分子毒理学研究的现状与展望
毒理学研究方法创新及预警技术发展前景
毒理学研究方法创新及预警技术发展前景近年来，随着越来越多的化学物质的广泛应用，人们对于毒性物质的研究和认识变得尤为重要。
毒理学研究方法的创新以及毒性预警技术的发展，对于保障公众健康和环境安全具有重要意义。
本文将探讨毒理学研究方法的创新以及毒性预警技术的发展前景。
首先，毒理学研究方法的创新是提高毒物评估准确性和效率的关键。
毒物评估是毒理学的核心内容，它需要对化学物质对生物体产生的毒性进行评估和预测。
以往的毒理学研究主要依赖于动物模型，然而该方法不仅需要大量经费和时间，而且还存在伦理和动物福利方面的问题。
因此，研究人员开发了许多替代方法，例如体外模型和计算机模拟等，以减少对动物实验的依赖。
其中一种重要的创新方法是体外模型。
体外模型是指将细胞或组织通过离体培养的方式进行研究。
与动物模型相比，体外模型可以提供更接近真实情况的结果，并且更便捷、经济。
例如，体外细胞毒性测试可以使用人体细胞培养物来评估化学物质对人体的毒性。
此外，体外模型还可以逐渐模拟复杂的生理和生化过程，提高毒物评估的准确性。
另外一种创新方法是计算机模拟。
计算机模拟是指使用计算机软件和数学模型对化学物质对生物体的影响进行预测。
计算机模拟可以快速且准确地预测毒性作用机制、生化代谢途径、毒物分布和排泄等，从而为毒物评估提供重要的参考依据。
此外，计算机模拟还可以帮助研究人员发现新的毒性机制和新的靶点，从而推动毒理学领域的研究进展。
除了毒理学研究方法的创新，毒性预警技术的发展也是一个备受关注的领域。
毒性预警技术的目标是在化学品或药物上市前，通过检测和评估其潜在毒性，从而及早识别和预测潜在的危害。
这种技术的发展可以帮助相关部门和企业制定相应的控制措施，以保护公众和环境的健康。
当前，毒性预警技术主要包括传统的实验动物模型和体外模型。
然而，这些方法存在着很多限制和不足。
为了克服这些问题，研究人员正在开发并应用多种高通量筛选技术。
这些技术可以同时测试大量样本，并提供快速准确的毒性评估结果。
毒性学研究的最新进展及其对人类健康的影响
毒性学研究的最新进展及其对人类健康的影响人们有时会生病或出现某些症状，往往是身体暴露在某种外部物质中产生反应的结果。
毒性学研究就是通过探索这些物质是如何影响身体健康的来揭示它们的毒性和安全性，从而更好地保护人类健康。
毒性学研究的最新进展包括三个方面：化学物质、生物技术和大数据技术。
化学物质化学物质是一种万能的工具，可以在生活中的各个领域使用。
但是，一些化学物质对人类健康存在潜在危险。
例如，汞、铅等重金属可以引起神经系统损伤，铅还可以影响儿童的智力发展，氯酸可以导致癌症等。
为了更好地分析和评估这些化学物质的毒性和安全性，毒性学家使用了一些新技术。
例如，高通量筛选技术和计算机预测模型可以快速分析大量化学物质，从而揭示它们的毒性和安全性。
此外，基因组学、蛋白质组学和代谢组学技术可以揭示化学物质对人体分子水平的影响，从而更好地评估它们的毒性。
生物技术生物技术是最近引起人们关注的领域之一，这些技术可以用来生产药品、食品和燃料等。
然而，这些技术使用的生物材料对人类健康可能会产生潜在的危害，如转基因食品可能会影响人体免疫系统、细胞治疗可能会导致遗传变异等。
为了评估这些生物技术和材料对人体健康的影响，毒性学家使用了大量的体内和体外模型。
这些模型可以模拟生物材料与人体之间的相互作用，从而更好地刻画它们的毒性和安全性。
毒性大数据毒性大数据是近年来发展最迅速的领域之一。
毒性大数据是指各种来源（如计算机模拟、文献搜索和实验室试验）积累的大量毒性数据。
这些数据可以用于建立毒性预测模型、评估化学物质对人类健康的风险和解决其他毒性问题。
使用毒性大数据进行毒性评估比传统的实验方法更快、更有效，可以减少实验动物的数量和实验时间。
毒性大数据还可以用于发掘和评估新的毒性机制和病因，从而促进毒性学的进一步发展。
毒性大数据也被广泛应用于环境毒理学研究，可以揭示气候变化、污染和其他环境因素对动物和植物的影响，从而提高环境保护的实效性。
毒性学研究对人类健康的影响毒性学研究可以更好地评估化学物质、生物技术和其他生物材料对人类健康的影响，从而提高人们对这些物质的认识和了解。
毒理学研究的现状及其在环境监测中的应用
毒理学研究的现状及其在环境监测中的应用随着工业化和城市化的不断深入，环境污染成为了当代社会面临的严峻挑战之一。
全球各地都在积极进行环境监测和治理工作。
而毒理学研究则是环境监测中的重要组成部分，用于评估环境污染对生态系统和人类健康的影响。
本文将介绍毒理学研究的基本原理，毒理学在环境监测中的应用和未来发展方向。
毒理学是研究化学物质、生物物质和物理因素对生物体的毒性及其发生机制的一门学科，是环境科学中的重要分支。
在化学品、药物、人工物质和自然物质等方面，毒理学的研究对环境污染和生态保护具有重要意义。
毒理学的基本研究内容包括毒性评价、毒理学研究的方法、分子毒理学、细胞毒理学、组织毒理学和生态毒理学等。
毒性评价是毒理学在环境监测和评估工作中最常用的方法。
它通过研究污染物质对生态系统和人类健康的影响程度，来判断污染物质的危害性。
毒理学在环境监测中的应用涵盖了多个领域。
首先，在工业和农业生产中，毒理学研究可以评估化学品和农药等对环境和人类健康的影响，从而制定适当的安全标准和政策；其次，在环境监测中，毒理学研究可以鉴定环境样品中的污染物质类型、含量、分布和来源等信息，并通过计算、模拟和实验等方法来预测污染物质对环境和人健康的影响；此外，毒理学研究还可以帮助对环境污染事故进行应急处理和处理效果的检验。
目前，毒理学在环境污染监测中的应用越来越广泛，涉及到了化学、生物、医学、环境科学等多个领域。
例如，通过生物监测、物理化学分析和细胞毒性试验等方法，可以有效地评估环境污染对河流、湖泊、土壤和大气等生态系统的影响，以及水产品、土壤和农作物等生态系统的安全性。
另外，毒理学还有助于识别肿瘤形成、神经毒性、免疫抑制、生殖系统毒性、生命周期无力和进入食物链的化合物等问题。
未来，毒理学在环境监测中的应用将继续扩大和深化。
在技术方面，新兴技术的应用将极大地提高毒性分析的灵敏度和准确性。
例如，新的高通量毒性筛选技术和基于生命现象学的技术，将有效地节约时间和成本，使环境监测更加高效和精确。
毒理学研究的现状及未来发展方向
毒理学研究的现状及未来发展方向毒理学作为一门重要的科学学科，研究的是毒物对生物体的危害和作用机理，对于保护人类和环境健康具有极其重要的意义。
随着化学工业、医药产业以及生物技术的发展，毒理学的研究也在不断深入和拓展。
本文将围绕毒理学研究的现状及未来发展方向进行探讨。
一、毒理学研究的现状1、毒物种类不断增多随着工业化进程的加快，化学工业和重金属污染等环境污染问题越来越突出，导致地球环境面临着严峻的挑战，各类毒物的类型也在逐年增加。
毒理学研究不断涌现新的热点问题和挑战，对毒物种类的探索和研究也愈加迫切。
2、研究手段不断完善对于毒理学研究而言，性质相似的毒物可能对机体产生相似的毒性效应，毒物的作用机制和毒性效应相对也相似。
近年来，高通量筛选技术、单细胞序列技术、基因组学研究方法和计算机模型等手段的发展，为毒理学研究提供了更加高效和可靠的技术手段。
3、毒物与健康之间联系日益明显毒物与健康之间的联系是毒理学研究的重点之一。
与人类健康相关的毒物主要包括致癌物、致畸原、神经毒物和免疫毒素等。
毒理学研究在这些方向上的深入探索，对于保障人类健康和健身具有重要的作用。
二、毒理学研究的未来发展方向1、全方位研究各类新毒物随着各行业的发展，新化合物不断涌现，不仅如此，新的使用场景和排放途径也在不断地出现，同时现有毒物的使用量和排放量也在增加，对毒理学研究提出了全新的挑战。
未来毒理学研究的方向之一，就是全方位探索各种新毒物的毒性效应和作用机制，这对于工业界和环保机构来说具有极为重要的意义。
2、多学科交叉研究毒理学研究在今后的发展中将更加注重多学科交叉和相互融合。
化学、生物学、环境学等学科的交叉融合将为毒理学研究的深入提供更加广阔的视角和理论基础，为创新毒理学研究方法提供更多的思路和资源。
3、借助大数据的力量随着生物技术和计算机技术的快速发展，大数据技术的运用已经成为科学研究的一个重要方向。
毒理学研究也不例外。
未来，毒理学研究将会借助大数据技术的力量进行更深入的探索，从而发现和解决研究问题，推动毒理学研究进一步发展。
毒理学中的分子毒理学研究
毒理学中的分子毒理学研究导言毒理学是研究化学物质对生物体的有害效应及其机理的科学，其研究领域十分广泛。
其中，分子毒理学是毒理学中的重要分支之一。
分子毒理学是研究毒物与生物分子的相互作用、毒性发生机制及其分子水平的毒性效应的学科。
本文将从分子毒理学的意义、研究方法、应用领域等方面进行详细介绍。
第一章分子毒理学的意义分子毒理学是毒理学研究的一个热点领域，运用生物化学、分子生物学、细胞生物学等技术手段，研究毒物在生物体分子水平上的与生物分子的相互作用及其机制，阐明毒物对生物分子的影响，为发现新的毒物、毒性机制以及制定毒性评估标准提供了强有力的科学支持。
分子毒理学的研究成果既可以用于毒理学基础研究，也可以应用于新药物研究、环境污染控制、食品安全监测等实际应用中。
第二章分子毒理学的研究方法1.分子生物学技术PCR技术、双向全基因组微阵列技术、单细胞转录组技术等技术手段可以用于大规模筛选生物分子的毒性标志物，探索毒物对生物分子的影响机制。
2.蛋白质学技术应用蛋白质质谱技术、蛋白质芯片技术、膜蛋白重构技术等手段，分析毒物与相关蛋白质的相互作用，探索毒物的毒性发生机制。
3.细胞学技术细胞培养技术、荧光显微技术、流式细胞术等技术手段，可以用于评估毒物的毒性，探索毒物对细胞分子的影响机制。
4.基因编辑技术基因编辑技术CRISPR/Cas9可以通过编辑毒物相关基因，筛选毒物作用机理及潜在毒性标记物。
第三章分子毒理学的应用领域1.新药物研究分子毒理学可以用于筛选药物的毒性标记物、探索药物作用机理，加快新药物的研发过程。
2.环境污染控制分子毒理学可以用于评估环境污染物的毒性，制定出相应的环境污染控制标准，保护生态环境。
3.食品安全监测分子毒理学可以用于评估食品添加物及其代谢产物的毒性，检测食品安全。
4.化妆品安全评价分子毒理学可以用于评估化妆品成分的毒性，确保化妆品的安全使用。
结论以上是分子毒理学的意义、研究方法和应用领域的介绍。
生物中代谢物和药物代谢的分子毒理学研究进展
生物中代谢物和药物代谢的分子毒理学研究进展代谢物是人体内产生的物质，包括内源性代谢物和外源性代谢物。
内源性代谢物是指人体内自身产生的物质，如激素、氨基酸、类固醇等。
外源性代谢物则是指人体摄入的、吸入的或者经皮肤吸收的物质，如食物、化学试剂、药物等。
这些代谢物会被身体代谢掉或者排出体外，但有些代谢产物会对人体造成毒性，因此对代谢物进行分子毒理学研究非常重要。
药物代谢是指药物在体内被转化、代谢和消除的过程。
这些过程产生的代谢物可以有治疗作用，也可以有毒性作用。
因此，药物代谢的研究对于发现药物的毒性作用、寻求减少药物毒性的策略和改变药物代谢的途径都具有重要的意义。
目前，研究已经发现很多药物的代谢途径，如酯化、羟化、氧化等，而且逐渐开始关注代谢酶在药物代谢中的重要性。
在生物代谢产物和药物代谢研究中，代谢酶是一个非常重要的研究对象。
代谢酶是指参与代谢反应的酶，主要包括细胞色素P450（CYP）、葡萄糖异构酶（GIs）和转移酶等。
CYP是目前最为关注的代谢酶，负责氧化反应，可以在肝脏和肠道等组织内发挥作用。
GIs则能够在糖代谢中发挥重要作用，由于研究比较少，目前还存在很多未知的部分。
转移酶则负责尿羟化反应等，在药物代谢中发挥重要作用。
事实上，不同的酶对不同的代谢物质有不同的选择性。
例如，在选择氧化反应方式时，CYP1A2对芬顿二型的代谢选择性最高，而CYP2C19则对氨基苯环的代谢选择性最高。
这些不同的选择性表明，不同的代谢酶对不同的代谢产物的毒性可能存在一定的差异。
因此，对不同的代谢酶进行相关研究对于推动毒性研究的深入发展是再必要不过的了。
最近的研究表明，饮食和环境污染物中的多环芳族烃（PAHs）也会对代谢酶的表达再次影响。
这些化合物可以引起CYP1A1和CYP1A2的迅速升高，已被认定为这些代谢酶中最为重要的一类。
研究发现CYP1A1和CYP1A2所产生的活性中间体具有一定的毒性，可能对心血管疾病和癌症等疾病的发展有影响。
分子生态毒理学研究进展及其在水环境保护中的意义
分子生态毒理学研究进展及其在水环境保护
中的意义
分子生态毒理学是一门学科，研究生物体在环境中接触的毒物的毒害效应及其机制。
近几十年来，以分子生态毒理学为基础的研究发展迅速，为水环境保护提供了有力的技术支持。
原子级生物分子如DNA、RNA、蛋白质、糖等是生物体体内细胞构建和具有重要功能的主要组成部分，在分子生态毒理学中，通过细胞分子有效储存，充分研究和分析毒物在微小程度上如何潜在危害生物健康，发现异常分子变化，有效识别化学物质中的有毒成分，帮助识别和鉴定此毒物的方法和性质，从而有效防止污染物对生物体的致病作用。
分子辨识技术通过细胞水平的分子结构，例如DNA甲基化水平、蛋白质结构及相应酶在病理变化中，能够快速识别污染物，分析毒物在生物体内的影响，从而更好地把握环境保护相关概念。
分子生态毒理学研究发现的毒物的活性反应，为环境保护研究及污染整治提供了实质性支持，有助于分析水环境中特定毒物的有毒效应及其机制。
随着学者们不断深入研究和完善现有的技术，分子生态毒理学对，水环境保护进一步实现了科学可靠的综合性检测和量化，为消除污染源、优化环境中毒物的分布及有效治理提供了可靠的技术保障，实现了跨学科整体研究和预测水环境状况的明显目标，实现了人类与自然资源的高效利用和发展。
总之，分子生态毒理学具有广泛的研究和广泛的应用可能性，有助于科学家对水环境的污染状况的深入了解和体会。
分子生态毒理学的突出价值在于发掘水环境中各种物质的有效机制，为环境保护提供了可靠的技术支持和保障。
毒理学研究的现状及发展趋势
毒理学研究的现状及发展趋势毒理学是一门研究毒物对生命体系的影响及其发生机制的学科。
随着化学品、食品、化妆品等日常生活中使用化学物质的增多，毒理学研究变得越来越重要。
本文将就毒理学研究的现状及发展趋势进行探讨。
一、毒理学研究的现状毒理学研究可以分为基础研究和应用研究两类。
基础研究主要研究毒物与生命体系之间的相互作用及其机制，包括毒物的吸收、转运、代谢、作用靶点、对生理功能的影响等方面。
应用研究则是将基础研究成果应用于食品、化妆品、药品等产品的安全评估和环境污染的监测与评估。
目前，毒理学研究的重点逐渐转向化学品组合对生命体系的影响。
常见的化学品组合包括农药残留、污水处理厂排放物等。
一些研究表明，化学品组合可能引发比单一化学物质更为严重的生态和健康风险。
因此，在应用研究中应首先考虑化学品组合的作用。
另外，毒理学研究的另一重要方向是畜禽食品中化学残留物的研究。
畜禽食品是人们日常生活中不可或缺的营养来源，但其中存在化学残留物。
化学残留物可能对人体健康造成危害，因此，对畜禽产品中的化学残留物进行分析和评价尤为重要。
毒理学研究在现代医药中也发挥着重要的作用。
药物毒理学研究主要研究药物对生命体系造成的毒性作用及其机制。
在药物安全性评价阶段，药物毒理学研究是不可或缺的环节。
药物的毒理学研究能够及早发现药物的毒性反应，在临床应用中更加安全。
此外，毒理学研究还可为药物设计和开发提供重要的线索和指导。
二、毒理学研究的发展趋势毒理学研究正朝着更加综合和精准的方向发展。
近年来，生物成像技术、系统生物学、工程毒理学等新技术和新理念的应用，推进了毒理学研究的精细化和前沿化。
生物成像技术是近年来发展迅速的一种新技术。
通过对生命体系的成像，可在更为细致和直观的水平上研究毒物的代谢规律和对生命体系的影响，从而促进毒理学研究的精细化。
系统生物学是利用基因组、转录组、蛋白质组等高通量技术和计算生物学方法来研究生命体系的整体响应。
毒物会对生命体系的基因、蛋白质等方面产生影响，因此，系统生物学在毒理学研究中的应用能够更加综合和全面地研究毒物与生命体系的相互作用。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
#述评#分子毒理学研究的现状与展望庄志雄近20年来,细胞与分子生物学理论与技术的飞速发展赋予毒理学工作者新的启迪和工具,从而改变了传统毒理学研究的基本格局,真正实现了从整体和器官水平向细胞和分子水平的飞跃,在阐明毒物对机体损伤作用和致癌过程的分子机制方面取得了重要的突破,形成了一些新的研究热点,建立了许多新的分子生物标志物的检测方法,成为沟通毒理学实验研究与人群流行病学调查的/共同语言0,使宏观与微观研究有机地结合起来,改变了化学物质危险度评价的模式,大大促进了环境医学和其他生物科学的发展。
一、分子毒理学研究的几个热点1.机体对环境应激的反应和应激蛋白的形成:生物体无论是处于高温或非高温应激条件下(如缺血、缺氧、氧化应激、感染及接触某些化学物和药物等)都会产生一系列普遍而保守的应答,诱导细胞中基因表达谱的改变,合成一组保守的热休克(应激)蛋白(heat shoc k/stress proteins,HSPs),其他参与细胞正常功能的基因表达则暂时受到抑制。
HSPs具有重要的生物学作用,如:保护细胞或生物渡过暂时的危险状态;再次面对应激时,其耐受性增高;在机体生长、发育、分化等生理过程中起重要作用;作为/分子伴侣0,参与蛋白质折叠、装配、降解、转移和修复;与一些重要的生物活性物质,如某些激素、干扰素、白细胞介素、癌基因等有密切联系,与肿瘤的发生有关。
因此,HSPs 基因表达及其调控机制日益为人们关注,成为当今国际研究的热点。
另一类重要的应激蛋白是金属硫蛋白(metallothionein,MT))))一种低分子量、富含半胱氨酸、具有热稳定性的金属结合蛋白,可被有毒金属如镉、汞、砷等所诱导。
近年来发现,接触其他的化学物(如CCl4、甲萘酚)和某些人体必需的元素如铜、锌及氧化应激等,也能诱导组织产生MT。
MT除结合重金属外,本身也有清除氧自由基的作用。
最近,国外用转基因技术研制出MT高表达和删除MT的转基因动物,用于研究MT的功能(如抗氧化应激、对肝和肾毒性的拮抗作用等)。
我国已有许多单位对MT 的诱导、生物学特性、分离鉴定及其与靶器官(肝、肾等)毒性的关系开展了广泛的研究。
作者单位:518020中国预防医学科学院深圳研究中心2.毒物对细胞周期监控关卡机制的影响:细胞增殖是生命过程的基本特征,与机体的生长发育、创伤的愈合、组织器官分化、细胞程序性死亡都有密切联系。
但是,细胞的异常增殖在肿瘤的发展过程中起重要作用。
近年来对于细胞增殖与致癌的关系已逐渐深入到化学致癌物如何影响细胞周期的调控方面。
细胞周期是一个程序性的、周而复始的级联过程,有赖于一种称之为细胞周期关卡(checkpoints)的监视控制机制来完成。
这种关卡在接触毒物后维持细胞周期中DNA的稳定性方面起重要作用,能暂时中止或推迟细胞周期的进程,提供给细胞足够的时间在下一个周期到来之前修复DNA损害。
现已明确,这个体系是由真核细胞中专门控制细胞周期的一系列基因的表达产物组成,其中,以周期素(cyclin)和周期素依赖性蛋白激酶(cyclin-dependent kina se,Cdk,又称Cdc)最为重要。
当细胞接触遗传毒物时,引发出各种细胞反应来诱导Cdk的抑制蛋白,在细胞周期的不同控制点(如G1和G2期)与Cdk结合或与cyclin/Cdk复合物结合,形成不同的屏障,从而抑制cyclin/Cdk活性,发挥关卡作用。
例如,P53是一种生长性抑制蛋白,当DNA受损时,刺激P53蛋白短暂地蓄积,细胞周期停止在G1期中,DNA合成复制,使之有足够时间修复损害的DNA,保证细胞基因组的稳定。
目前已知的抑制蛋白质还有P15、P16、P18、P21和P27等。
3.环境毒物对细胞信息传递过程的影响:细胞信息传递是80年代以来生物学研究领域中最活跃的部分之一。
细胞内信息传递系统的基本结构主要由特异性的膜受体、G蛋白、一系列第二信使[如:cAMP、cGMP、二酰基甘油(DAG)、IP3、Ca2+]及蛋白激酶、靶向功能蛋白和多种控制蛋白组成。
近年来,两种气态第二信使)))NO和CO的传递系统也基本明了。
此外,某些细胞外信息(如甾体激素类)可直接进入细胞内而与细胞内受体结合,然后进入细胞核,改变基因的表达。
各种毒物可在细胞信息传递途径的各个环节起作用。
例如,一种非常重要的环境污染物)))二口恶口英(TCDD)可结合到Ah受体使其活化,与转录因子(Ah受体转运蛋白)形成异二聚体,这种三元复合物结合到DNA的调控序列上,使某些蛋白(如:CYP1A1、CYP1A2)表达出现改变,其中有些蛋白与毒物的活性有关。
过氧化小体增殖剂(PP)活化受体(PPAR)是一种配基活化的细胞内转录因子,通过修饰基因而导致过氧化小体内酶的表达增加。
近年来引起人们普遍关注的所谓/环境激素0(或称外源性内分泌干扰物质)就是通过模拟内源性激素(雄激素或雌激素)而与这些激素的受体结合,造成内分泌失调,影响机体的生长发育和生殖机能甚至诱发肿瘤。
多氯联苯、DDT和TCDD就是这样的物质。
许多重金属、农药和引起氧化应激的毒物,可通过与c AMP、Ca2+、IP3等第二信使作用而影响细胞信息传递。
大量研究还表明,细胞的增殖和分化,癌基因和抑癌基因表达,肿瘤的启动、促进、进展以及转移,细胞凋亡乃至各种细胞应激过程,细胞信息传递都在其中起重要的作用。
4.氧化应激与细胞损伤、老化和肿瘤发生的关系:氧化应激是指机体或细胞中的促氧化和抗氧化之间的平衡失调而倾向于前者而导致机体可能的损害。
一般由外源性或内源性自由基(最常见的是活性氧ROS)的产生和机体抗氧化体系的缺陷而引起。
目前已将重点从脂质过氧化向其他生物大分子如蛋白质和核酸的氧化损害深入。
蛋白质是自由基攻击的重要靶分子。
几种与蛋白质功能攸关的氨基酸成分,如组氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、酪氨酸等,对自由基特别敏感。
业已证实,自由基介导的蛋白质破坏甚至比脂质过氧化发生得更早。
最近,Dean的研究组提出这样的假设(并在以后的实验中得到了证实):在自由基攻击的蛋白质分子上,形成两种活性中间体,一种是氧化产物)))蛋白氢过氧化物;另一种是还原产物,称为蛋白结合的还原基团,实际上是蛋白结合多巴。
这两种产物,特别是后者可进一步发生氧化还原循环,产生新的自由基,攻击邻近的蛋白质或核酸。
我们最近在镍化合物致癌、致突变机制研究中观察到这种现象。
在实验动物和人类老化过程中,亦观察到一种蛋白质氧化产物)))蛋白羰基含量的增高。
蛋白质氧化修饰可引起酶活力的改变,这种改变主要是由于蛋白质的降解和交联,特别是蛋白巯基的氧化所致。
蛋白质的氧化使它们对酶促的和非酶促的蛋白质水解反应更为敏感,导致蛋白质的破坏和病理性组织降解。
这一过程被认为与机体老化过程中的一些退行性变,如动脉粥样硬化的形成和神经系统的退行性变有关。
活性氧可对DNA产生许多不同类型的损害,归结起来,可分为链断裂与碱基修饰两大类。
例如,#OH可迅速与核酸反应,形成许多不同类型的碱基修饰产物。
其中,以8-羟基鸟嘌呤(8-OHdG)最常见,且数量最多,故通常以8-OHdG作为DNA氧化损害的重要指标。
近年来已证实,许多能诱导活性氧生成的外源或内源化学物和物理因素均可致8-OHdG生成增加。
已经发现某些致癌物所引起的8-OHdG形成与肿瘤发生相关。
另一方面,#OH攻击DNA分子中核糖也造成DNA链断裂,其位点可能在核糖的C3和C4上。
自由基攻击胸腺嘧啶碱基造成的损害,经修复酶切除也产生类似的单链断裂。
修复DNA断裂的酶也因受自由基攻击而减少其保真度,因此,链断裂与碱基修饰均可导致基因突变。
链断裂可能造成部分碱基的缺失,也可能引起癌基因的活化。
ROS与DNA相互作用似乎也影响某些基因的调节,参与化学致癌过程,可能是通过改变调节基因表达的转录因子或酶而起作用。
最近的研究还发现, DNA受损后诱导一类蛋白激酶)))DNA-PK的活化,这类激酶在识别DNA损害、转导DNA损害信号以及通过改变细胞代谢来促进DNA修复方面都起着必不可少的作用。
DNA-PK对许多转录因子磷酰化的能力在调节转录方面也起十分重要的作用。
5.毒物引起的钙稳态失调与细胞毒性:Ca2+是一种重要的第二信使,对维持细胞的稳态和信息传递起重要作用。
由各种毒物引起的生物膜损害、Ca2+转运酶损害及离子通道改变均可造成细胞内特别是胞浆游离Ca2+的过度负荷(超载)。
近年的研究热点在于细胞内钙升高如何导致细胞死亡。
目前认为,Ca2+超载除通过细胞信息传递途径的紊乱对细胞造成损害外,还与下述机制有关:(1)钙依赖的降解酶活化:包括蛋白酶(如calpains)、磷酯酶(如磷酯酶C、磷酸酶A2)和核酸内切酶的活化。
这些酶活力的异常增高势必造成一些与细胞功能攸关的蛋白质、磷脂和DNA 的降解。
(2)细胞骨架的变化:胞浆Ca2+增高对于细胞骨架的成分包括肌动蛋白、微管蛋白和中等纤维产生一系列不稳定效应,导致质膜大疱形成。
(3)线粒体损害:线粒体中存在着不同的Ca2+摄取和释放途径,形成线粒体Ca2+循环,这一过程持续不断地利用膜电位提供的能量。
Ca2+摄取时,膜电位下降,当大量Ca2+蓄积于线粒体上,就可能造成膜电位崩溃,从而造成线粒体呼吸和氧化磷酸化等能量代谢的障碍。
(4)基因激活作用:如c-jun和c-myc等的表达是Ca2+依赖性的,并涉及到蛋白激酶C和钙调蛋白激酶。
6.毒物与细胞凋亡:国外对细胞凋亡的机制和基因调控作了大量研究,已知有几类基因参与凋亡。
一类基因促进细胞凋亡的发生发展,包括野生型p53、白细胞介素1B转换酶基因(1CE)、fas基因、c-fos癌基因、腺病毒E1A基因、nur77基因等;另一类抑制细胞凋亡发生,如突变型p53基因、ra s癌基因、bc-l2基因等。
细胞凋亡过程中的主要生化改变除了Ca2+、Mg2+依赖的核酸内切酶的活化而引起的DNA片断化外,一系列蛋白水解酶起着重要作用,其中,ICE样半胱氨酸蛋白酶(现称caspase)在凋亡信号转导中起重要的作用。
近年来,凋亡的毒理学意义受到关注。
当细胞受到毒物损害时,是否产生凋亡,要视毒物剂量而定,大剂量毒物往往直接导致细胞坏死而无法观察到凋亡产生。
许多环境物理、化学因素在一定条件下确可造成细胞凋亡,如:无机铬、锰、镉、汞和有机锰、苯巴比妥、A-六氯环己烷、三氯乙烯、TCDD、常见的致癌剂以及X射线、C射线等。
由于许多研究报告都是在离体条件下进行的,所得资料尚难以代表环境接触下机体组织或细胞的变化实况。
7.毒物代谢酶遗传多态性:过去研究代谢酶多态性多以特定的模型药物代谢速率或通过电泳酶谱所出现的变异来反映其表型。
80年代以来,由于DNA 重组和克隆技术的广泛应用,一系列重要的人类外源化学物代谢酶基因相继被克隆,相应的变异等位基因接连被发现,并推测其与表型上代谢多态性及可能的环境风险程度相关联。