盐酸决奈达隆合成
盐酸决奈达隆的合成
盐酸决奈达隆 (dronedarone hydrochloride，1)， 化学名为 N-[2- 正丁基 -3-[4-[3-( 二正丁胺基 ) 丙 氧基 ] 苯甲酰基 ]-5- 苯并呋喃基 ] 甲磺酰胺盐酸盐， 是法国赛诺菲 - 安万特公司开发的抗心律失常药物， 该药与胺碘酮 ( amiodarone) 具有类似的电生理作 用，但它不含碘，故不会引起与碘相关的不良反应， 为后者的替代更新药物。2009 年 7 月经 FDA 批准 首次在美国上市。本品适用于心房颤动和心房扑动 患者的心律控制、维持窦性心律和减慢室性心律， 临床主要用于治疗心律失常 。 [1,2]
苯甲酰基 )-5- 硝基苯并呋喃，再与 N-(3- 氯丙基 ) 二正丁胺经醚化、催化氢化、甲磺酰化得到决奈达隆，最后与盐酸成
盐制得盐酸决奈达隆，总收率约 28％。
关键词：盐酸决奈达隆；抗心律失常药；合成
中图分类号：R972+.2
文献标志码：A
文章编号：1001-8255(2011)03-0161-04
· 162 ·
中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2011, 42(3)
2- 羟基 -5- 硝基溴苄为原料，价格较贵，本研究参 考相关文献 [8]，以价格便宜的 2 为起始原料经氯甲 基化得到 3，用 3 代替 2- 羟基 -5- 硝基溴苄与三苯 膦反应得到 4，4 再和吡啶、正戊酰氯反应得到 5， 收率与文献 [4] 相当。在制备 8 的过程中，文献 [4] 用丁酮作溶剂，加热回流 20 h 得到 8，重复此操作 发现回流 20 h 原料反应不完全，且达不到文献收 率 88.76％。本研究以 DMF 为溶剂，碘化钾为催 化剂，加热回流 5 h 即可反应完全得到 8，收率为 90.0％。在制备 9 的过程中，文献 [4] 采用 PtO2 为
盐酸决奈达隆合成新工艺
９
１
Ｓ ｃ ｈ ｅ ｍｅ Ｉ Ｓ ｙ ｎ ｔ ｈ ｅ ｉ ｔ ｃ ｒ ｏ ｕ ｔ ｅ ｓ ｏ ｆ ｄ ｒ ｏ ｎ ｅ ｄ ａ ｒ ｏ ｎ ｅ ｈ ｙ ｄ ｒ ｏ ｃ ｈ ｌ ｏ ｒ ｉ ｄ ｅ
收稿 日期 ： ２ ０ １ ２ － ０ ９ － １ ９ ． 基金项 目：宁波市工业重 大（ 重点 ） 择优委托科技攻关项 目（ 批 准号： ２ ０ １ １ Ｂ １ ０ １ ９ ） 资助． 联 系人简介 ：金春华 ， 男 ，副研究 员，主要从事新 药开发及药物合成研究．Ｅ — ｍ ａ ｉ ｌ ： ｃ ｈ ｊ ｉ ｎ ６ ４ １ ＠１ ６ ３ ． ｃ ｏ ｎ ｒ
剂 均 为化学 纯 或分析 纯 ； 无 水溶 剂按 标 准方法 处 理 ．
ＷＲ Ｓ － １ Ｂ数 字熔 点测 试 仪 （ 上 海精 密科 学 仪器 有 限公 司 ） ； Ｊ ａ ｓ ｅ ｏ Ｆ Ｔ ／ Ｉ Ｒ － ４ ２ ０ ０型红 外 光谱 仪 ；Ｗａ ｔ ｅ ｒ ｓ
Ｑ — Ｔ ０ ｆ ｍ ｉ ｃ ｒ ｏ 型质谱仪 ； Ｂ ｒ ｕ ｋ ｅ ｒ Ｄ Ｐ Ｘ － ４ ０ ０型超导核磁共振波谱仪．
ｃｏ ｎｃ ＨＣＩ
９ ５ ％
…
∞
…
ｏ２ Ｍｅ
一
…
∞
，、 …
０ ２ Ｈ
一 —
Ｃ Ｏ Ｃ Ｉ］
～
：
Ａ１ Ｃｈ ． ７ ６ ５ ％
ｎ
Ｃ Ｈ２ ） ３ Ｎ（ Ｂ ｕ － ｎ ） ２
Ｍｅ Ｓ Ｏ２ ＮＨ
Ｍ
ＣＨ ２ ） ３ Ｎ（ Ｂ ｕ 一 ） ２ － ＨＣ Ｉ
盐 酸 决奈 达 隆合成 新 工 艺
李 峰 ，田拴 红 ，宋晓峰 ， 李文远 ， 程花英 ， 雷灵芝 ， 朱勤丰 ， 金春 华 ， 李 少华
合成路线
适应症：
决奈达隆盐酸盐是抗心律失常药物，适用于阵发 性或持续性心房颤动 (AF) 或心房扑动 (AFL) 患者， 减低住院风险，近期AF/AFL发作和伴心血管风险 因子患者，窦性心律或心律可复律的患者。
不良反应表现：
决奈达隆盐酸盐对甲状腺功能的影响较小，主要为消 化道不良反应如腹泻；外周神经不良反应如头痛。 在心律方面不良反应，降低了正常人的肌酐清除率； 同时应用该药后肾脏对N-甲基烟酰胺的清除能力下降， 从而可能造成血肌酐有限地升高，但并不意味着该药 降低了肾功能。
中文通用名：盐酸决奈达隆 英文通用名：Dronedarone hydrochloride 商品名：Multaq
中文化学名：化学名为 N-(2- 丁基 -3-(4-(3- 二丁基氨基 丙氧基)苯甲酰基)苯并呋喃-5-基)甲磺酰胺盐酸盐
原研厂家：法国赛诺菲-安万特公司开发的抗心律失常 药物
英文化学名： N-[2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-5benzofuranyl] Methanesulfonamide hydrochloride CAS：141625-93-6 分子式：C31H44N2O5S.HCL 分子量：593.22 含量：>99.5% 单杂：<0.1% 用途：是一种新的抗心律失常药物
截止至2011 年1 月14 日，FDA 收到多起使用决奈达 隆患者出现肝细胞损伤及肝衰竭的报告，尽管无法 由此来判断不良反应的发生频率，也无法确定不良 反应与药物暴露之间的因果关系，FDA 还是向医生 和患者发出警告。提醒患者：如在用药过程中出现 肝损伤症状应立即就医。 建议医生：应要求使用决奈达隆的患者定期检查肝 血清酶，尤其是在用药前6 个月；如发生疑似肝损伤， 应停止用药，进行血清肝酶及胆红素检查，如确诊 则应进行相应的治疗；对于曾经发生过不明原因肝 损伤的患者不可再进行决奈达隆治疗。FDA 又要求 制药商将决奈达隆潜肝损害的相关风险信息加入到 说明书的警告与预防以及不良反应部分。
一种盐酸决奈达隆片剂及其制备方法[发明专利]
![一种盐酸决奈达隆片剂及其制备方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/295f1b53fd0a79563d1e7280.png)
专利名称：一种盐酸决奈达隆片剂及其制备方法专利类型：发明专利
发明人：赵志全,郝贵周,高西蒙,陈美丽
申请号：CN201410016812.5
申请日：20140115
公开号：CN104771375A
公开日：
20150715
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种盐酸决奈达隆片剂及其制备方法，片剂中含有柠檬酸，且由如下方法制备：盐酸决奈达隆、柠檬酸与药学上常用的辅料混合均匀，加入水溶液制粒，干燥，加入润滑剂混合，压片而成。
与现有技术相比，本发明的一种盐酸决奈达隆片剂，显著提高了盐酸决奈达隆在自来水中的溶出度，较好的模拟了体内环境；无需微粉化、制备分散体等复杂操作，制备过程比较简单，操作方便，不需加入泊洛沙姆等表面活性剂，胃液中即迅速溶出。
申请人：山东新时代药业有限公司
地址：273400 山东省临沂市费县北外环路1号
国籍：CN
更多信息请下载全文后查看。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
盐酸决奈达隆合成
摘要：目的：为提高盐酸决奈达隆合成的收率，研发一种新的盐酸决奈达隆的合成工艺。
方法：对比分析以前工艺的优缺点，对其中关键步骤进行优化，取得最大收率。
结果：以2-丁基-5-硝基苯并呋喃为起始原料，经过付克酰化反应、去甲基化反应、醚化反应、还原反应、甲磺酰化反应和成盐反应合成了盐酸决奈达隆原料药，然后丙酮精制，得到盐酸决奈达隆纯度99.8%。
结论：该工艺路线收率高，适合工业化生产。
关键词：盐酸决奈达隆合成精制
心律失常是我国居民常见病和多发病，并且随着我国老龄化加快，心律失常发病率逐年上升[1]，而以往的抗心律失常药物存在疗效或者副作用的原因，因此，新的抗心率失常药物开发和研制，成了我国机化学家和药物学家刻不容缓的责任和义务。
盐酸决奈达隆（dronedarone hydrochloride，1）有着与胺碘酮（amiodarone）相似的抗心律失常作用，但不会引起与碘相关的不良反应，可作为胺碘酮的替代药品。
因此，对于1的合成和工艺优化成了有机化学家和药物学家对1的合成和报道较多。
本文参考相关文献[2-4]，并对现有合成工艺优化，由原先33%的收率，到现在60%的收率。
以往工艺设计到生成2-丁基-5-硝基苯并呋喃4，然后4 溶于DCM中，以SnCl4作用下，与5 发生酰基化反应，生成6。
6 通过重结晶，烘干后溶于DCE 中，在AlCl3作用下生成7. 化合物7经过重结晶，烘干后，与8在MEK/K2CO3ss 生成9，9通过还原生成10，化合物10溶于DCM中，在MsCl/Et3N作用下生成决奈达隆11，最后通入盐酸乙醚，成盐，得到盐酸决奈达隆12，见Fig 1合成路线1。
我们发现在合成过程中调整AlCl3比例，直接酰基化生成化合物7，提高产品总收率，见Fig 2合成路线2，并且我们发现，在化合物7合成1拥有2条路线，见Fig 3。
Fig 1 盐酸决奈达隆合成路线1
Fig 2 改进的盐酸决奈达隆合成路线2
Fig 3 盐酸决奈达隆合成路线化合物7合成1的两条途径
一、仪器与试剂
TCS-D51P300HX2电子天平（西杰天平仪器有限公司），日本岛津高效液相色谱仪（SPD-M20A检测器，LC-20AT型泵），A V ANCE400核磁共振仪（Bruker 公司）。
原料和试剂为国产分析纯。
二、2-n-Butyl 3-（4-hydroxybenzoyl）-5-nitrobenzofuran 7 合成步骤
在原有工艺上，化合物4和5反应合成7 经过了SnCl4和AlCl3催化的2个反应，处理步骤繁琐，本改进合并2步为一步，减少了处理步骤，提高了收率。
DCM在-5℃加入分批AlCl3，室温下搅拌加入化合物4和5，其摩尔比为（化合物4：化合物5：AlCl3= 1：1.2：2.2 eq）反应12 h，TLC监控反应（展开剂：PE：EA=10：1，Rf=0.13）至4原料点消失。
将反应液搅拌冷却至-10℃，再缓慢入AlCl3 2eq直接室温反应，用TLC监测反应进程（展开剂：PE：EA=5：1，原料Rf=0.43；产物Rf=0.17），至原料点消失。
反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取化合物7，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到固体粗品，经真空干燥后可直接进行下步反应。
三、盐酸决奈达隆合成
化合物7 和8 在合成9的过程中，原工艺采用的K2CO3，溶剂MEK，80℃反应20h，收率93%，纯度95%，杂志为化合物7，现在改为K2CO3，溶剂改成Toulene，110℃回流5h，收率98%，纯度99.85%。
化合物9在合成1的过程中，选择了第二条途径（见Fig 3 Path B）。
原工艺在合成在化合物10合成化合物11时，用得是MsCl/Et3N体系，室温反应10h，但此体系得到的时黄色油状物，纯度65%，须过硅胶住分离，但新工艺采用MsCl/Pyridine体系，但新工艺需在0-5℃，反应3h，收率75%，纯度99.85%，可直接下步成盐。
成盐时，化合物11通入盐酸IPA，得到类白色固体，丙酮重结晶得到盐酸决奈达隆晶体，总收率60%，纯度99.7%，比原工艺提高24%，且割除了多余的重结晶、过硅胶柱步骤，适合工业化生产。
[HPLC 归一化法：色谱柱C18 柱，流动相甲醇-0.1%磷酸（3 ：1，用三乙胺调至pH 5.0），检测波长240 nm；柱温38 ℃，流速1 ml/min]。
Melting point：140-142℃（文献141-143℃[3，4]），MS：m/z：557.2 （M+ + 1）. 1H NMR （DMSO）：δ 7.39 （d，1 H），7.31 （dd，1 H），7.18 （d，1 H），2.9 （t，2 H），2.38 （m，2 H），1.36 （m，6 H），0.88 （t，3 H），7.9 （s，1 H），7.75 （dt，2 H），6.9 （dt，2H），2.8 （s，3H），4.19 （t，2H），3.24 （t，2H），1.69？1.81 （m，6H），3.03 （m，4H），0.948 （t，6H）. 13CNMR （CDCl3）：δ 165.9，119.9，131.7，151.35，116.5，115.5，133.13，111.34，23.51，29.9，22.18，13.56，189.8，127.6，131.5，114.13，161.82，38.39，64.80，27.73，50.06，52.15，24.84，19.93，13.56. Elemental analysis：C，62.62；H，7.71；N，4.76；S，5.55.
参考文献
[1] 刘臻，秦永文. 决奈达隆：治疗房颤的新型抗心律失常药[J]. 药学服务与研究，2008，8（6）：417-420.
[2] 何晓清，吴泰志，张福利，等. 盐酸决奈达隆合成路线图解[J]. 中国医药工业杂志，2010，41（2）：148-151.
[3] Gubin J，Lucchetti J，Inion H，et al. Preparation of benzofurans，
benzothiophenes，indoles，and indolizines as cardiovascular agents：EP，471609 [P]. 1992-12-19. （CA1992，117：26336）
[4] Fino N，Leroy C. A process for the preparation of 2-butyl-5-[methanesulfonamido] benzofuran as an intermediate for the synthesis of dronedarone：WO，2002048132 [P]. 2002-06-20.（CA 2002，137：33205）。