运动康复训练对心血管疾病的保护作用及相关机制研究进展

运动康复训练对心血管疾病的保护作用及相关机制研究进展马晓伟，李昊，张幼怡 （北京大学第三医院　心血管内科　血管医学研究所　分子心血管学教育部重点实验室，北京　100191）基金项目：国家自然科学基金国际合作与交流项目（30910103902）；国家自然科学基金重点项目（81030001）通讯作者：张幼怡　E-mail ：zhangyy@长期以来，运动康复训练一直是心血管疾病患者的禁区，直到20世纪80年代，越来越多的临床研究表明运动康复疗法可以延长患者寿命，降低死亡率。

运动康复训练可以降低动脉粥样硬化性心血管疾病的发病率，并且可以改善其危险因素：降血压、改善胰岛素抵抗、降血糖、降低炎性反应（C 反应蛋白、纤维蛋白原）、调节脂质代谢。

对于脂质代谢，运动康复训练可以调节血脂和脂蛋白的浓度，增加高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C ）的浓度，降低甘油三酯、总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C ）的浓度，降低游离脂肪酸浓度。

运动康复训练还可以治疗动脉粥样硬化性心血管疾病，研究报道，运动康复训练可以降低心肌梗死后患者的死亡率，提高患者长期生存率，这可能与长期运动使副交感神经活动增强有关。

适当的运动可以改善慢性心力衰竭患者的运动能力，增加心输出量，增加线粒体的大小和密度，增加骨骼肌氧化酶含量，改善内皮功能，降低循环中儿茶酚胺含量，并且提高患者的生活质量。

1　运动康复训练对冠心病危险因素的改善作用冠心病的危险因素有很多，主要包括：肥胖，高血压，糖尿病，胰岛素抵抗，脂质代谢异常，血管功能紊乱等。

运动康复训练可以改善其危险因素，降低冠心病的发病率。

1.1　改善脂质代谢异常　运动康复训练可以降低LDL-C 的浓度，增加HDL-C 的浓度[1]。

一项纳入52项运动康复相关研究的荟萃分析观察了运动康复训练对患者胆固醇浓度的影响。

所入选的研究共涉及4700例患者，运动康复训练持续时间均大于12周。

结果表明，运动康复训练可以使患者HDL-C 水平增加4.6%，甘油三酯水平降低3.7%，LDL-C 水平降低5%[2]。

在一项大型临床研究中[3]，对675例血脂正常的个体进行了为期5个月的运动康复训练，结果发现，238例男性受试者HDL-C 浓度增加了1.1 mg/dl （3%），甘油三酯和LDL-C 浓度分别降低了5.9 mg/dl （2.7%）和0.9 mg/ml （0.8%）；376例女性受试者HDL-C 浓度增加了1.4 mg/dl （3%），甘油三酯和LDL-C 浓度分别降低了0.6 mg/dl （0.6%）和4.4 mg/ml （4%）。

动物研究表明，给予大鼠高脂饮食8周后，会引起其肥胖和血清脂质水平异常，而运动康复训练可以改善高脂饮食引起的肥胖和血清脂质水平异常[4]。

1.2　降低血压　44个随机对照试验（共2674例受试者）研究了运动康复训练对静息状态时受试者血压的影响[5]。

结果表明，运动康复训练使正常对照者收缩压和舒张压分别降低2.6 mm Hg （1 mm Hg ＝0.133 kPa ）和1.8 mm Hg ，使高血压受试者收缩压和舒张压分别降低7.4 mm Hg 和5.8 mm Hg 。

对于轻中度高血压受试者，运动康复训练不仅可以降低血压，而且能够逆转左室肥厚（LVH ）和左心室重构，提高受试者运动耐量，减少心血管事件的发生，提高受试者的生活质量。

运动康复训练逆转LVH 和左心室重构的机制尚不明确。

Turner 等的研究发现，相对于其他因素而言，收缩压的降低与左心室壁厚度独立而密切相关；体外研究证实机械牵拉是引起心肌细胞蛋白合成增加和心肌肥厚的最基本的刺激形式，但这一结果并不能排除一些内分泌因子对心肌肥厚的影响。

因此，通过降低血压去除对左心室的机械刺激后，运动康复训练是逆转心肌肥厚的唯一可能。

动物实验发现，在老年大鼠中，运动康复训练可以减少心肌细胞的胶原连接。

这一减少与高血压左室心肌肥厚患者左室向心性重构和心肌胶原连接密切相关。

1.3　改善胰岛素抵抗　运动康复训练可以降低胰岛素抵抗、餐后高血糖水平和肝脏葡萄糖排出量。

动物研究表明，运动可以通过激活骨骼肌腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）改善代谢相关疾病：胰岛素抵抗和2型糖尿病。

胰岛素抵抗和2型糖尿病患者的重要病理改变为胰岛素促进全身葡萄糖摄取的功能受到损伤，其中一个重要的环节就是骨骼肌中胰岛素促葡萄糖摄取能力受损[5]。

研究表明，急性运动可以促进骨骼肌葡萄糖摄取，主要通过两种机制，一种是胰岛素依赖的途径，另外一种是胰岛素非依赖的途径，即AMPK途径[6,7]。

急性运动后，其增加胰岛素敏感性的效应会在48小时后消失，除非再次进行急性运动。

研究者发现规律的运动康复训练能持续改善胰岛素抵抗，其机制通过激活骨骼肌AMPK促进线粒体新生和增强线粒体功能从而发挥效应，具体机制为AMPK促进PGC-1（peroxisome proliferator–activated receptor coactivator-1）的基因表达[8]。

2　运动康复训练对心力衰竭的保护作用早在19世纪初期，人们就发现了运动康复训练对心脏的保护作用，最先提出这个观点的是英国的一位内科医生[7]，随后，大量的研究表明，规律运动的个体更容易从心脏缺血事件中存活下来[9]，甚至更不容易衰老[8]。

直到20世纪70年代，医生才解除了对心力衰竭患者的活动限制。

临床研究表明，运动康复训练对心力衰竭患者有益，其机制主要体现在以下几个方面：①运动康复训练增加心力衰竭患者VO2峰值：15个随机对照实验（共426例心力衰竭患者）结果表明[10]，运动康复训练可以使VO2峰值增加20.5%；②运动康复训练增加线粒体大小和密度：Rainer H等[11]对18例心力衰竭患者的研究中表明，运动康复训练可以使细胞色素c氧化酶阳性线粒体（SVMOcox+）的表面密度增加41%，使线粒体嵴（SVMC）的表面密度增加43%；另外，运动康复训练使线粒体内侧膜的表面密度增加31%；③改善内皮功能：冠心病和心力衰竭患者会出现内皮功能异常，运动康复训练可以改善冠心病患者的异常血管收缩，从而改善心肌血液灌注，长期运动康复训练可以改善外周血管阻力，增加每搏输出量。

细胞和动物实验表明，剪切力可以增加内皮细胞对L-精氨酸的摄取，增强NO合成酶的活性和表达，上调细胞外超氧化物歧化酶的表达[12]。

3　运动康复训练对心肌梗死的保护作用自20世纪90年代以来，一些动物研究发现，急性运动可以减小心肌梗死的面积。

Maria T等在对34例心肌梗死患者的研究中发现，运动康复训练的患者与对照组相比，压力反射敏感性（BRS）增加26%（P＝0.04）。

10年随访结果发现，运动康复训练组BRS增加≥3 ms/mm Hg的患者与BRS没有增加的患者相比，心脏病死率显著降低，表明运动康复训练可以使迷走神经活性增强，从而提高患者长期存活率[13]。

运动康复训练对心肌梗死保护作用的分子机制主要包括以下几方面：3.1 组织抑制子基质金属蛋白酶（TIMP-1），基质金属蛋白酶（MMP-1），血管紧张素转换酶（ACE）SD大鼠心肌梗死后早期进行运动康复训练，研究结果发现，运动康复训练可以改善心肌梗死导致的心脏功能下降，并且可以显著降低心肌梗死引起的胶原含量增加，进一步研究发现，运动康复训练降低心肌梗死引起的TIMP-1增加，而对MMP-1没有影响，从而使MMP-1/TIMP-1比值显著增加。

另外，运动康复训练还降低心肌梗死引起的ACE 表达和结合能力的增加。

结果提示，运动康复训练可以通过改善MMP-1和TIMP-1的平衡，抑制ACE和AT-1受体发挥心脏保护作用[14]。

3.2 心肌二氧化锰超氧化物歧化酶（MnSOD）和热休克蛋白72（HSP72）最初研究运动康复训练的心脏保护作用主要集中在抗氧化物酶和细胞应激蛋白，尤其是MnSOD和HSP72。

一些研究表明，进行运动康复训练的动物的心肌中，MnSOD和HSP72的表达是增加的[15-19]。

然而，最近研究表明，运动康复训练对缺血心脏的保护作用可以不通过MnSOD和HSP72发挥效应[20-22]。

从文献结果来看，MnSOD 和HSP72的表达增加具有模型特异性，并不是运动发挥心脏保护作用的主要因素。

3.3 肌纤维ATP敏感性钾通道（sarcKATP）目前较多的证据表明，肌纤维膜上的钾通道在运动介导的心脏保护作用中起主要作用。

sarcKATP首先在心脏中发现，它的开放受能量代谢的调节[23]。

通道门控对于局部ATP（促进通道关闭）和ADP （促进通道开放）的平衡高度敏感[24]。

在人类心脏中，sarcKATP对于保持心脏功能起着至关重要的作用，sarcKATP突变后可以导致代谢异常，并容易发生心肌病、心率失常等[25,26]。

研究报道，在缺血再灌注损伤患者中，心脏保护作用与sarcKATP 的活性存在正相关。

另外，sarcKATP还在性别特异的心脏保护作用中发挥重要作用。

研究发现，给予同样处理，雌性动物（包括人类）出现的心肌梗死面积明显小于雄性动物[27,28]，并且雌性动物的sarcKATP活性高于雄性。

大量的研究表明，sarcKATP在运动介导的心脏保护作用中发挥主要作用。

运动康复训练1天或5天后，sarcKATP表达明显增加，并且心肌梗死面积也减小，两者之间存在相关性[28]。

运动康复训练数月后，sarcKATP的表达仍然显著增加[29]。

研究者发现，sarcKATP的调节亚单位在形成有功能的K通道过程中是一个限速因素，而急性运动可以激活这一亚单位。

很多研究表明，阻断sarcKATP可以抑制短期和长期运动引起的心脏保护作用[30,31]。

4　运动康复训练抑制心脏重塑的发生AMPK在心血管系统中发挥着保护性的作用。

它是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，被称作细胞的能量感受器，可以打开产生能量ATP代谢通路而关闭消耗能量的合成通路。

AMPK受到外界刺激时被激活，如低氧，氧化应激，高渗时，AMP/ ATP比例增加。

AMPK激活后可使许多底物分子磷酸化，增加脂肪酸氧化和肌肉葡萄糖转运，促进葡萄糖酵解（产生ATP）；抑制各种合成步骤（节约ATP）：抑制乙酰辅酶A羧化酶（acetyl-CoA carboxylase，ACC）活性抑制脂肪酸合成；通过抑制雷帕霉素哺乳动物靶点（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路来抑制蛋白合成等。

药物激活AMPK可以抑制病理性心肌肥厚。

Chan等在离体乳大鼠心肌细胞中，发现激动AMPK可抑制Akt1以及心肌细胞肥大[32]。

Shibata 等的研究进一步支持了这一观点，该研究发现脂联素抑制心肌肥大也是经由AMPK信号通路[33]。