三唑类化合物的研究进展
1H-1,2,3-三唑类化合物的合成研究进展
渐； ２化 工
一７ 一
１ Ｈ 一 １ ， ２ ， ３ 一 三唑类化合物 的合成研究进展
陈 颖 崔冬 梅
（ 浙 江 工业 大 学 药 学 院 ，浙 江 杭 州 ３ １ ０ ０ １ ４ ）
摘 要 ：１ Ｈ一１ ， ２ ， ３ 一 三 唑 类化 合 物 是 一 类重 要 的 杂环 化 合 物 ， 由于 其 独特 的 化 学 性 质 和 生
备 １ Ｈ一１ ， ２ ， ３ 一 三 唑 类 化 合 物 变 得 极 为 简 便 。 而 寻 求更加绿色有效 的 Ｃ ｕ （ Ｉ ） 催 化 下 Ｈｕ ｉ ｓ ｇ ｅ ｎ反 应 条 件 的摸 索 成 为现 代 科 学 Ｔ作 者 探 究 的重 点 。本 文 对
１ ， ４ 一 取代的 ｌ Ｈ— ｌ ， ２ ， ３ 一 三 唑 类 化 合 物 的 合 成 方 法 的相 关 文 献 进 行 综 述 。
溶剂 反应 ， 催 化剂量 少 ， 仅为 ０ ． ５ ～ ２ ｍ ｏ １ ％， 且 能 循
环利用 。
ｓ＋Ｒ ２ 一
＿ Ｒ ２
该 类 反 应 还 用 到 别 的 很 多 催 化 剂 ，如 『 Ｃ ｕ Ｂ ｒ
（ Ｐ Ｐ ｈ ３ ） ３ ］ １ ９ １ ， Ｃ ｕ Ｓ Ｏ ４ ・ Ｈ ２ Ｏ ／ 抗 坏 血 酸 钠 ， Ｚ ｎ ／ Ｃ催 化 ｌ ｌ ，
Ｖｏ １ ． ４ ４ Ｎｏ ． ３ （ ２ ０ １ ３）
此 类 反 应 的 缺 点 是 叠 氮 化 合 物 化 学 性 质 活 泼， 大 多 数 叠 氮 化 合 物 为 易 爆 物 质 。芳 基 叠 氮 化 合 物撞 击 时 易爆 ， 熔化时可分解 ， 释 出 ＨＮ 。叠 氮
下， 得到 的 Ｃ ｕ （ Ｉ １ 催 化炔／ 叠氮的 １ ， ３ 一 偶 极 环 加
含三唑的抗微生物药物研究进展
（ １重庆 医科 大 学 药 学院 ， 重庆 ４ ０ １ ； ００ ６
２西 南 大 学化 学化 工 学 院 ， 重庆 ４ ０ １ ） ０ ７５
摘 要 ： 含 三 唑 的 化 合物 是 目前抗 微 生 物药 物 研 究 开 发 中 的热 点领 域之 一 。本 文 结 合 国 内 外 文献 简述 了 在抗 菌 、 真 菌 、 结 抗 抗
般 认 为 ， 三 唑 的 抗 真 菌 药 是 真 菌 羊 毛 甾 醇 含
１ ａ去 甲基 化 酶 （ ４ Ｏ Ｄ ） ４一 Ｐ ５ －Ｍ 抑制 剂 ， 过三 唑 环上 的 ４ 通 位 氮原 子 与 Ｐ ５ 红 素辅 基 亚铁 离 子 相络 合 ， ４ Ｏｎ 血 阻
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中 国抗 生 素 杂 志 ２ ０ 年 １ ０７ Ｏ月 第 ３ ２卷 第 １ 期 Ｏ
・５ ７ ・ ８
文 章编 号 ： ０ １ ８ ８ （ ０ ７ １ — ５ ７０ １ ０— ６ ９ ２０ ）００ ８—７
含 三唑 的抗 微 生物 药物 研 究进展
ａ ｔ ｃ ｏ ｉ ｌａ ｅ ｔ ｎ ｔｉ ｘ ｅ ｔ ｄ ｔ ａ ｅ ｔ ｉｚ ｌｓ ｗｉｈ ｐ ｔ ｎ ｉ ｌ ｉｌ ｇ ｃ ｌ ｃ ｉ ｉ ｌ ｂ ｅ ｅ ｏ ｅ ． ｎ ｉ ｒ ｂ ａ ｇ ｎ ｓ ａ ｄ ｉ ｓ ｅ ｐ ｃ ｅ ｈ ｔｎ ｗ ｒａ ｏ ｅ ｔ ｏ ｅ ｔ ｌ ｂ ｏ ｏ ｉａ ｔ ｔ ｗｉ ｅ ｄ ｖ ｌ ｐ ｄ ｍｉ ａ ｙ ａ ｖ ｙ ｌ
ｎ ｆｃ ｎ ｐ ｒ ｃ ｈｏ ｅ， ｔ ｉ ｚ ｅ ｕ ｌ ｕ ａ ｅ ｒ ｄｉ ｅ ｓ ｆｅ ｐ ｒ ｃ ｏ ｉａ ａ ｔｖ ｔｅ ｉ ｖ ｒｏ ｔ ｐ ｓ ｉｉａ ｔ ｈａ ｍａ ｏｐ ｒ ｒａ ｏｌ ｎ ｃ ｅ ｓ ｐｐ ａ ｓ ｖ ｒ ｉｉｄ ｈａ ｍａ ｏｌ ｇ ｃ ｌ ｃ ｉ ｉｉ ｓ ｎ ａ ｉ ｕｓ ｙ ｅ ｏｆ
三唑类农药的微生物降解研究进展
三唑类农药的微生物降解研究进展作者：王馨芳郑卫刚寇志安张婉霞张梓坤史美玲田永强来源：《寒旱农业科学》2023年第10期摘要：三唑类农药是一种广泛使用的防治植物病害的杀菌剂和植物生长调节剂，可通过抑制麦角甾醇的合成阻碍病原菌的细胞壁形成，从而起到防治作物病害的作用，也能抑制植物赤霉素合成延缓植物生长；但因大范围应用及其难以降解的特性，污染环境和影响人类健康。
为给三唑类农药的微生物降解提供参考，基于文献研究，梳理总结了三唑类农药降解菌的种类、影响降解的环境因素和降解机理方面的研究进展，明确了微生物在不同环境中能有效降解三唑类农药，微生物降解技术有望应用于治理三唑类农药造成的环境污染。
关键词：三唑类农药；微生物降解；降解机理；环境污染修复中图分类号：S432 文献标志码：A 文章编号：2097-2172（2023）10-0909-08doi：10.3969/j.issn.2097-2172.2023.10.005Research Progress on Microbial Degradation of Triazole PesticidesWANG Xinfang， ZHENG Weigang， KOU Zhian， ZHANG Wanxia， ZHANG Zikun，SHI Meiling， TIAN Yongqiang（College of Biological and Pharmaceutical Engineering， Lanzhou Jiaotong University，Lanzhou Gansu 730070， China）Abstract： Triazole pesticides are widely used as fungicides and plant growth regulators，which can inhibit the synthesis of ergosterol to prevent the formation of cell walls of pathogenic bacteria， thereby， they play a role in crop disease control and can also inhibit the synthesis of plant gibberellin to delay the plant growth. However， because such fungicides are widely used anddifficult to degrade， which pollute the environment and affect human health. In order to provide reference for the microbial degradation of triazole pesticides， the types of degrading bacteria to triazole pesticide degradation， environmental factors affecting degradation， and research progress on degradation mechanisms are summarized in this paper. It is clarified that micro-organisms can effectively degrade triazole pesticides under different condition， and microbial degradation technology is expected to deal with environmental pollution caused by triazole pesticides.Key words： Triazole pesticide; Microbial degradation; Degradation mechanism; Environmental pollution remediation為防治农作物病害和保障农作物产量，现代农业生产中杀菌剂的使用量成倍增加。
1,2,4-三唑类化合物在抗癫痫领域的研究进展
1,2,4-三唑类化合物在抗癫痫领域的研究进展
李光勇;雷康;王世本
【期刊名称】《聊城大学学报（自然科学版）》
【年(卷),期】2018(031)002
【摘要】目的:综述1,2,4-三唑类化合物在抗癫痫领域的研究进展.方法通过国内外文献调研对1,2,4-三唑类化合物在抗癫痫领域的研究新进展进行概述.结果与讨论含有1,2,4-三唑结构的化合物在抗癫痫药物研究领域具有巨大的开发潜力,通过对该类结构的深入研究,将会有更多的1,2,4-三唑类化合物被开发为抗癫痫药物而用于临床.
【总页数】10页(P33-42)
【作者】李光勇;雷康;王世本
【作者单位】聊城大学药学院 ,山东聊城 252059;聊城大学药学院 ,山东聊城252059;聊城大学药学院 ,山东聊城 252059
【正文语种】中文
【中图分类】R961
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1.1,2,4-三唑稠杂环类化合物的合成及抗菌活性研究进展 [J], 李映晖
2.1,2,4-三唑类化合物杀菌活性的研究进展 [J], 王献友;薛潇沛;庞艳萍;郭强;闵娜娜;窦玉蕾
3.3-取代硫基-4-N-取代邻羟苯基亚胺基-5-乙基-1,2,4-三唑类化合物的合成、抗菌活性及分子模拟 [J], 朱光蕾;卢俊瑞;谢志强;刘金彪;穆曼曼;麻晓宇
4.1,2,4-三唑类化合物的在医药活性方面的研究进展 [J], 郭晴晴;张寒煦;李娟;彭玉美
5.1-(1-取代苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑或苯并三唑基)-O-(取代苄基)乙酮肟醚类化合物的合成及抗真菌活性 [J], 程潜;李长荣;邢玉芬
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1,2,3-三唑化合物的合成研究进展
2009年第29卷有机化学V ol. 29, 2009第1期, 13～19 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 1, 13～19zgs@*E-mail:Received December 25, 2007; revised March 26, 2008; accepted June 5, 2008.国家自然科学基金(No. 20672031)、河南省创新型科技人才建设工程(No. 084100510002)及新世纪优秀人才支持计划(No. 2006HANCET-06)资助项目.14有 机 化 学 V ol. 29, 20091.1 Cu(II)盐还原产生Cu(I)催化合成1,2,3-三唑铜催化的有机叠氮化合物和端炔烃之间的1,3-偶极Huisgen 环加成反应机理上是Cu(I)起到催化作用[6], 但Cu(I)盐在空气中的不稳定性会使其催化效果大大降低. 而进一步研究发现在反应过程中由Cu(II)盐还原产生Cu(I)来催化反应进行却能取得更好的效果, 像实验室常用的CuSO 4•5H 2O, Cu(OAc)2, CuSO 4等都可与铜金属或其它一些还原剂共同作用产生Cu(I)催化剂, 例如CuSO 4•5H 2O-抗坏血酸钠[5], CuSO 4•5H 2O-抗坏血酸[7], CuSO 4•5H 2O-Cu(0)[8], Cu(OAc)2•H 2O-抗坏血酸钠[9]等体系. 这些催化剂体系反应条件温和, 反应非常可靠, 对氧气、水不敏感, 产物立体选择性好, 产率高, 反应后处理及产物分离简单, 速率达到无催化剂时的107倍[6], 因此称之为是一种“click ”化学. 广泛取代的反应物、温和的反应条件以及产物区域专一性使得该方法一经发现就被广泛应用于药物发现[10]、生物分子的修饰[11]以及材料科学[12](Eq. 2)等.近年来又有许多关于该方法催化click 化学反应溶剂方面的报道[13], 反应大多是在叔丁醇/水体系中进行, 亲脂性、亲水性试剂在此体系中都能取得很好的效果. 另外水和其它一些有机溶剂如乙醇、二甲亚砜、四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺、丙酮等与水互溶的有机溶剂的混合溶剂中也有很好的效果. 2006年, Lee 等[13]又研究了生成三唑环的一种新的有效溶剂体系: 二氯甲烷/水. 这种溶剂体系和其它体系相比不仅提高了反应产率, 缩短了反应时间, 而且扩大了应用范围, 在此体系中已高效合成出了一些结构复杂的分子.随着对合成1,2,3-三唑研究的不断深入, 一锅法催化合成1,2,3-三唑受到人们极大关注. 该方法是在反应过程中由底物首先生成有机叠氮, 然后不经分离直接进行铜催化1,3-偶极环加成反应. 这样可以使一些不稳定的或不易分离的叠氮化合物直接和炔基反应生成稳定的三唑.如2005年Wang 等[14]利用click 反应以未保护单糖为起始原料一锅合成了含1,4-二取代-1,2,3-三唑的糖聚体. 反应经过乙酰化、溴化、叠氮化、Cu(I)盐催化的Huisgen 环加成生成目标化合物(Eq. 3). 该方法简化了糖化学反应过程中繁琐的操作, 避免了分离上的困难.2007年Yadav 等[15]将环氧化合物通过click 反应有效合成了各种β-羟基-1,2,3-三唑化合物(Eq. 4). 反应条件温和, 易于操作.Fukuzawa 等[16]最近利用Cu(OTf)2作为双重催化剂催化芳香烃的酯和三甲基硅叠氮(TMSN 3)及端炔烃, 一锅合成1,4-二取代-1,2,3-三唑(Eq. 5). 反应进程不需再加其它催化剂.多组分一锅法反应应用于1,2,3-三唑的合成, 不仅依然具有条件温和、产物选择性好、产率高, 反应后处理及产物分离简单等合成上的优势, 而且提高了合成效率, 很大程度上扩大了click 化学的底物应用范围.自从1986年Gedye 等[17]研究了在微波辅助下的酯化反应, 微波技术在有机反应中的应用得到了快速发展. 尽管叠氮化合物和端炔烃之间的1,3-偶极环加成反应一般不需要高温, 但微波辅助催化能使反应时间由几十小时缩短到几十分钟甚至几分钟[18]. 例如一锅法CuSO 4-Cu(0)催化合成1,2,3-三唑中, 在微波辅助条件下一系列1,2,3-三唑化合物15 min 内可由卤代烃直接反应得到[19], 极大地提高了传统一锅法的合成效率. 微波具有清洁、高效、耗能低、污染少等特点, 它的应用将会No. 1王景梅等：1,2,3-三唑化合物的合成研究进展15使click 化学向一个更高效、更环保的方向发展.综上所述, Cu(II)盐-抗坏血酸钠等体系的催化剂无论在传统合成方法中, 还是在一锅法合成或微波辅助下的合成都有广泛的应用, 但同时也可以看到它多数是在含水体系中的应用, 一些水敏感性基团却需要在有机溶剂中进行反应, 这就需要寻找一些在有机溶剂中溶解性能好的铜盐催化剂, 来扩大click 反应的应用范围. 1.2 Cu(0)氧化产生Cu(I)催化合成1,2,3-三唑在合成1,2,3-三唑的众多催化体系中, 铜金属是一种特别引人注目的催化剂. 铜金属催化安全廉价, 操作简便. 例如铜金属在一些氧化剂(CuSO 4, FeCl 3[20]等)存在下生成Cu(I)催化反应进行. 又如有机叠氮和炔烃的水/醇的混合液中加入过量的铜金属也能高效地得到相应的1,2,3-三唑环[6](Eq. 6). 但用铜金属和其它催化体系相比需要较长的反应时间和较大的量. 这就需要对铜金属催化体系加以改进, 使其既能提高催化活性又能保持操作简便的优势.相比之下对纳米铜粒子的利用则提供一个较好的方法, 例如在胺的盐酸盐存在下, 可溶性活性纳米铜粒子[21]可高效地催化反应进行(Eq. 7), 表现了和其它铜盐催化体系同样广泛的应用范围. 但反应体系需要加入铵盐、或者炔烃或叠氮分子上存在铵盐, 这从某种程度上限制了该方法进一步深入和广泛的应用.值得一提的是2006年Choudary 等[22]将卤代烃与叠氮化钠及炔烃在水相中利用Cu-Al 2O 3纳米粒子催化, 一锅得到1,4-二取代-1,2,3-三唑化合物(Eq. 8). 反应不仅扩大了底物的范围, 而且水相的利用也减少了对环境的污染.铜纳米簇[23]在无任何铵盐的条件下, 也能高效催化有机叠氮化合物和端炔烃之间的环加成反应生成1,4-二取代-1,2,3-三唑(Eq. 9). 研究表明反应中催化作用可能发生在铜的表面, 且仍可能有Cu(I)-炔中间体的产 生[24].从Eq. 9可知铜纳米簇催化剂有很高的催化活性, 但铜纳米簇和其它铜催化体系相比要昂贵许多, 较大程度地限制了它在工业和科研中的应用. 1.3 Cu(I)盐催化合成1,2,3-三唑2002年Meldal 等[4]最早报道了Cu(I)盐在固相中催化有机叠氮化合物和端炔烃之间的1,3-偶极环加成反应得到1,4-二取代-1,2,3-三唑肽化合物. 他们将Cu(I)盐加到树脂固载的端炔烃中, 在碱如DIPEA (N ,N -diisoprop- ylethylamine)的存在下进行反应得到1,4-二取代-1,2,3-三唑化合物. 研究表明固相中Cu(I)催化的叠氮化合物和端炔烃的环加成反应适用于多种反应条件和树脂类型, 但由于过量炔烃的自身偶联使得反应产率较低. 近年来一些文献[25]报道了即使在炔烃浓度较大的情况下, 仍然可以利用树脂固载叠氮的固相反应高效合成1,2,3-三唑的方法. 但由于树脂对叠氮基团的空间位阻影响, 一些反应可能会由于炔基偶联占优势导致产率下降. 因此还需要进一步探索和改进.Wong 等[26]较早在液相中直接用Cu(I)盐催化叠氮化合物和端炔烃之间的1,3-偶极环加成反应. 近几年Cu(I)盐在液相中催化叠氮化合物和端炔烃之间偶合的应用很多且反应条件更加温和, 像CuI, CuBr, CuCl, CuCN 等铜盐都可用来催化并能取得很好的产率, 例如在糖化学[27]中应用CuI 催化得到取代位置专一的糖聚体(Eq. 10), 产率达到96%.随着对反应的深入研究, Cu(I)催化的反应体系也逐渐多样化. 如2005年Yan 等[28]报道了在三乙胺的存在16有 机 化 学 V ol. 29, 2009下, Cu(I)催化反应在水相中进行(Eq. 11). 反应条件温和, 且不需要任何有机溶剂.2006年Zhao 等[29]利用[bmim][BF 4]/H 2O (V ∶V ＝1∶1)作为溶剂, 在各种Cu(I)盐催化下得到相应的1,4-二取代-1,2,3-三唑化合物(Eq. 12). 离子液体应用于该反应体系, 不仅使得反应依然保持较高的反应产率, 而且溶剂能被回收利用, 减少了对环境的污染.同年, Sreedhar 等[30]报道了Cu(I)盐催化下利用聚乙二醇(PEG-400)作为媒介, 高效地得到1,4-二取代-1,2,3-三唑化合物. PEG 是一种廉价低毒的高分子聚合物, 不含卤素且易降解, 对环境的污染小. 许多有机反应像Heck 反应[31]、Suzuki 偶联[32]等反应都用到聚乙二醇作为反应媒介.从上述我们可看到Cu(I)盐催化叠氮化合物和端炔烃之间的1,3-偶极环加成反应不仅可以应用于固相或液相反应体系, 而且反应条件温和, 溶剂体系广泛, 有机相、水相、离子液体、高分子聚合物及混合体系中都能有效得到目标产物, 反应原料可根据自身特点选择合适的反应条件. 但Cu(I)盐容易歧化或被氧化, 且Cu(I)盐催化的反应体系需加入一定量的碱来去除炔基上的端氢得到铜炔盐的活性中间体, 使得其应用有一定的局限性. 这就需要Cu(I)盐和其它铜盐催化体系相辅相成, 互相补充. 同时也需要进一步研究更稳定的催化体系. 1.4 配体辅助Cu(I)催化合成1,2,3-三唑由于Cu(I)易被氧化或发生歧化会造成反应速率降低或产率下降等问题. 近来一些文献提出了在铜盐催化体系中加配体共同作用来催化合成1,2,3-三唑. 研究发现配体不仅能促进Cu(I)中间体的转化, 而且能和Cu(I)形成很强的键, 起到稳定Cu(I)和加强Cu(I)催化活性的作用, 从而大大提高了反应的产率[33]. 例如TBTA[tris-(benzyltriazolymethyl)amine]已被成功地应用于多个反应[34], 它使Cu(I)有很强的稳定性, 避免了氧化和歧化. 配体TBTA 本身可作为Cu(I)的受体以及氢的接受者, 可使反应即使在有机溶剂中也可避免碱的使用(Eq.13).一些类似配体也得到了人们的研究和应用. 例如Chan 等[34a]合成了一些辅助铜盐催化的配体, 都非常有效地促进了催化剂的活性(Eq. 14).另外, 其它一价配位铜盐像(EtO)3P•CuI 和(Ph 3P)3• CuBr [35]也是常用的催化剂. 它们即使在空气中也具有很强的稳定性, 并且比无机Cu(I)盐能更好地溶于有机溶剂, 能使反应在均相中进行. 例如, 2006年我们[2c]通过1,2,3-三唑环对两分子道诺霉素进行连接和修饰. 利用(EtO)3P•CuI 作催化剂, 室温条件下反应底物在四氢呋喃中发生均相反应, 高效地合成了7种二聚道诺霉素.对于一些特定结构的底物, 人们也发现了一些特殊的合成1,4-二取代-1,2,3-三唑的方法. 例如, 2002年Katritzky 等[36]报道了无溶剂微波辅助条件下叠氮化合物和炔基酰胺之间的1,3-偶极环加成反应, 反应不需含铜催化剂, 速率较传统方法有显著地提高.2 1,5-二取代-1,2,3-三唑的合成Cu(I)催化Huisgen 环加成合成1,4-二取代-1,2,3-三唑化合物的方法具有条件温和、产物选择性好、产率高、产物分离简单等特点, 是一种新的、方便的、近乎完美的合成方法. 利用它可以完成许多在其它反应中无法完成的一些功能化合物骨架的合成, 被化学界公认为万能合成法. 因此, 1,4-二取代-1,2,3-三唑化合物在生产和生活各方面的应用非常广泛. 而作为1,4-二取代的异构体, 1,5-二取代-1,2,3-三唑合成和应用也越来越受到化学家的重视.20世纪60年代末Akimova 等[37]曾得到取代位置专No. 1王景梅等：1,2,3-三唑化合物的合成研究进展17一的1,5-二取代-1,2,3-三唑, 但可能由于产率很低, 他们这种1,5-二取代-1,2,3-三唑的合成方法并没有得到深入研究和广泛应用. 2004年Krasinski 等[38]在此基础上经过进一步研究, 以更高产率得到1,5-二取代-1,2,3-三唑, 产物也不需要过多的纯化. 更有意义的是反应进程中的中间体4-镁卤取代的三唑可以被一些非质子的亲电试剂捕获, 得到1,4,5-三取代-1,2,3-三唑(Scheme 1), 为三取代-1,2,3-三唑的合成提供了一种可行的方法.Scheme 12005年, Fokin 等[39]尝试了几种钌的配合物催化有机叠氮和炔烃的环加成反应. 研究发现Cp*RuCl(PPh 3)2催化下仅专一地生成1,5-二取代-1,2,3-三唑化合物(Eq. 15). 其它含有[Cp*Ru]的配合物如[Cp*RuCl 2]2, Cp*RuCl(NBD)和Cp*RuCl(COD)等, 也都能起到很好的催化作用. 值得一提的是这类含有[Cp*Ru]的催化剂不仅能催化有机叠氮和端炔烃之间环加成, 还能很好地催化叠氮和中间炔烃的环加成反应得到1,4,5-三取 代-1,2,3-三唑化合物(Eq. 15). 2007年他们[40]又发现了一种新型催化剂[Cp*RuCl]4催化芳基叠氮和端炔烃合成1,5-二取代-1,2,3-三唑的方法. 该方法对Cp*RuCl- (PPh 3)2催化下难进行反应的原料也非常有效, 微波辅助则可以进一步提高反应收率、缩短反应时间.近来, Kumar 等[41]报道了烃基叠氮和过量丙二烯溴格氏试剂室温下在四氢呋喃中发生连锁反应, 合成了5-炔丁基的1,5-二取代-1,2,3-三唑. 随后他们[42]又将此方法应用于不同的糖基叠氮. 并且他们将此方法和Cu(I)盐催化的Huisgen 环加成联用, 得到不对称的1,4-二取代和1,5-二取代的双三唑环化合物(Scheme 2), 丰富了1,2,3-三唑化合物的结构类型.3 1,4,5-三取代-1,2,3-三唑的合成1,4,5-三取代-1,2,3-三唑与1,4-和1,5-二取代三唑相比, 结构更具有多样性, 它的区域选择性合成的研究正Scheme 2逐渐成为一个热点. 近年来, 多种三取代-1,2,3-三唑的合成方法得到研究和应用. 如前文提到的有机叠氮和溴格氏试剂取代的乙炔化合物之间的反应[38], 三取代的1,2,3-三唑是在反应进程中亲电试剂捕获中间体而得到的.2005年Wu 等[43]用Cu(I)催化多种有机叠氮和端炔烃及ICl 存在下首次一锅合成5-碘-1,4,5-三取代-1,2,3-三唑(Scheme 3). 此反应更深远的意义在于三取代- 1,2,3-三唑的5位碘基可以被转化为其它功能团, 就此他们[44]经过进一步深入研究发现, 钯催化下, 5位碘代的1,2,3-三唑通过交叉偶联反应(Suzuki, Heck, Sonoga-shira reactions)可得到各种类型的1,4,5-三取代三唑化合物(Scheme 3). 2006年他们[45]利用5-碘-1,2,3-三唑得到5-乙炔基-1,4,5-三取代三唑后, 通过端炔基偶联反应成功得到了1,2,3-三唑的二聚体和四聚体.Wu 等[43]研究还发现有机叠氮和端炔烃在CuI/Et 3N 等条件下, 反应中间体也可直接被其它一些亲电试剂如烯丙基溴等捕获, 生成5位为其它取代基的1,4,5-三取代-1,2,3-三唑(Eq. 16). 但该方法产率中等, 一些亲电性较弱的试剂(三甲基硅氯、氯甲酸乙酯、甲磺酰氯、苄基溴、丁基溴等)并不能反应.18有 机 化 学 V ol. 29, 2009Scheme 32007年Gevorgyan 等[46]用钯催化首次合成5-芳基-三取代-1,2,3-三唑(Eq. 17). 多种1,4-二取代-1,2,3-三唑都能成功地在5位进行芳基化反应. 同时他们还利用4,5位未取代的1,2,3-三唑进行5位芳基化反应, 高选择性得到1,5-二取代-1,2,3-三唑.1,4,5-三取代-1,2,3-三唑的合成方法尽管取得了一定程度的进展, 但这些方法针对性较强, 应用范围不够广泛. 并且由于1,4,5-三取代-1,2,3-三唑结构的多样性和复杂性, 如何获得更多条件温和、选择性好, 应用更广泛的合成方法会成为该领域极具有挑战性的工作.4 结语与展望主要对近年来涌现出的1,2,3-三唑化学合成方法进行了综述. 自Meldal 和Sharpless 发现一价铜催化专一性生成1,4-二取代-1,2,3-三唑的新方法以来, 对于合成1,2,3-三唑方法学的研究成为新的热点. 多样化的催化体系和反应溶剂体系的开发和应用已为适用于各种不同性质底物的click 反应提供了广泛的选择, 为click 化学近年来在不同领域中的蓬勃发展提供了合成基础.但是作为理想的合成工具, 合成1,2,3-三唑的方法仍然有其局限性: 比如更加符合生理研究的反应条件的研究, 更加高效地一锅法多组分合成1,2,3-三唑新方法以及1,5-二取代-1,2,3-三唑和1,4,5-三取代-1,2,3-三唑的合成新方法仍然需要进一步的探索. 我们相信, 随着1,2,3-三唑合成方法的不断完善, 基于该反应的click 化学将会在药物研究、生物缀合、材料合成等领域得到更广泛和深入的应用.References1(a) Dong, W.-L.; Zhao, W.-G.; Li, Y .-X. 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三唑类抗真菌药的研究新进展
关键 词 ： 三唑 类 抗 真 菌 药 ； 立 康唑 ； 沙 康唑 ； 展 伏 泊 进
中 图分 类 号 ： ９ ８ ５ Ｒ ７ ． 文 献标 识 码 ： Ａ 文章 编 号 ：０６—４３ （０ ８ ０ １０ ９ １ ２ ０ ）４—０ １ ０ ０ ９— ３
叉耐药性 。 它们与氟康唑 、 曲康 唑及棘 白菌素类抗真菌药对念珠 伊 菌属的体外活性 比较见表 １ 。
表 １ 各类抗真 菌药对念珠 茵属的体外活性比较 ［ Ｉ” ｇ ／ ｌ “ Ｍ Ｃ （ｇ ｍ ）
第 １ 三 唑 类 抗 真 菌 药 主 要 有 氟 康 唑 和 伊 曲康 唑 。 康 唑具 代 氟
２ 第 ２代 三 唑 类抗 真 菌 药 １伏 立床 研 究 或 上 市 的 三 唑 类 抗 真 菌 药 有 伏 立 康 唑 （０ ２年 ） 泊沙 康 唑 （０ ５年 ）ｒｖｅｎｚｌ（ｌ 临 床 ）该 类 ２０ 、 ２０ 、 ａｏａｏｅ １期 ａ Ｉ 。 抗 真 菌药 主要 是 抑 制 真 菌 甾醇 的 合 成 ， 有广 谱 抗 真 菌 作用 ， 念 具 ‘ 对 珠 菌 属 （ 括 氟 康 唑 和 伊 曲康 唑 耐 药 株 ）新 型 隐 球 菌 、 孢 子 菌 、 包 、 毛
有 口服易 吸收 、 抗真菌谱 ， 生物 利用度 高 、 良反应 低等 优点 ， 、 不
临 床 上 广 泛 应 用 于 多 种 深 部 真 菌 感 染 。 曲 康 唑 胶 囊 口 服 吸 收 伊
差。 研制 的伊 曲康 唑 口服液 ， 新 以羟丙基 环糊精为 助溶 剂 ， 含伊曲
康 唑 １ ｇ ｍ 生 物 利 用度 提 高 至 ５ ％ ， 腹 眼 用 吸 收 快 ， 药浓 ０ｍ ／ Ｌ， ５ 空 血 度 高 ， 用 于 口咽部 及 食 道 念 珠 菌 病 、 细 胞 减 少 发 热 患 者 的 经 验 适 粒 治疗 。 曲康 唑 注射 液也 适 用 于粒 细胞 减 少 发热 患 者 的经验 治 疗 ， 伊 因 环 糊精 主要 经 肾排 出 ， 功 能减 退 时 （ 肝清 除率 小 于 ２ Ｌ ｍｎ 肾 肌 ０ｍ ／ ｉ） 不 宜用 ， 仍 可 用 口服 制 剂 …。 但
三唑类化合物在农药上的应用与开发
南方农药VOL19.4 研究应用37偏低。
国家气候中心预报，8月份，我国华北、西北大部降雨较常年正常或略偏少，东北东部降雨偏多，气温正常或偏高，气候条件总体不太有利于病害流行。
预计下阶段北方马铃薯晚疫病总体中等发生，发生面积1360万亩。
其中，甘肃中东部、内蒙古中东部、山西北部、河北北部和黑龙江等局部地区如遇适宜气候条件，有偏重流行的风险。
研究应用三唑类化合物在农药上的应用与开发三唑是咪唑环的一个碳原子被氮取代而得到的五元杂环，作为药效用三唑比咪唑具有更低的毒性而广泛应用于目前许多农药产品上，至今已有众多的三唑类化合物用于农药工业上。
三唑类农药经过将近二十多年的发展，拓展了其应用范围和防治对象，由过去主要用作杀菌剂，到现在已开发出多种高效、低毒的除草剂、杀虫剂、植物生长调节剂，显示出强大的生命力。
目前，三唑类化合物已成为新型农药开发的重要领域。
1、杀菌剂随着杀菌剂的广泛应用，其范围已逐渐扩大到包括真菌在内的细菌、病毒等微生物。
三唑类杀菌剂具有高效、广谱、低毒，持续时间长的优点，有良好的内传导兼具保护和治疗作用的杀菌特性，是农用杀菌剂开发应用的一个里程碑。
它通过与细胞色素P ＜50作用有抑制麦角甾醇的生物合作，从而起到杀菌的作用。
目前，三唑类杀菌剂已有三十几个品种上市，1974年拜耳公司研发成功的三唑酮是三唑类杀菌剂的第一个商品化产品，以及拜耳公司于20世纪70年代开发的三唑醇（Triadimenol ）,20世纪80年代开发的烯唑醇（Diniconazoie ）和内环唑（Propiconazoie ）,20世纪90年代初期研发的戊唑醇(Tebuconazole)都是目前国内常用的防治小麦病害的三唑类杀菌剂。
近年中研发出来的氟醚唑（Tetraconazle ）、羟菌唑（Metconazole ）、丙硫菌唑（Pmthioconazole ）、氟硅唑（Flusilazole ）等新型的三唑类化合物与常用的三唑酮等三唑类杀菌剂相比较，分子结构变化很大，且大多含氟，除对禾谷类作物锈病、白粉病有活性之外，对纹枯病等病害也有很好的活性且持效期长，特别是丙硫菌唑代表了三唑啉硫酮这类新化合物，具有保护、治疗和铲除作用。
1,2,4-三唑类化合物杀菌活性的研究进展
1,2,4-三唑类化合物杀菌活性的研究进展王献友;薛潇沛;庞艳萍;郭强;闵娜娜;窦玉蕾【摘要】从杀菌剂方面对关于1,2,4-三唑类化合物的生物活性研究进行了分类综述.重点介绍了不同取代基对三唑类化合物生物活性的影响,并对其发展趋势和应用前景作出了展望.【期刊名称】《江苏农业科学》【年(卷),期】2013(041)008【总页数】4页(P134-137)【关键词】三唑类化合物;合成;杀菌活性;进展【作者】王献友;薛潇沛;庞艳萍;郭强;闵娜娜;窦玉蕾【作者单位】河北大学质量技术监督学院,河北保定071002;河北大学质量技术监督学院,河北保定071002;河北大学质量技术监督学院,河北保定071002;河北大学质量技术监督学院,河北保定071002;河北大学质量技术监督学院,河北保定071002;河北大学质量技术监督学院,河北保定071002【正文语种】中文【中图分类】S482.2+7在现有的众多杂环化合物中，1，2，4-三唑类衍生物由于其广谱的生物活性及广阔的应用前景而一直颇受人们的青睐。
在农用化学品中，三唑类化合物己经被开发成为一类引人注目的超高效农药，目前已经有几十个商业化品种。
目前对于该类化合物的研究和开发仍然很活跃，研究的内容和主要目标是在保留三唑环分子结构的基础上对其他部分进行适当的改造和修饰，以求达到进一步扩大其杀菌谱和应用范围，从而进一步提高其生物活性并减少其用药量的目的。
自20世纪60年代中期荷兰Philiph-Dupher公司开发出了第一个1，2，4-三唑类杀菌剂——威菌灵[1]以来，目前己报道的三唑类杀菌剂数以万计，其发展之快、数量之多，是以往的任何杀菌剂所不能比拟的。
多数三唑类杀菌剂具有如下活性特点：强内吸性、广谱性、长效、高效、立体性选择和共同的作用机制。
三唑类化合物的高效杀菌活性已经引起了国际农药界的高度重视，各大公司先后开发出一系列商品化的杀菌剂。
三唑类衍生物是甾醇生物合成中C-14脱甲基化酶的抑制剂，对白粉病、锈病、灰霉病等多种病害具有较高的抑制率。
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三唑类化合物的研究进展三唑类化合物的研究进展摘要:在现有的众多杂环化合物中，三唑类衍生物对过渡金属离子具有良好的配位性能，因而具有很高的生物活性。
三唑类衍生物由于其广谱的生物活性及广阔的应用前景一直颇受人们青睐。
本文综述了三唑类化合物在农业、医药、材料等领域的应用，展望了三唑类化合物的发展方向。
关键词:三唑化合物农业医药材料前言:含氮杂环化合物有着独特的生物活性，毒性低，内吸性高，常被用作医药和农药的结构组成单元，在医药和农药合成方面起着重要的作用。
其中三唑类化合物作为含氮杂环的重要组成部分,因其独特的结构特征而得到广泛的应用。
本文综述了三唑类化合物在农业、医药、材料三方面的应用，对新型三唑化合物的研制和发展具有一定的现实意义。
在农药方面的应用在农用化学品中，三唑类化合物己经被开发成为一类引人注目的超高效农药，其中已有几十个商业化的品种。
目前对该类化合物的研究和开发仍很活跃，其研究的内容和主要目标是通过保留三唑环的分子结构而对其他部分进行适当的改造和修饰，以求达到进一步扩大杀菌谱和应用范围，进一步提高其生物活性和减少用药量。
1.杀菌活性危害动植物而使动植物致病的有害生物主要是真菌、细菌和病毒。
对植物而言，植物的主要病害是真菌病害。
近30年来，三唑类杀菌剂以其高效、低毒、广谱而备受青睐。
三唑类化合物的高效杀菌活性引起国际农药界的高度重视，各大公司先后科杂草，但对阔叶杂草和多年生杂草防效较差；胺草唑是一种有丝分裂抑制剂，它在植株内不移动，主要通过触杀分生组织而起作用，芽前使用可使阔叶杂草不发芽，芽后使用使植株逐渐停止生长，直至生长点死亡，幼株枯死。
三唑磺王振军、刘斌、李永红[3]等以吡唑酰胺类杀菌剂为模板, 应用“生物等排原理”设计了 1,2,3-三唑甲酰胺类具有等排结构的化合物, 从丙炔酸出发合成丙炔酰胺后, 利用 Cu(I)催化的 1,3-偶极环加成反应, 使其与叠氮化合物反应, 快速合成了 17 个结构新颖的1-取代-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺类化合物. 当使用 Cu/C 催化时, 中间体 N-(3,4-二甲氧基苯基乙基)丙炔酰胺(4a)与2,2,2-三氟乙基叠氮(14)在三乙胺作添加剂的条件下, 可以获得中等收率的偶联的 1,2,3-三唑化合物 17. 所有目标化合物都通过核磁共振氢谱, 元素分析或高分辨质谱的确认, 并测试了其生物活性. 结果表明, 该类化合物虽无明显的杀菌活性,但在 100 μg/mL 测试浓度下, 化合物 6a, 6e, 6k 和 6l 均表现出较好的除草活性。
在医药方面的应用1.抗癌作用含 1, 2, 3 三唑基的化合物、三氮唑糖苷衍生物, 都已被发现具有良好的抗肿瘤和抗病毒活性。
类固醇类C17苯并三唑能够明显抑制前列腺癌细胞生长。
4, 5, 6,7 tbro mo 1H benzot riazole 具有较强的生物活性, 能够抑制蛋白激酶 CK2, 诱导多种癌细胞凋亡。
由此说明, 苯并三唑化合物具有一定的抗癌性。
孙婕、谭珍一、瞿斌[4]等将合成的3( 1H 1, 2,3 苯并三唑) -1 -( 4 氯苯基)- 1- 氧丙酮- 2 ，2, 4- 二氯苯甲酸酯( Bz) 作用于小鼠乳腺癌细胞系，考察了诱导细胞凋亡的生物学效应。
结果表明, Bz 显著抑制小鼠乳腺癌 4T 1 细胞的生长, 呈浓度和时间依赖性; 4T 1 细胞经 Bz作用后, 细胞增殖周期延长, 增殖速度减慢, AT Pase 活性降低; 膜电位检测结果表明, Bz 能够引起细胞线粒体膜电位显著下降。
Bz 具有诱导小鼠乳腺癌 4T 1细胞凋亡的作用, 其机制可能是通过引发细胞线粒体膜电位下降而诱导细胞凋亡。
2.PTP-1B 抑制剂蛋白酪氨酸磷酸酶 1B (PTP-1B)特异性抑制剂是近年来治疗 II 型糖尿病药物研发的热点. PTP-1B 与 T 细胞蛋白酪氨酸磷酸酶(TCPTP)同源性很高, 为了避免在使用PTP-1B抑制剂过程中对TCPTP产生交叉抑制, 则需要设计开发对PTP-1B 具有高活性和高特异选择性的小分子化合物. 苯并三唑类化合物对PTP-1B 的抑制活性很高, 并且其中一些化合物对 PTP-1B 表现出了较好的特异选择性, 具有良好的药用开发前景.梁娜娜、李艳妮、葛志强[5]等人通过 CoMFA 和 CoMSIA 两种方法分别对该类化合物进行了三维定量结构-活性关系(3D-QSAR)和三维定量结构-选择性关系(3D-QSSR)研究, 并建立了相关的预测模型. 计算结果表明 PTP-1B 中的Arg24 与化合物的氢键相互作用是提高选择性的重要因素, 并且在 R2位引入氢键供体且体积较大的强供电子基团, 将有利于化合物抑制活性的提高, 而在R2位取代基的末端引入氢键受体且体积较大的强吸电子基团, 将有利于化合物选择性的提高.3.抗菌性氟康唑含双三唑的异丙醇类化合物，是一种合成抗菌类药物。
氟康唑可用于治疗口腔、阴道和泌尿道念珠菌、毛癣菌、表皮癣菌等浅部真菌，以及新型隐球菌和小抱子菌等深部真菌感染，特别是对隐球菌脑膜炎疗效显著，被誉为抗真菌感染的最后一道防线。
氟康哇还可治疗原虫病和预防骨髓移植病人念球菌感染。
该药抗真菌谱广，肝毒性小，具有口服吸收好、生物利用度高、组织分布广等良好的药代动力学特性，在临床上治疗效果显著，得到广泛应用。
迄今已在全球多个国家上市，一直稳居抗真菌药市场领先地位，并被世界卫生组织WHO指定为治疗全身性真菌感染的首选药物。
近些年，氟康唑在临床上的大量使用导致耐药菌株不断出现，再加上氟康唑水溶性较小，给药方式受限，且对临床上非白色念球菌如曲霉菌的治疗效果不明显，使得寻求广谱高效新型抗真菌药物的研究更加紧迫。
近些年对氟康唑自身结构修饰主要有以下四种方式:(1)利用氟康唑中醇轻基形成酷类前药，目前报道的有梭酸酷类和磷酸醋类，该类药物(如磷氟康哇)已有上市。
(2)利用氟康唑中醇轻基形成醚类化合物，但由于氟康吟特殊的结构，醚类化合物的制备困难而受到限制，目前该领域研究不多。
(3)利用氟康哇中三唑环N原子形成季按盐类化合物，提高其水溶性，从而增强疗效。
(4)在氟康哇中三唑环c原子上引入新基团，改善氟康唑的理化性质并增强药物与靶酶活性位点的疏水相互作用，提高抗真菌活性。
研究表明，卤代节基是重要的活性增效基团，将其引入到三唑类抗细菌、抗真菌药物中可起到改善其药物活性，降低毒性，降低药物耐药性等作用。
在材料方面的应用1.光稳定性苯并三唑类紫外线吸收剂和受阻胺类自由基捕获剂是聚合物常用的两种类型光稳定剂, 可以单独使用也可复配使用, 复配后由于具有协同作用而使应用效果更佳, 从分子设计和原子经济角度出发,设计在同一分子内同时含有苯并三唑和受阻胺结构, 使化合物具有紫外线吸收和自由基捕获两种功能的研究更具有发展潜力。
邵玉昌、左洪亮[6]以 3-( 3-叔丁基 -4 -羟基-苯基 )丙酸为起始原料经重氮化、偶合、还原、酯化及酯交换反应合成了4个分子中含受阻胺结构的苯并三唑化合物, 反应总收率为 44 4% ~ 48 3%, 在引入甲基哌啶醇的酯交换反应中, 在无溶剂条件下合成了目标产物。
通过1HNM R、M S 和 IR 确定了化合物分子结构。
测定了它们紫外吸收光谱,该 4个化合物在 270~ 400 nm均有较强的吸收峰。
所合成的化合物分子中同时含有紫外吸收和捕获自由基两种功能, 是一类双功能光稳定剂。
2.减阻特性目前, 天然气管输减阻剂已成为天然气输送领域研究的新热点。
李峰、邢文国、张金岭[7]等根据天然气减阻剂的减阻机理, 合成了巯基三唑化合物, 经复配得到一种新型天然气减阻剂。
该减阻剂中, 巯基三唑化合物分子中含有 N、S、O 等电负性较大的原子, 能够吸附在输气管道内表面上并形成一层光滑的弹性分子薄膜, 其他复配物中含有 N、O 等电负性较大的原子, 也有很好的协同吸附作用。
在天然气减阻剂室内评价系统上对复配天然气减阻剂进行了减阻率测试, 通过扫描电子显微镜观察到了减阻剂在钢铁表面上生成薄膜的形态, 检验了减阻剂的成膜性能。
试验结果表明: 构成复配型减阻剂的 2 种组分单独使用时减阻效果不大, 但复配后其减阻性能得到极大提高, 在 25 、前端压力为520~ 650 kPa 时, 平均减阻率达到 8. 4% 。
3.缓蚀特性缓蚀剂的协同效应是缓蚀过程中一个广泛存在的现象。
研究缓蚀剂的协同效应, 对于充分发挥各种缓蚀组分的作用, 降低缓蚀剂使用和处理成本, 开发不同环境条件下的新型复合缓蚀剂配方具有重要的意义。
王慧龙[8]等人以苯甲酸、水合肼和水杨醛为反应原料,合成了巯基三唑化合物(简称PASMT ), 利用动电位扫描极化曲线法和交流阻抗法研究了PASMT与十二烷基二甲基苄基氯化铵(简称为1227)在 1. 0 mol/LHCl介质中对Q235钢的协同缓蚀作用。
结果表明, PASMT 和 1227 之间存在着良好的协同效。
1227 通过对PASMT 中非极性基团屏蔽作用的强化、补充和完善, 使二者复合后对HCl介质中碳钢腐蚀具有很好的抑制作用。
同时, 利用 Bockris– Sw inkels吸附等温方程计算了 PASMT - 1227 协同缓蚀体系的相关吸附热力学函数。
展望由于三唑类化合物结构类型繁多, 层出不穷, 具有光谱的生理活性, 如杀菌、杀虫、除草、抗病毒、调节植物生长活性、抗肿瘤和材料催化活性。
因而开发研究一系列新的三唑类化合物已经引起广大科研工作者的兴趣，这对于三唑化合物在农业、医药、材料等领域的研究、应用和发展具有一定的现实意义。
参考文献[1]冯志祥, 张万年, 周有骏等. 1-[ 2-( N-甲基-N-取代苄基) 氨基-2-( 2, 4-二氟苯基) 乙基] -1H-1, 2, 4-三唑类化合物的合成及抗真菌活性[J], 药学学报, 1999, 34( 12) : 902. [2]苏桂发,霍丽妮,陈睿等.1-脱氢松香酰基-3-取代硫脲以及 5-(脱羧脱氢松香-4-基)-3-芳氨基-1H-1,2,4-三唑化合物的合成与生物活性[J],化学学报,2008,66(24).[3]王振军, 刘斌, 李永红等.1-取代-1H-1,2,3-三唑-4-甲酰胺类化合物的设计合成与生物活性[J],有机化学,2011,31(3).[4]孙婕,谭珍一,瞿斌等.苯并三唑化合物Bz引发 4T 1 乳腺癌细胞凋亡[J],青岛科技大学学报,2009,30(4).[5]梁娜娜,李艳妮,葛志强等.基于 QSAR/QSSR 的苯并三唑化合物选择性抑制 PTP-1B 的研究[J],化学学报,2009,67(8).[6]邵玉昌, 左洪亮等.含受阻胺结构的苯并三唑光稳定剂的合成及表征[J],精细化工，2007,24（12）.[7]李峰,邢文国,张金岭等.基于巯基三唑化合物的复配天然气减阻剂性能研究[J],集输工程，2010,30(11).[8]王慧龙,辛剑,范洪波等. 新型巯基三唑化合物对 HCl介质中碳钢的缓蚀作用研究 [ J]. 中国腐蚀与防护学报, 2004, 24( 5): 306~ 310.。