为天 然展 开蛋 白 （ ｎ ａ ｔ ｉ ｖ ｅ ｌ ｙ ｕ ｎ ｆ ｏ ｌ — ｄ ｅ ｄ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ） 。然而 ， —ｓ ｙ ｎ可形成 一螺 旋 结构 ， 绑定 到 带 负电荷 的脂类 ， 存在 于细胞膜如磷 脂 ， 也 可 以在 长时期 的孵
不 清 楚 。
当在 罕见的 家族性病例 中识 别到一 个特 定的遗传缺 陷 ， 研 究者立即就会研 究该基 因在散发性病例 中的情 况， 希望确
定 该 基 因 多 态性 与 该 疾 病 的 关 联 。对 于 Ｐ Ｄ 和 一ｓ ｙ ｎ ， 早 期 的研 究 集 中在 Ｓ Ｎ Ｃ Ａ的 Ｒ ｅ ｐ ｌ多 态 区 域 上 ， Ｒ ｅ ｐ ｌ 区 定 位 于
到 确认 。其 他 Ｐ Ｄ 家 族 研 究发 现 存 在 二 倍 体 的 Ｓ Ｎ Ｃ Ａ， 同
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重复存 在基 因剂量效 应 ， 与 二倍体 相 比， 在 三倍体 病例 中症 状 出现 更早更重 。发 现 Ｐ Ｄ与 Ｏ ＿ ｒ 一ｓ ｙ ｎ之 间的存在 联 系，
Ｐ Ｏ Ｌ Ｙ ＭＥ Ｒ Ｏ Ｐ Ｏ Ｕ Ｌ Ｏ Ｓ等 报 道 了在 一 个 大 型 的 意 大 利 家 族
诊 断和治 疗手段 的探 索 ， 都 有 了长足 的进 步。迄今 为止 ， Ｐ Ｄ 的发病机制仍 不完全清楚 ， 但 Ｐ Ｄ典型 的病理 改 变是 形成路
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α-突触核蛋白聚集有哪些相关因素？
α-突触核蛋⽩聚集有哪些相关因素？帕⾦森病（Parkinson’s disease, PD）是最为流⾏的突触核蛋⽩病（synucleinopathy），也是第⼆⼤常见的神经退⾏性疾病，影响着⼤约2%的60岁以上⼈群，发病率仅次于阿尔茨海默病。
α-突触核蛋⽩是帕⾦森病的发病机制中最重要的蛋⽩，因为它是路易⼩体的主要结构成分，α-突触核蛋⽩聚集与路易⼩体的形成及多巴胺能神经元的死亡密切相关。
⽣理状态突触核蛋⽩包括包括α-突触核蛋⽩（α-syn）、β-突触核蛋⽩（β-syn）和γ- 突触核蛋⽩（γ-syn）三种类型。
α-突触核蛋⽩单体由三部分组成：（1）氨基端：4个不完全重复序列的区域，是家族性PD基因突变的好发部位；（2）羧基端： 35个氨基酸残基序列，包含两个不完全重复的序列，具有很强的β折叠趋向，这些趋向是某些位点突变后造成突触核蛋⽩单体之间聚集的重要原因。
（3）NAC：区富含带负电荷的酸性氨基酸，可以和重⾦属结合发⽣聚集。
α-突触核蛋⽩在各种因素的影响下异常表达和聚集，这⼀过程产⽣的氧化应激等⽣化反应和寡聚体中间构像等均在帕⾦森发病过程中起着重要的作⽤。
⽣理状态的α-突触核蛋⽩为⽆序单体，病理状态的突触核蛋⽩为聚合状态，即毒性α-突触核蛋⽩。
上图是α-突触核蛋⽩聚集体（PFFs）的形成过程，我们的活性聚集体具有催化突触核蛋⽩单体聚集形成活性聚集体的作⽤，我们称之为“种⼦”，突触核蛋⽩单体在正常⼈体内就存在着，⽽在帕⾦森病⼈的⼤脑中这些单体聚集成了突触核蛋⽩聚集体，连同其他⼀些蛋⽩形成了路易⼩体，沉淀在⼤脑中，使脑细胞死亡。
⽬前市⾯上的α-突触核蛋⽩均是⽆活性的，我们的活性聚集体可以模拟帕⾦森疾病模型，助⼒帕⾦森疾病的研究。
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神经退行性疾病与蛋白质聚集现象相关
神经退行性疾病与蛋白质聚集现象相关近年来，神经退行性疾病成为了全球范围内的一个严重健康问题。
许多研究表明，神经退行性疾病如阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）、帕金森病（Parkinson's disease）和亨廷顿舞蹈病（Huntington's disease）等，与异常的蛋白质聚集现象密切相关。
这一发现引发了对蛋白质聚集对神经退行性疾病发展的作用的深入研究。
蛋白质聚集是指在生物体内，蛋白质分子失去正常的构象，由于环境或基因突变的影响，发生异常聚集形成堆积物。
这些堆积物通常富含β-淀粉样结构，形成蛋白质聚集现象，进而干扰正常的细胞功能。
许多神经退行性疾病患者在病变组织中发现了这些异常的蛋白质聚集物。
对于不同的神经退行性疾病，异常聚集的蛋白质种类和位置有所不同，但它们共同诱导了细胞功能障碍和神经元死亡。
首先，让我们来看看阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）和蛋白质聚集的关系。
在阿尔茨海默病患者的大脑中，β-淀粉样蛋白（β-amyloid）和Tau蛋白是最常见的异常聚集物。
β-淀粉样蛋白是由β-淀粉样前体蛋白（β-amyloid precursor protein）生成的，而Tau蛋白则是神经元支持骨架的关键成分。
β-淀粉样蛋白聚集形成的斑块被认为是阿尔茨海默病的主要病理特征，并且与神经元死亡和记忆损失紧密相关。
同时，Tau蛋白的异常磷酸化和聚集也被认为是神经退行性疾病发展的重要因素。
接下来，我们转向帕金森病（Parkinson's disease）。
在帕金森病患者的大脑中，主要异常聚集物为α-突触核蛋白（α-synuclein）形成的Lewy小体。
α-突触核蛋白是一种神经元膜蛋白，在正常情况下在突触前区域发挥调节突触可塑性和神经递质释放的作用。
然而，在帕金森病中，α-突触核蛋白异常聚集形成Lewy小体，引发了神经毒性和神经元丧失。
分析帕金森病的神经病理学特征
分析帕金森病的神经病理学特征一、帕金森病简介帕金森病是一种神经系统退行性疾病，特征为进行性失去肌肉控制能力。
它通常在年长的人身上出现，且随着时间的推移症状会逐渐恶化。
二、帕金森病的神经学特征1. 神经元丢失：帕金森病主要是由于大脑中黑质多巴胺产生神经元的死亡或受伤引起的。
这些神经元称为黑质臂旁核细胞（SNpc）。
SNpc神经元通过产生多巴胺传递信号到大脑，控制运动和协调。
2. 路易斯小体形成：在帕金森患者的脑细胞中，可以观察到典型的神经变性标志物-路易斯小体的形成。
路易斯小体是因为异常蛋白质聚集导致神经细胞功能受损而形成，这会干扰正常的细胞信号传递和运输。
3. 皮层下骨髓纤维轴索丛（IaP）退化：IaP是一种连接皮层和脊髓的细长纤维束。
在帕金森病患者中，IaP严重退化，这会影响大脑对肌肉的控制，导致运动障碍。
4. 纹状体变性：帕金森病还会引起纹状体神经元的退变。
纹状体位于大脑深处，与黑质之间存在密切联系。
由于黑质功能丧失，导致了纹状体的异常活动。
5. α-突触核蛋白（αS）：在帕金森患者的大脑中可发现αS，在正常情况下它是在突触前端释放多巴胺时参与调节运动和情绪等多种功能。
不幸的是，在帕金森患者中这种蛋白质形成了聚集体，并对神经元造成了损害。
三、帕金森病神经学特征产生的影响1. 运动控制障碍：由于黑质神经元死亡，缺乏多巴胺传递到大脑区域，导致肌肉僵硬、震颤和运动缓慢等症状。
这些症状被称为帕金森综合征。
2. 平衡和协调受损：IaP退化导致大脑对肌肉的控制能力下降，特别是涉及平衡和协调的功能。
患者可能会出现不稳定且容易摔倒的问题。
3. 心理和认知功能下降：帕金森病也与心理和认知功能的下降有关，如注意力不集中、抑郁和记忆力减退等。
这些表现部分是由于αS在大脑中形成聚集并干扰正常神经元功能所致。
四、未来的研究方向虽然已经取得了一定程度上对帕金森病神经学特征的认识，但还有许多问题需要进一步探索：1. 确定黑质神经元死亡的原因：目前尚不清楚为什么SNpc神经元对多巴胺产生如此敏感以至于它们经常死亡。
α—Syn寡聚体在帕金森症中的毒性及潜在生物标识物的功能分析
α—Syn寡聚体在帕金森症中的毒性及潜在生物标识物的功能分析中枢神经系统的蛋白聚集被认为是引起神经退行性疾病的重要特征。
许多神经退行性疾病，包括帕金森症（PD），阿尔兹海默症（AD），都与特殊病原蛋白错折叠形成寡聚体相关，这些小分子蛋白的聚集体，可能是导致神经退行性疾病的潜在原因，α-synuclein（α-突触核蛋白，简称α-syn）蛋白被认为是导致PD的发病机理，然而，α-syn同样会形成特定的对细胞具有毒性的寡聚体结构，这些蛋白寡聚体对细胞的毒性作用，可能成为研究PD及相关混乱的新的临床诊断和处理策略。
本文将讨论α-syn寡聚体在PD中的毒性机制，并且讨论其成为PD 中生物标识物的可能性。
标签：α-synuclein；寡聚体；生物标识物；毒性“突触核蛋白”这一名词是在1988年首次被提出来的，它是一类新的含有140个氨基酸的膜蛋白，主要是从神经组织的突触前末端和神经元细胞核中分离出来的。
突触核蛋白家族包括α-syn、β-syn和γ-syn三类高度同源的蛋白质，其中α-syn 异常的聚集行为与帕金森病（PD）有一定的关系。
当前，临床上对PD患者的诊断和治疗依赖于患者的基本运动面貌：休息性震颤，僵硬，运动徐缓，并且丧失姿势反射。
该方法在疾病的早期阶段是有限的诊断方法中最好的，其准确率是可以达到90%。
更重要的限制是与PD相关的神经退行性过程之前的约70%的神经元在腹侧中脑黑质在电机的特点是电机症状开始出现了。
越来越多的认识确定非运动性的特征可以先于运动性特征，这可以为PD的治疗提供早期的诊断[1]。
在生理条件下，α-syn富集在突触前端被认为对神经传递素的弃放起重要作用，还具有保护神经终端不受伤害的功能[2]。
在临床诊断之前，α-syn寡聚体可以作为个人PD鉴定的风险性因子。
α-syn寡聚体的检查也可以监控疾病级数，并且对治疗作回应的标识。
如果α-syn寡聚体毒性可以引起PD中神经元的死亡，那么，这些寡聚体在临床症状出现以前就已经呈现出来，这些呈现出来的特点就可以为PD患者的诊断提供重要的暗示。
α-突触核蛋白在帕金森病中的作用
α-突触核蛋白在帕金森病中的作用翟骁;段国礼;沈下贤;陈晓【摘要】帕金森病(PD)患者的路易小体中存在大量α-突触核蛋白寡聚体.目前认为,寡聚体的形成和增多与氧化应激损伤及氧化修饰息息相关.氧化修饰包括硝化修饰和多巴胺氧化加合.α-突触核蛋白作为分子标志物,可能成为临床治疗帕金森病的新途径.%Alpha-synuclein oligomers are the main composition of the Lewy body in patients with Parkinson's disease , they may be associated with oxidative stress damage and oxidative modification. The oxidative modifications include nitrative modification and dopamine oxidative adduction. Serving as a biomarker, a-synuclein may become a new target for clinical treatment.【期刊名称】《基础医学与临床》【年(卷),期】2012(032)012【总页数】3页(P1481-1483)【关键词】α-突触核蛋白;氧化应激;氧化修饰;帕金森病【作者】翟骁;段国礼;沈下贤;陈晓【作者单位】第二军医大学研究生管理大队,上海200433;第二军医大学研究生管理大队,上海200433;第二军医大学研究生管理大队,上海200433;第二军医大学研究生管理大队,上海200433【正文语种】中文【中图分类】R742.5Abstract:Alpha-synuclein oligomers are the main composition of the Lewy body in patients with Parkinson's disease，they may be associated with oxidative stress damage and oxidative modification．The oxidative modifications include nitrative modification and dopamine oxidative adduction．Serving as a biomarker，α-synuclein may become a new target for clinical treatment．Key words:α-synuclein;oxidative stress;oxidative modification;Parkinson's disease帕金森病(Parkinson's disease，PD)是常见神经退行性疾病。
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帕金森病和痴呆的关键病理变化：α-突触核蛋白原纤维形成
自从在帕金森病和痴呆患者大脑路易小体中发现存在纤维状α-突触核蛋白以来，研究α-syn在帕金森病和痴呆的作用成为热点。
在过去的20年间已证实α-突触核蛋白纤维原会促进或触发神经变性/神经炎症，可能导致帕金森病发生。
但仍忽略了α-突触核蛋白从其天然未折叠构象转变为有毒寡聚和纤维形式的原因。
最近已开发出一种复杂的生物物理方法和显微镜技术来研究α-突触核蛋白原纤化过程。
来自意大利布雷西亚大学的Francesca Longhena团队的文章概述了α-突触核蛋白原纤维形成和构象研究相关进展，并讨论了目前其结合多种技术得出的有关原纤维构象的关键问题的答案。
尽管如此未来仍需要优化动物模型进一步探索疾病特异性环境中α-突触核蛋白原纤化的原因和特征。
文章在《中国神经再生研究（英文版）》杂志2020年1月1期发表。
文章来源：Longhena F, Faustini G, Bellucci A (2020) Study of alpha-synuclein fibrillation: state of the art and expectations. Neural Regen Res 15(1):59-60. doi:10.4103/1673-5374.264453。