流行病学实验研究
第六章 流行病学 流行病学实验研究
第六章流行病学实验研究一、概念（一）定义流行病学实验以人类（患者或正常人）为研究对象，研究者将来自同一总体的研究人群随机分为实验组和对照组，研究者将要研究的干预措施给予实验人群后，随访一段时间后比较两组人群的发病（死亡）情况或健康状况有无差别及差别大小，从而判断干预措施效果的一种前瞻性、实验性研究方法。
（二）基本特征前瞻：前瞻性研究。
干预：施加一种或多种人为干预处理。
随机：研究对象随机分配到比较组。
对照：有平行的或可比的实验组和对照组。
（三）主要类型及其特点1.临床试验2.现场试验3.社区试验二、研究设计（一）研究类型根据研究目的、研究的实际条件等，选择合适的研究类型。
（二）选择实验现场选择实验现场通常应考虑以下几个方面因素：1.实验现场人口相对稳定，流动性小，并要有足够的数量。
2.实验研究的疾病（或事件）在该地区有较高而稳定的发生率。
3.评价疫苗的免疫学效果时，应选择近期内未发生该疾病流行的地区。
4.实验地区有较好的医疗卫生条件，医疗机构及诊断水平较好，卫生防疫保健机构比较健全，登记报告制度较完善等。
5.实验地区（单位）领导重视，群众愿意接受，有较好的协作条件等。
（三）选择研究对象选择研究对象的主要原则有以下几点：1.选择对于预措施有效的人群。
2.要注意研究对象的代表性。
3.选择预期事件发生率较高的人群。
4.容易随访的人群。
5.选择干预措施对其有益或至少无害的人群。
6.选择依从性好、乐于接受并坚持试验的人群。
（四）影响样本量大小的因素影响样本量大小的主要因素：1.结局事件发生率；2.实验组和对照组结局事件比较数值差异的大小；3.研究对象分组数量。
分组数量越多，则所需样本量越大；4.第Ⅰ型（α）错误出现的概率；5.第Ⅱ型（β）错误出现的概率；6.单侧检验或是双侧检验。
双侧检验比单侧检验所需样本量大。
（五）随机化分组常用的随机化分组的方法有以下三种。
1.简单随机分组2.分层随机分组3.整群随机分组（六）确定对照的方式设立对照的方式主要有以下几种：1.标准方法对照：是实验流行病学研究常用的一种对照方式，是以常规或现行的最好防治疾病的方法作对照。
07章_实验流行病学研究
三、主要类型
按研究对象的不同分为：
临床试验（clinical trial) 以病人为研究对象的实验研究，常用于评价药
物或治疗方法的效果 现场实验 (field trial)
以未患所研究疾病人群为研究对象，以个体为 单位进行试验，评价疾病预防措施的效果 社区干预实验(community intervention trial)
三盲 (triple blind)
开放试验 (open trial)
不可能实现盲法 ☻外科手术 ☻锻炼 ☻饮食 ☻教育 ☻……
可比的对照 有效的对照
对照
☻组间非处理因素可比 ☻组间效应测量可比
☺保证基线组间平衡 ☺保证随访过程中组间平衡
☺随机分配 ☺盲法
（八）实验流行病学研究的质量控制
实验措施的标准化 – 进行人群实验研究应用统一的措施、方法和标准 – 指标应有特异性，能客观衡量 – 要统一培训调查员，按照统一的方法和标准进行观察 – 在正式试验前要进行必要的检查和考核 – 要有科学的质量控制措施
Example
抗氧化剂预防先兆子痫的国际性试验 (INTAPP)
研究目的：评价补充抗氧化剂对预防妊高征及其不
利状况的潜在效益。
（二）确定实验现场 根据实验目的确定
1、实验地区和单位人口要相对稳定，流动性小，数量 要足够，人口的统计学特征应与总体一致
2、实验研究的疾病有相对较高而且稳定的发病率 3、评价疫苗时，应选择近期内未发生该病流行的地区 4、现场医疗卫生条件应能保证实验的顺利实施 5、该地区各级部门重视，群众乐于接受
EpiCalc 2000
总 体
可按年龄、性别、
层
层
层
种族、教育水平
等分层
流行病学临床实验研究
流行病学临床实验研究流行病学临床实验研究是指通过观察和分析在人群中普遍存在的流行病或病毒传播趋势，来评估特定干预措施的效果。
这种研究方法可以为公共卫生政策的制定提供科学依据，并为临床实践中的医疗决策提供重要参考。
流行病学临床实验研究的基本原则是进行有控制的实验，并确保研究结果的可靠性和可复制性。
以下将介绍流行病学临床实验研究的设计和方法，以及其在疾病预防和治疗方面的应用。
一、研究设计和方法1. 随机分组设计：流行病学临床实验研究通常采用随机分组设计，将参与者随机分配到干预组和对照组，并对两组进行比较，以评估干预措施的效果。
2. 人群选择：研究人群应具有明确的特征和共同的暴露风险，以便更好地观察和分析流行病和传播的趋势。
3. 数据收集：研究人员通常通过问卷调查、临床观察、实验室检测等方式收集数据，并进行统计分析，以评估干预措施的效果和流行病的传播情况。
4. 伦理审查：进行流行病学临床实验研究时，应严格遵守伦理规范，确保研究过程中的安全性和隐私保护。
二、疾病预防方面的应用1. 疫苗研究：流行病学临床实验研究可以评估疫苗的安全性和有效性，为疫苗的推广和应用提供科学依据，促进疾病的预防和控制。
2. 预防措施评估：通过对人群中典型疾病的流行趋势进行观察和分析，可以评估特定预防措施的有效性，如洗手、口罩的使用等。
三、疾病治疗方面的应用1. 药物研究：流行病学临床实验研究可以评估药物的疗效和不良反应，为药物的研发和使用提供重要参考，提高疾病的治疗效果。
2. 临床实践指南的制定：通过观察和分析特定疾病在人群中的流行病学特征，可以制定更科学和有效的临床实践指南，提高治疗的准确性和一致性。
总结：流行病学临床实验研究是一种重要的研究方法，它通过观察和分析人群中流行病的传播趋势，评估干预措施的效果，为公共卫生政策的制定和临床实践的决策提供科学依据。
在疾病预防和治疗方面，流行病学临床实验研究具有重要的应用价值。
通过进一步的研究和推广应用，可以不断提高疾病的预防和治疗水平，改善人群健康状况。
流行病学实验研究
第十六章流行病学实验研究流行病学实验研究包括：临床试验、现场试验，设计方法主要有随机化对照试验和类实验。
第一节概述一、概念实验：严格控制条件，人为采取措施，前瞻观察效应。
流行病学实验研究：通过比较给予干预措施的实验组人群和对照组人群的结局，从而判断干预措施效果的一类前瞻性研究方法。
实验研究比观察性研究能更好地控制各类偏倚，在同样的受控条件下容易重复。
“人为介入”（干预）存在突出的伦理问题。
二、特点1、实验法：必须控制研究因素和外部因素，研究对象分组要遵循随机化的原则。
2、对照：有平行对照组。
3、干预三、分类1、临床（治疗）试验在医院进行，研究对象高度选择（主要是病人），受控条件较好。
2、现场试验（1）个体实验：在一定区域或实地环境下进行，研究对象为定义明确的人群，包括病人和正常人，研究期间长，受控条件较差。
但研究对象处于真实生活环境中，外推普遍性好。
处理分配单位是个体。
（2）社区干预试验：与个体试验的主要区别是：处理分配单位是群体。
四、优缺点1、优点①人为控制条件，标准化评价②实验组和对照组的可比性好③外部因素对结果的影响小④验证因果关系的强度高2、缺点①设计和实施较复杂②结论外推到一般人的代表性较差③存在医德和伦理问题第二节临床试验的定义和特征一、定义按实验法的原理，运用随机分配的原则将实验对象分为试验组和对照组，给予前者某种治疗措施，不给予后者该措施或给予安慰剂，经过一段时间同等观察后评价该措施产生的效应。
其目的是评价临床治疗和预防措施的效果和进行病因研究。
通常应用临床随机对照试验（RCT）二、特征1、论证强度高2、前瞻性研究3、人道主义原则4、研究对象的依从性5、实施的复杂性第三节临床试验设计的组成部分一、研究因素1、性质研究因素主要是外界强加于研究对象的，其性质可是生物的、化学的、物理的和社会的因素，也可是研究对象本身具有某些特征。
2、强度所使用的药物或措施的总量、次数、每次的剂量、疗程的数量等。
实验流行病学研究案例实验目的意义举例
实验流行病学研究案例实验目的意义举例
实验流行病学研究是一种科学方法，用于研究疾病在人群中的传播和控制。
这种方法可以帮助研究人员了解不同因素如何影响疾病的流行，以及如何采取措施来防止和控制疾病的传播。
以下是一些实验流行病学研究案例，以及它们的目的和意义。
1. 疫苗研究 - 疫苗研究是实验流行病学研究的一个重要领域。
通过研究疫苗对人群中不同人群的影响，可以确定最佳的预防措施和疫苗接种策略。
例如，在研究流感疫苗时，研究人员可以比较接种疫苗的人与未接种疫苗的人之间的感染率。
这种研究可以帮助确定疫苗接种的效果，并制定更有效的疫苗接种策略。
2. 疾病传播模拟 - 疾病传播模拟是一种实验流行病学研究的方法，可以模拟疾病在人群中的传播过程。
通过模拟疾病传播过程，研究人员可以预测疾病的传播速度和范围，并确定最佳的防控措施。
例如，研究人员可以使用传染病传播模型来评估不同的隔离和社交距离策
略对疾病传播的影响。
3. 疾病风险因素研究 - 疾病风险因素研究是实验流行病学研究的
另一个重要领域。
研究人员可以比较不同生活方式和环境因素对疾病发生率的影响。
例如，在研究心脏病的风险因素时，研究人员可以比较吸烟者和非吸烟者之间的心脏病发生率。
这种研究可以帮助预防疾
病，并制定更有效的干预措施。
总之，实验流行病学研究是一种非常重要的科学方法，可以帮助研究人员了解疾病在人群中的传播过程，并制定相应的防控措施。
通过不断进行实验流行病学研究，我们可以更有效地预防和控制疾病的传播。
流行病学实验研究
4 1529 1552 1521.0 1526.0 2
33 32.9 33
5 1513 1500 1502.0 1469.5 7
35 35.8 35
6 1491 1439 1481.5 1407.5 8
23 24.2 23
7 1472 1376 1440.5 1330.5 3
20 21.7 20
8 1409 1285 1375.0 1237.0 5
⑶ 社区试验(community trial) ：是以现场尚未患所 研究的疾病的人群作为整体进行实验观察，接受 干预的基本单位是整个社区，或其某一人群的各 个亚人群。
.
4
实验设计
包括研究目的、现场选择、对象选择、样本量
估计及随机、对照、盲法观察等。
要注意的问题是：选择的研究对象要有代表
性；计算样本量大小时，应考虑失访对结局及检
对照组 14 181 195
疫苗组 415 433
χ²=8.13，p<0.05，差别有统计学意义。
.
28
对最初血清学阳性者还需分析：
➢实验前后两组HBsAg携带率有无差别（见 表一和表二）。
.
29
表一 实验前疫苗组和对照组HBsAg 携带率的比较：
对照组
(+)
14
HBsAg (-)
.
15
合适： 参照现场及对象的选择原则。
.
16
问题3：
本研究关于样本大小的计 算方法是否正确？
.
17
不正确，因为：
对照组发病率=17%，预期疫苗保护率 =90%，可以算得疫苗组发病率= 1.7%。又 α=0.01（单侧），β=0.1，计算得出两组各 需92人。
流行病学-第六章-实验研究
16
1）.简单随机化 其方法：有掷硬币、抽签、 使用随机数字表 和袖珍计算器产生随机数字法等。最好采用随机数 字表。可以事先规定，凡0-4 分到A 组，5-9 则分 到B组。然后随意地指定一行随机数字，比如某行 为： 6,1,1,4,9,6,9,4,4,0,1,1,2,8,6,8,8,2,1,8 。则 按此顺序将病人分到 B,A,A,A,B,B,B,A,A,A,A,A,A,B,B,B,B,A,A,B两组。 结果２０个病人中分到Ａ组的有11人，而分到Ｂ组 有9人。显然两组人数很不平衡。 这是简单随机分 组的最大弊病。
20
优点:增加组间均衡性，提高实验效率 缺点:分组前需要有一个完整的研究对象名 单
这一点上具有简单随机分组同样的缺 点
21
3).整群随机分组
按社区或较大的群组分组
22
2.设立对照组 （1）为什么必须设立对照组 1）通过对照组可取得研究指标的 数据差异 2）通过对照组清除被试因素以 外的其它因素对结果的影响
安慰剂或
传统药物
结 果3
实验 随机 人群 分组
比较
结 论 实验组 处理因素
比较
结 论
安慰剂或 结 对照组 传统药物 果2
结 果4
29
3、盲法的应用 目的:排除主观因素的影响. (1).单盲：只有研究者了解分组情况，研 究对象不知道自己是实验组还 是对照组 (2).双盲：研究对象和研究者都不了解实 验分组情况，而是由研究设计 者来安排和控制全部实验
2
第一节
一、定义
二、基本特症 三、用途 四、三要素 五、基本原则 六、研究类型
概述
3
一.定义
在研究者的控制下， 对人群施加 某种因素或干预措施，亦或清除某种因素， 以观察其对发生疾病或者健康状态的影响。
实验流行病学研究案例
实验流行病学研究案例
实验流行病学研究是一种相对于观察性流行病学研究来说更加
严谨的研究设计，可以控制其他影响因素，从而更加准确地评估风险因素和疾病之间的关系。
下面介绍一些实验流行病学研究案例：
1. 疫苗试验：对于某些传染病，比如乙肝、流感等，疫苗是预防重要手段之一。
在进行疫苗试验时，通常会将研究对象随机分为接种疫苗和接种安慰剂两组，然后对比两组人的疾病发生率，评估疫苗的有效性。
2. 药物试验：药物试验也是一种实验流行病学研究设计，用于评估药物的安全性和有效性。
通常会将研究对象随机分为药物组和安慰剂组，然后对比两组人的疾病发生率或治疗效果，评估药物的作用。
3. 随机对照试验：这种实验设计是目前最为常见的实验流行病学研究设计，用于评估某个因素与某种疾病之间的关系。
在随机对照试验中，将研究对象随机分为实验组和对照组，两组人的其他特征应该相似，然后评估两组人之间的疾病发生率或其他指标，从而判断该因素是否与疾病有关。
4. 社区干预试验：这种实验设计是针对某些公共卫生问题，比如肥胖、吸烟等，通过干预措施来降低该疾病的发生率。
在社区干预试验中，通常会选择一些具有代表性的社区作为研究对象，然后对其中一部分社区进行干预，比如宣传教育、改善环境等，对比干预前后两组社区的疾病发生率或其他指标，评估干预措施的效果。
以上是一些实验流行病学研究案例，这些研究设计可以帮助我们
更加准确地评估某个因素与某种疾病之间的关系，也可以用于评估干预措施的效果。
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临床试验的分类
– III期：在例数较多的病例中进行，由临床医生主持。
它是随机化临床试验。目的在于评价药物的安全性、 有效性及最佳剂量。一般需要几百或几千人。
上市后临床试验(postmarketing clinical trial)
– IV期(上市后监测)：进一步观察疗效，监测副作用。
现场试验（field trial）
疗性干预的效果。
临床试验常用于评价临床治疗方法的效果， 如专门的住院前监护与住院监护对减少无并发症 的心肌梗塞死亡率的效果。
二、概述和特点
（一） 概述
1. 定义
将人群随机分为实验与对照两组，将研究者所控制的措施 给予实验人群组后，随访并比较两组人群的结局，以判定 措施效果的一种实验方法。 2. 原理模式图例
2例病人每天还给1 quart（约568毫升）的苹果汁； 2例病人空腹每天3次、每次给25滴硫酸盐西也剂，并用 含漱剂酸化； 2例病人空腹每天3次、每次2茶匙醋、酸化粥和其它食 物； 2例重病人用海水疗法，每天喝半个pint海水； 2例每天空腹吃2个橙子和1个柠檬， 如此持续治疗6天； 其他2例病人每天3次、每次吃由医院外科医生推荐的由 大蒜、芥茉籽、Rad. Rapham.、balsam of Peru、以 及gum of Myrrh组成的肉豆蔻干药糖浆；并用罗望子 果酸化的大麦水饮料；加上酒石脂调制，其在治疗过 程中有3至4次的轻泻作用。
是以尚未患病的人作为研究对象，以个体为单位 随机分为两组，一组接受预防措施而另一组则不 接受，追踪观察比较两组的结局。
现场试验的特点
研究对象通常为非病人 研究地点为现场 多为预防性试验 通常需要较多的研究对象 需以个体为单位随机分配措施予研究对象 对分配的措施的不依从，应当测量其程度与原 因 尽可能应用盲法
目标人群 — 实际人群 — 研究人群
1. 根据研究目的，正确选择研究人群 2. 发病率较高的人群—病因干预、临床治疗 3. 干预对其无害的人群—特殊高危人群 4. 能将试验坚持到底的人群—流动性小、无并 发症等 5. 依从性较好的人群—服从设计要求、密切配 合的人群
三）、确定试验现场
1. 稳定、且人口数量足够。
(3)群体分配（整群随机分组） (4)分层群体分配
分组意义（对照意义）
不能预知的结局—不同的个体、疾病类 型及自然史 向均数回归 霍桑效应—取悦或厌恶医生或医院所产 生的影响 安慰剂效应—依赖药物所表现的一种正 向影响 潜在的未知因素的影响
对照方式
标准疗法对照 — 以现行的疗法为对照 安慰剂对照 — 适用于无有效药物治疗的疾病 自身对照 — 疾病的自然史较清楚 交叉对照 — 第一次干预对第二次干预无影响
（八）确定观察指标和时间
指标：1）关联性 2）客观性 主观指标（客观化、盲法） 3）灵敏性――反映细微变化 4）特异性
2. 发病率较高并稳定。 3. 评价疫苗的免疫学效果时，应选择近 期内未发生该病的流行的地区。 4. 有较好的医疗卫生条件。 5. 领导重视、群众接受。
（四）确定样本含量
4.确定样本含量的大小，原则为： – 选择在实验结束时两组发生率可能获得显著性检验 具有差异时所需要的最少观察人数。 影响样本含量大小的因素 – 人群中干预前、后发生率的高低 – Ⅰ类误差α 出现的概率 – II类误差β 出现的概率，把握度(1-β ) – 单、双侧检验的要求 – 实验分组的多少 – 预期失访率的大小 计算：公式、查表
现场试验与临床试验的区别
研究对象 样本量与花费 地点 现场试验只能用于极常见、极严重的疾病的预防 研究。
– 大剂量维生素C预防普通感冒的效果。 – 脊髓灰质炎：Salk疫苗实验。
– 当疾病的结局很少发生时，在高危人群中研究更为
有效： – 多危险因素干预实验（MRFIT）
社区干预试验
(Community Intervention Program, CIP)
不设随机对照
例如： 甲地饮水加氟，乙地不加氟，观察 龋齿病。可比性差
四、实验流行病学的设计
确定实验目的 确定研究对象 确定试验现场 确定样本量 随机化分组 干预措施 对比性观察 确定观察指标和时间 预期分析指标
（一）、确定实验目的
明确、集中、单一、有意义
（二）、 确定研究对象
1、不设对照
1）自身对照 如：观察某药物降血压的效果，可比较高血压 病人服该药物前后的血压水平。 缺点：易受时间序列的影响
2）与己知的不给措施的结果比较 如：观察乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的效果， 常以全国携带HBsAg的母亲发生乙型肝炎病毒 （HBv）母婴传播的机率平均为40~50％为参 考值，可比性差。
是以尚未患病的人作为研究对象，以
群体为单位随机分为两组，一组接受预防
措施而另一组则不接受，追踪观察比较两
组的结局。
社区干预试验
特点：
研究场所为社区 以社区人群或某类人群组 / 亚组为单位分配干预措
施
常用于对某种预防措施或方法进行考核或评价 一般采用整群随机分配措施的方法保证比较组之间
结果显示：
吃橙子和柠檬的2例出现明显的好效果，
–其中1例在6天治疗结束时即可上班工作，虽
然他的出血点还未消退、齿龈也还未恢复，
除了 elixir of vitriol 含漱剂外，未用其
它药物，直至6月16日到达Plymouth。
–另 1 例也恢复很好，被派作护士照看其他病
人。
至50年代左右,才有了应用实验方法来评价治
给干预 随机 实验组 随访 研究对象 两组疾病频率 分成 对照组 比较 无干预
（二）、 特点
1、研究对象为人群 2、随机化分组 3、有干预措施 4、严密的设计 5、一因多果的特征（由因至果） 6、有平行的对照
1、研究对象为人群
对于临床试验大多数为病人，少数在确定某项指标正 常值时，也可是正常人群。 1）应根据国际疾病分类，对疾病进行正确分类。 对于治疗试验要对疾病的严重程度亦进行分类 如果还有其它的因素影响治疗效果也应考虑进去。 2）疾病的诊断标准应该通用、权威、可行 3）入选的研究对象确能从科研中受益。 4）研究对象的代表性。 5）在保证代表性原则下，可选用依从性好的患者。 6）志愿者：代表性差，医德、假性应答。 否则难推回总体人群中。
应尽可能具有可比性
如果研究只包含两个社区则要求干预组间基线特征
有类似的分布
类实验（quasi-experiment）
Cook and Cammpbell, 1979年提出。 一项完全的流行病学实验应具备四个特征， 即随机、对照、干预、前瞻。如果一项实验研究 缺少上述特征的一个或几个，就叫类实验，或半 实验（Semi-experiment）、自然实验（Natural experiment） 根据类实验是否设立对照组可分为两类： 1.不设对照组 2.不设随机对照
（五）、随机化分组
分组方法 分组意义（对照意义） 对照方式
分组方法
1. 分组原则
(1) 严格的随机化分组
(2) 两组的均衡性要好 (3) 两组发现病例的方法、标准和措施应一致
(4) 研究者对两组的重视程度应一致
2. 随机方法 (1)个体分配（简单随机分组）
(2)分层分配（分层随机分组）
坏血病（scurvy）
坏血病由维生素C缺乏引起，又称”维生素C缺乏症”。 坏血病在历史上曾严重威胁人类健康。 古代典籍中对坏血病较为明确的描述，是在中世纪十字 军东征的记录中。在十五世纪末，坏血病也是许多航海 员长期卧床的原因。过去几百年间曾在海员、探险家及 军队中广为流行，特别是远航海员中尤甚，故称“水手 的恐惧”和“海上凶神”。 关于坏血病的明确记载始于十三世纪十字军东征时代； 或追溯至公元前希般克拉底（Hippocrates）时代；另 ，在原始社会人类遗体上也曾发现坏血病遗迹。 关于坏血病的防治，早在17-18世纪就已发现新鲜蔬菜 、柑桔及柠檬等防治。最著名的是1753年Lind的坏血病 试验。
例如：
1967年美国退伍军人管理局抗高血压治疗试验中，只包括那 些充分合作并能坚持治疗到底的未患继发性高血压和尿毒 症的患者。尽管实验结果有效，但不适用于一般高血压患 者，最低不适用女性高血压患者。
此外要从不同性别、年龄、文化程度、职业、病型都要有一
定的代表性。
2、随机化分组 可使已知和未知的影响疗效的因素在两组间 均衡分布
临床试验的特点
以病人作为研究对象 研究多在医院进行 临床试验多称为治疗性试验(相对性） 临床试验的研究对象应尽可能一致 应尽可能用盲法随机分配治疗措施 对分配的治疗不依从，都应当测量其程度与原因 如果所研究的疾病没有可接受的疗法，可以应用安慰 剂作为比较。
临床试验的分类
流行病学实验的优缺点
优点： 1.随机化分组使两组可比性强，减少了偏倚 2.实验过程标准化强 3.时间顺序合理，可进行因果判断 缺点： 1.设计实施比较复杂，可操作性不强 2.受干预措施适用范围影响，所选择对象的代 表性有一定局限性 3.随访时间长，会出现不依从现象 4.有时会涉及伦理学问题
三、实验性研究的分类
实验流行病学 Epidemiological Experiment
中国疾病预防控制中心 性病艾滋病预防控制中心
一、流行病学试验发展简史
1917年Topley首先提出， 以后Wilson和Greenwood等也曾先后提 出。 但被学者公认的为James Lind试验。
坏血病（scurvy）
1753年，苏格兰海军军医詹姆斯· 林德发现此病与饮食有 关，并经由英格兰探险家詹姆斯· 库克进一步引证下。发 现饮用橘子汁、柠檬汁後，可治疗和预防坏血病。