药物成瘾与中脑边缘多巴胺神经系统相关的研究

药物成瘾与中脑边缘多巴胺神经系统相关的研究上海交通大学医学院附属瑞金医院麻醉科 200025邓云新范秋维*：药物成瘾是目前全世界面临的重大课题，现今认为药物成瘾与多巴胺神经系统功能和结构的适应性改变密切相关。

目前一部分研究方向，包括奖赏机制、成瘾过程中的共同多巴胺通路和多巴胺受体研究。

通过这些方面的研究，进一步了解药物成瘾的中枢机制，并希望由此找到更行之有效的治疗方案。

：药物成瘾；中脑边缘多巴胺系统；奖赏机制；多巴胺受体药物成瘾是一种慢性、易复发性脑病，核心特征是以强迫性的药物寻求行为的综合征，即成瘾者失去了对药物寻觅和摄取的控制[1、2]。

中断给药后产生戒断综合征，最终导致身心健康损害和社会活动障碍。

研究发现几乎所有存在滥用潜力的化学物质都有一个共同特性，那就是服用后引起前脑伏膈核区域多巴胺神经元末梢释放多巴胺增加。

可见药物成瘾与脑内多巴胺系统的活动性改变密切相关，而且中脑边缘多巴胺系统（MLDS）是公认的与成瘾有关的最重要的脑区。

急性给药后，成瘾药物一般都能够激活MLDS，这成为成瘾药物的奖赏、强化等共性效应的基础，也是形成条件信号的关联、诱导渴求或者觅药行为的神经基础［3］。

在药物的反复作用下MLDS内相关核团或神经元突触发生持续的对抗性适应，特别是多巴胺（DA）受体会发生一系列适应性变化，包括受体的数量、活性、受体后途经，以及进一步的基因表达等的改变，这些可认为药物依赖的神经生物学基础［4］。

1 奖赏效应在正常生理情况下，动物和人的中枢神经系统具有奖赏机制来加强和激励对机体有益的行为，以利个体生存和种族繁衍。

但这一系统一旦被某些外源性物质反复地异常激活（如药物滥用），则引起神经系统的慢性适应性改变，将对机体造成严重损害。

奖赏系统存在于中枢神经系统内，该系统主要涉及中脑腹侧被盖区（VTA）、伏膈核（NAc）、杏仁核（Amy）、下丘脑的弓状核、中脑导水管周围灰质（PAG）等脑区，其外延部分包括前额叶皮层（PFC）、海马（Hip）等与情绪、学习和记忆密切相关的脑区。

通过颅内微注射研究表明，参与脑内奖赏过程的脑区并不是想象中那么集中，而是相当离散的。

即使是同一个核团，也可在不同的通路中发挥作用［5］。

而奖赏效应的神经结构主要位于中脑边缘系统，MLDS通路是食物和性活动等天然奖赏和成瘾性药物引起奖赏效应的共同通路。

目前观点认为，各种天然的奖赏性刺激都是通过各自的传入通路，激活MLDS而实现［6］。

成瘾性药物可直接或间接兴奋奖赏系统，引起多巴胺快速、大量释放，从而产生的奖赏效应。

天然奖赏与药物奖赏机制最大的区别，在于前者引起的DA升高是缓起缓降，呈馒头状；而后者，特别是静脉注射成瘾药物的情况下，脑内DA浓度升高速度快，幅度大，呈尖峰状。

其原因至少有二：一食物和性等天然奖赏需经缓慢而多步骤的过程，才能引起DA分泌，与静脉注射毒品引起血浓度急剧升高不可同日而语；二是奖赏效应是否受到负反馈的调制。

以VTA和NAc两者的关系为例，VTA中的DA能神经元发出神经纤维投射到NAc，释放DA作用于DA受体，经cAMP激活CREB，促进强啡肽的生成。

与此同时NAc神经元发出的神经纤维返回到DA神经元的胞体和突触前末梢，释放强啡肽和GABA抑制其活动，减少DA的释放，从而发挥负反馈抑制作用。

正是这两种机制的存在，使天然奖赏作用下脑内DA水平的增高呈馒头状，其产生的快感也不如药物奖赏的欣快感强烈。

此外，药物剂量可以在药效耐受后不断增加，使之维持奖赏作用；而生理刺激不仅不能无限增加，且随着生理要求的满足而产生某种耐受［7］，进一步削弱了奖赏的程度。

2 药物成瘾与MLDSMLDS是由VTA多巴胺神经元投射到边缘系统有关脑区的通路，VTA主要由多巴胺和GABA能神经元组成，这两种神经元同时发出纤维广泛投射到NAc和PFC等边缘系统，在局部小范围内GABA神经元与DA神经元有突触联系，抑制DA神经元的活动。

VTA主要传入纤维有来自PFC、Amy和Hip谷氨酸能神经元投射，同时还接受来自中脑被盖背外侧核胆碱能神经元投射。

VTA区域DA神经元上主要含有代谢型和离子型谷氨酸受体（其中包括NMAD、AMPA受体）和胆碱能受体（包括烟碱和毒蕈碱M5受体），其中M5受体对多巴胺神经元调控释放多巴胺起了重要作用，参与了中脑奖赏系统的调控［8］。

兴奋谷氨酸受体或胆碱能受体均可引起VTA多巴胺神经元放电增加，继而引起该通路DA释放增加。

VTA的主要传出纤维在NAc区域与中等大小棘状神经元（主要是GABA神经元）形成突触联系，分两路投射至中脑黑质网状区和苍白球。

除了参与天然和成瘾性药物的奖赏刺激，现在更多的研究发现MLDS还与成瘾渴求和复发有关。

在VTA区域微量注射吗啡、可卡因都能诱导产生条件性位置偏爱（CPP）。

VTA区域注射吗啡还可点燃海洛因、可卡因的自身给药行为，而VTA注射谷氨酸受体拮抗剂可阻断吗啡点燃引起的自身给药行为，这表明中脑VTA区域的阿片受体和谷氨酸受体在成瘾复发中起了重要的作用［9］。

实验发现注射精神刺激剂引起动物运动活性增加与NAc区域的多巴胺释放增加有关，损毁VTA至NAc的多巴胺神经投射可引起动物的活动降低，还对苯丙胺等引起动物运动活性增加反应消失，但是研究表明NAc不是引起行为敏化的起始位点，NAc反复间断性注射苯丙胺并不产生行为敏化，相反在VTA反复间断性注射苯丙胺却能产生行为敏化反应。

且VTA注射多巴胺D1受体拮抗剂、NMDA受体拮抗剂等均可阻断苯丙胺敏化反应，与精神刺激剂化学结构完全不同的阿片类化合物注射到VTA也能引起行为敏化反应，使用纳曲酮可阻断阿片类物质敏化反应。

这些结果提示VTA是行为敏化产生起始的重要位点，所有的成瘾药物在VTA有一个重要的作用靶点参与了行为的敏化过程［10］。

另外在关于药物成瘾的持续性和稳固性的物质基础的研究，目前认为在于神经突触在成瘾药物作用下产生了新的突触联系，也就是突触的可塑性变化。

突触长时程增强（LTP）和突触长时程抑制（LTD）是研究突触的可塑性变化的最重要实验手段。

经多种实验研究后发现，化学结构不同的药物因为它们均有精神依赖潜力都能在VTA产生LTP，但关于LTP在成瘾过程中起的确切作用还不是很清楚，有待进一步研究[10]。

但是这给我们提供了一种新思路，可以考虑在改变LTP的药物方面进一步开发。

3 多巴胺受体DA能神经元主要分布在纹状体、VTA及黑质（SN）等脑区，形成脑内两个DA能环路。

一个为从黑质到纹状体尾壳核的投射，一个为MLDS。

在急性给药的情况下，绝大多数成瘾药物通过激活MLDS中NAc和大脑皮层（PFC）的DA神经通路，实现药物的奖赏和强化作用。

有证据表明，多种成瘾性药物均通过各种信号转导途径不同程度地增加靶区的DA释放。

通过此可见多巴胺受体在成瘾的分子机制中有重要作用。

目前发现脑内存在D1-D5共5种DA受体（DAr）亚型，不同亚型介导不同，甚至相反的细胞内信号转导过程，它们在脑区分布有重大差异，还存在突触后受体和突触前受体的区分。

首先，按细胞内信号转导过程的差异，分为D1,D2两类亚型。

D1受体通过Gs 蛋白与腺苷酸环化酶（AC）正偶联，使AC活力增强，细胞内cAMP水平增加，进而磷酸化转录因子，如cAMP反应元件结合蛋白(CREB)和激活即刻早期基因的表达；D2r通过Gi蛋白与AC负偶联，抑制AC活力，减少cAMP水平，打开钾通道，同时关闭钙通道。

随着分子克隆技术的发展发现D1r,D5r分子同源性超过80％，都与Gs偶联，统称为D1样受体，而D2r,D3r,D4r同源性约为45%,常与Gi偶联，统称为D2样受体。

D3r较为特殊，其与D2r的基因前体是共同的，但是在信号转导过程中，D3r对AC酶活力不抑制、不兴奋，与G蛋白偶联不敏感，可能通过钾、钙通道起作用。

DA不同受体的分布非常广泛，各亚型分布有重叠也有其特殊性。

D1和D2受体在所有多巴胺能神经分布的脑区都有表达，特别在尾状核、壳核、伏膈核、嗅结节有高表达。

D2受体表达而D1受体mRNA不表达的脑区有海马、黑质和VTA。

相反，在杏仁核D1受体mRNA表达，而D2几乎没有表达。

有证据表明：D1和D2受体在药物依赖中有相似的作用：两者都参与药物的运动效应和行为敏感化，两者的拮抗剂都能阻断吗啡导致的活动增强。

所以认为D1和D2受体可能在药物的强化、奖赏、活动增强、行为敏感化等方面都有重要的作用。

而两者机制的区别很可能是受体后机制，D1受体可能参加与感觉成分有关的强化反应，而D2受体可能更多地与成瘾过程中的觅药行为有关。

使用选择性DAr拮抗剂在条件性位置测试的研究发现：阻断D1受体或D4受体能够产生厌恶动机；而D2受体似乎没有动机作用。

其他一些自然奖赏介导的动机研究中发现D1受体拮抗剂更多地参与动机调控，也支持了前面的观点[11]。

同时，在一些自身给药模型研究中的结果表明，D2样多巴胺受体可能与药物的强化效应有密切关系。

D2受体激动剂可产生精神兴奋剂样作用，而拮抗剂则明显阻滞动物自身给药的强化效应。

在遗传学研究中，多巴胺受体基因多态性在受体基因表达中起着重要的作用，同时导致了超过5种不同DA受体结合位点的存在。

通过研究D2受体基因TaqI多态性，发现这种基因的可变性影响个体对药物的敏感性［12］。

对于D3受体基因的MacI/BalI多态性研究，证明D3受体基因与可卡因依赖的易感性相关。

正常生理状态下D3r仅表现辅助功能调节DA受体亚型间相互作用,在特定病理条件下D3r显示出重要的“平衡缓冲作用”。

D1受体、D2受体、D3受体在药物成瘾的强化作用中都有重要作用，实验中发现这三者的特异性激动剂或拮抗剂对药物依赖的作用不尽相同，这可能与三者在脑内的分布差异和在神经通路中的信号传导、反馈调节等功能差异有关[13]。

对D4受体研究显示，D4受体基因极具多态性，因此造成了D4受体的多态性。

研究发现，D4受体与人的基础活动密切相关，D4受体敲除的小鼠基础活动下降，而阿片类、可卡因、甲基苯丙胺可使其活动增多[14]。

目前关于D5受体在药物依赖中的作用还缺乏研究资料。

故可以看出，多巴胺受体D1-D4都与药物成瘾有一定关系。

通过此途径寻找有效的药物成为研究的共识之一。

但这有相当的难度，一方面，多巴胺无论过多或过少都会引起药物渴求或者觅药行为，多巴胺受体的完全激动剂或拮抗剂都不能很好的治疗成瘾情况。

另一方面，一些又奖赏作用的多巴胺受体激动剂通常同时具有成瘾性[15]。

而完全阻断多巴胺受体会导致一系列的情绪、生理运动的不良反应。

所以当前研究方向集中在寻找选择性的多巴胺受体激动剂或拮抗剂，还有人提出使用部分激动剂来尽量减少副反应的发生。

对药物成瘾进行彻底治疗，是一项困难艰巨而又迫切的任务。