细胞穿透肽穿膜机制的研究进展
细胞穿膜肽;结构特点;内化机制.
• 蛋白质及多肽类药物的运输 : • 蛋白质及多肽类药物的运输 ：Wu 等 利用穿膜肽的蛋白转导功能来介导信号肽绿色荧光蛋白-穿膜肽融合蛋白通过细胞膜 和血脑屏障到达靶细胞。研究发现某些穿 膜肽能将细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂的 细胞毒素肽模拟物运输到细胞核内。
• 颗粒运输 ： • Liu 等将Tat 分子连接到生物活性聚合 物核/壳纳米粒的表面形成复合物。其可以 穿过血脑屏障进行药物运输，并可以进入 神经元细胞质。Wei 等研究发现使用一种 异型双功能偶联剂硫代琥珀酰亚氨基-4-对 马来酰亚氨基苯基丁酸酯将HIV-1 Tat 与 MS2 (噬菌体衣壳) VLPs(病毒样颗粒) 结合， 此颗粒可以抑制丙型肝炎病毒(HCV) 的5'非翻译区 (VTR) 和内核糖体进入位点(IREs) 的反义RNA 的翻译。
细胞穿膜肽的跨膜过程及其机制
• 结合模式 • 多位ห้องสมุดไป่ตู้结合模式，带正电荷的CPPs 可 能与细胞膜上带负电荷的葡糖胺聚糖结合， 也有可能与细胞膜上带负电荷的脂质结合。 • 静电吸引模式，即通过疏水性吸附作 用，靠近膜表面的肽段发生非特异性的静 电积聚。
• 内化机制 • 包括易位模式和内吞模式 • 另外CPPs的胍盐基团可以与细胞表面 的负电性基团形成二齿状的氢键，产生的 离子对在膜电位的作用下易位穿过细胞膜， 离子对在膜内部分离， 释放出CPPs到细胞 质中。
细胞穿膜肽及其在药物制 剂中的研究进展
• 细胞穿膜肽的性质、分类
• 细胞穿膜肽的跨膜过程及其机制 • 细胞穿膜肽在药物制剂中的应用
•
穿膜肽是由5~30个氨基酸残基组成的 具有穿透细胞膜的药物载体。穿膜肽在穿 透细胞膜的同时还可介导siRNA、核酸、小 分子药物、蛋白质或其他多肽等进入细胞
细胞穿透肽的原理
细胞穿透肽的原理细胞穿透肽（Cell-penetrating peptide，简称CPPs）是一类具有一定长度的多肽链，能够穿过细胞膜，进入细胞内部的生物活性分子。
这些肽段通常在非天然氨基酸残基的背景上由某些特定序列构成。
CPPs在药物传递、基因治疗和细胞成像等领域具有广泛的应用前景。
本文将详细介绍CPPs的原理和作用机制。
1.细胞膜的结构和特点细胞膜是细胞与外界环境之间的重要界面，具有高度复杂的结构和功能。
细胞膜由磷脂双分子层构成，其中磷脂分子有亲水头部和疏水尾部。
细胞膜上还存在着多种膜蛋白，包括转运蛋白、受体蛋白等。
细胞膜的主要作用是维持细胞内外的物质交换和信息传递。
2.细胞穿透肽的分类根据其序列和结构的不同，CPPs可分为两类：阳离子性肽和非阳离子性肽。
阳离子性肽通常具有多个带正电荷的氨基酸，如精氨酸、赖氨酸等。
非阳离子性肽则没有带正电荷的氨基酸，但通过其他机制实现穿透细胞膜的作用。
3. CPPs的作用机制CPPs具有穿透细胞膜的能力，其作用机制主要有以下几种：3.1静电相互作用阳离子性CPPs的正电荷与细胞膜上的负电荷相互吸引，因此可以通过静电相互作用与细胞膜结合。
一旦结合后，CPPs可以利用这种亲和力穿过细胞膜。
3.2转运蛋白介导细胞膜上存在多种转运蛋白，它们负责细胞内外物质的运输。
某些CPPs能够与这些转运蛋白结合并进入细胞。
这种机制被称为转运蛋白介导。
3.3脂质翻转磷脂分子在细胞膜上具有亲水头部和疏水尾部的特性。
某些CPPs 可以与疏水尾部结合，导致磷脂分子发生翻转，使CPPs进入细胞。
这种机制被称为脂质翻转。
3.4空泡内吞和胞吞作用细胞表面存在许多小囊泡，称为空泡。
某些CPPs能够与这些空泡结合，并通过空泡内吞进入细胞。
此外，CPPs也可以通过胞吞作用，即在细胞表面形成一个小泡，将自身和附着的物质一起带入细胞内。
4. CPPs的应用由于CPPs具有穿透细胞膜的能力，因此在药物传递、基因治疗和细胞成像等领域具有广泛的应用前景。
穿膜肽的研究现状及应用
［ ｅ ｒｓ ｃｌ ｐ ｎｔ ｔ ｇｐｐｉｅ； ｅｈ ｎｓ ｆｍｅ ｒｎ ｒｎｌ ａｉ ； ｒｇｄ ｌｅｙ Ｋ ｙ ｗｏｄ ］ ｅ－ ｅｅ ａｉ ｅｔ ｓ ｍ ｃａｉ ｏ ｍｂａｅ ｔ ｓ ｃｔ ｎ ｄ ｅｖｒ ｌ ｒ ｎ ｄ ｍｓ ａ ｏ ｏ ｕ ｉ
细 胞膜 是蛋 白 、 酸 及 药物 分 子进 入 细胞 的生 核
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综
述
穿膜肽 的研 究现状及应用
细胞穿透肽BDNF融合蛋白研究进展
代 药 物 … 。但 因为 Ｂ Ｎ Ｄ Ｆ为大 分 子 物 质 ， 能 透过 不
血 脑 屏 障 ， 室 内用 药 又极 其不 方便 ， 临床 的应 用带 脑 给
来 很 大 困难 。
条件 ： 小分 子 ， ① 易于 合成 ； 易于 和多 种分 子结 合 ， ② 不 改变 其转 导 性能 ； 对 组 织 、 胞 具 有 较 高 的选 择 性 ； ③ 细 ④稳 定性 好 ， 毒性 及 副作用 小 。
见 的 中枢 神经 系统 慢 性 退 行 性疾 病 ， 发 生 与黑 质 纹 其 状 体 中多 巴胺 含 量 减 少 有 关 。 脑 源 性 神 经 营 养 因子
（ ｒｉ ｅｉｅ ｅ ｒｔ ｐ ｉ ｆ ｔ ，Ｂ Ｎ ） 神 经 营养 Ｂ ａ ｄ ｒ ｄｎ ｕｏｒ ｈｃ ａ ｏ ｎ ｖ ｏ ｃｒ Ｄ Ｆ 属
・
综述 ・
细 胞 穿透 肽 Ｂ Ｎ Ｄ Ｆ融合 蛋 白研 究 进 展
ｔｕｒ ｎ ｒ ｇ ｓ ｏ ｆ ｉ ｎ ｒ ｔ ｉ ｏ ｅｌ ｅ ｅ ｒ ｔ Ｃｕｒ ｅ ｔ ｐ ｏ ｒ ｓ ｎ ｕｓｏ ｐ ｏ ｅｎ ｆ ｃ ｌ ｐ ｎ ｔ ａ ｉ ： ｒ ｅ ｔ ｎｇ
ｐｅ ｉ ｐｔｄｅ ＢＤＮＦ
者更 高剂 量 的跨膜 肽 注 射 大 鼠时 ， 检 测 到 脑 细胞 炎 可
蛋 白转 导域 （ ｒｔ ｎｔ ｓｕ ｔ ｎｄ ｍ ｉ ， Ｔ ， 一类 Ｐｏｅ ｎｄ ｅ ｏ ｏ ａｎ Ｐ Ｄ） 是 ｉ ａ ｉ 具 有跨 膜转 导 能力 的小分 子肽 段 ， 以非 能量 、 能 非受 体 依 赖性 的 方 式 把 生 物 大 分 子 跨 膜 转 导 入 各 种 细 胞 内 。 目前 已 发 现 的 细 胞 穿 透 肽 主 要 包 括 人 类 免 疫 缺 陷 病 毒 １型 （ ｕ ｎ ｉ ｕ ０ ｅｉ ｅ ｃ ｉ ｓｔｐ ， Ｈ ｍａ ｍ ｎ ｄ ｆ ｉ ｙ ｖｒ ｙ ｅ ｌ ｃｎ ｕ Ｈ Ｖ １ 编码 的反式 转 录 激 活 因子 Ｔ Ｔ 果 蝇 同源 异 型 Ｉ ．） Ａ 、 转 录 因子 Ａ Ｔ 、 纯疱 疹病 毒 １型 （ Ｓ １ 转 录 因子 Ｎ Ｐ单 Ｈ Ｖ．）
2.1.1 细胞穿膜肽
细胞穿膜肽细胞穿膜肽又名蛋白质转导域（protein translocation domain, PTD），是一种以非配体-受体介导方式、非胞吞单一方式入胞的多肽，能将各种活性物质运载至胞内，并发挥相应的生物学活性和治疗作用。
由CPPs修饰的纳米药物递送体系包括无机纳米载体、聚合物纳米载体（例如聚合物胶束、聚合物前药纳米颗粒）和脂质体。
1 细胞穿膜肽的发现及种类穿膜肽（Cell-penetrating peptides, CPPs）的发展有三个重要阶段（图7）。
第一，Bienert等人于1987年首次描述通过P物质类似物介导的受体-非依赖性肥大细胞的活化。
同年，一些结构新颖的两亲性多肽模型被报道。
第二个突破是1988年CPPs的概念被首次提出。
Frankel和Pabo 95报道一种源于人免疫缺陷病毒(HIV)的反式激活转导域(TAT)蛋白能够有效地进入细胞。
Green 等人首次报道TA T的37-86位氨基酸片段是具有跨膜转导活性功能的序列。
Fawell于1994 年进一步报道活性序列主要位于37-72位氨基酸片段。
1997年，Vives等人揭露TA T的跨膜转导核心区是47-57的11个氨基酸，这个片段是一段富含碱性氨基酸且带正电荷的具有蛋白转导活性的多肽。
第三个重要基础研究是1996年Joliot等发现了一个由60个氨基酸片段组成的多肽，对应果蝇触足突变基因的同源框，这个多肽可以进入神经元细胞。
值得一提的是TA T肽序列对应HIV-1TA T蛋白的碱性结构域和穿膜序列也同时与果蝇触足同源结构域的第三个螺旋相对应。
图7 CPP的发展史在发现TAT和pAntp肽后的二十年中又有数百个新型CPP被报道。
表3 列出了近年来比较热门的细胞穿膜肽的名称、来源、肽序列以及它们适用载体的种类。
CPPs通常按其物理-化学特性或其来源分类为阳离子穿膜肽，两亲性穿膜肽或疏水穿膜肽。
表3 不同种类的细胞穿膜肽的结构及其应用2 细胞穿膜肽的机理及研究进展研究者从一开始就对细胞穿膜肽穿膜机制的研究产生了兴趣。
促进药物跨细胞膜途径吸收机制
促进药物跨细胞膜途径吸收机制引言药物的有效吸收是药物治疗的关键步骤之一。
大多数药物需要通过细胞膜进入细胞内部才能发挥作用，因此了解和促进药物跨越细胞膜的途径对于提高药物吸收效率具有重要意义。
本文将探讨促进药物跨细胞膜途径吸收的机制，并介绍一些相关的研究方法和技术。
细胞膜透过机制细胞膜是由脂质双层组成的，具有高度选择性的通透性。
药物跨越细胞膜主要通过被动扩散、主动转运和细胞内泡转运等机制实现。
被动扩散被动扩散是指药物通过浓度梯度驱动自由地从高浓度区域向低浓度区域移动。
这种过程不需要能量消耗，取决于药物分子的疏水性和分子量等因素。
疏水性较好的小分子药物更容易通过细胞膜。
主动转运主动转运是指药物通过跨越细胞膜的蛋白质通道或载体蛋白，依赖能量消耗，从低浓度区域向高浓度区域移动。
这种过程可以逆转浓度梯度，使药物在体内积累。
主动转运通常与特定的转运蛋白相互作用，如ABC转运体和离子通道等。
细胞内泡转运细胞内泡转运是指药物通过细胞内泡的形成和释放实现跨越细胞膜。
这种机制常见于通过内吞作用将药物囊泡进入细胞内部或通过囊泡的外分泌将药物释放到细胞外环境。
促进药物跨细胞膜途径吸收的策略为了提高药物的吸收效率，研究人员开发了一系列策略来促进药物跨越细胞膜途径的吸收。
脂质纳米粒子（Lipid Nanoparticles）脂质纳米粒子是由生物相容性的脂质组成的纳米级粒子，可以用于包裹和传递药物。
通过调整脂质纳米粒子的性质，可以改变药物的溶解度、稳定性和细胞膜渗透性，从而促进药物跨越细胞膜。
细胞膜穿透肽（Cell Penetrating Peptides）细胞膜穿透肽是一类富含阳离子氨基酸的多肽，具有对细胞膜具有高度亲和力的特点。
这些肽序列可以与细胞膜结合并渗透到细胞内部，从而将药物引入细胞内。
载体介导转运（Carrier-Mediated Transport）载体介导转运利用具有高选择性的转运载体将药物跨越细胞膜。
这些转运载体通常与特定的药物结合，并通过与细胞膜上的受体结合来实现跨越。
细胞膜穿透肽及其在肿瘤治疗中的应用
能修 复 的 细 胞 凋 亡 。 ｐ３突 变 或 功 能 缺 失 将 导 致 细 胞 无 限 ５
膜运输 的研 究， 也使 其作 为一 潜在 的有效 生物 分 子运送 载
体， 在肿 瘤治疗 中发挥作 用。本文将介绍 Ｃ Ｐ Ｐ ｓ的分类 、 用 作 机制及其在肿瘤治疗 中的应 用。
导一 系列生物活性 分子如蛋 白质 、 类、 聚核苷 酸、 Ｎ 肽 寡 Ｄ Ａ、 质粒及脂 质体 等进入各种 不同组 织和 细胞 ， 发挥 各 自的生物 学效应。Ｃ Ｐ Ｐ ｓ的穿膜特性不仅使其被 用于细胞 内外物质跨
ｐ３是 最重要 的一 个抑 癌基 因， 能 阻滞 Ｄ Ａ有损 伤 ５ 它 Ｎ
增殖 、 致瘤转化 ， 终发 生肿 瘤、 变 并能 增加肿 瘤 的抗 药 最 恶
性 Ｊ 。研 究报道 ，０ 以上的人 类肿 瘤有 ｐ３基 因的 突变， ５％ ５ 应 用 Ｃ Ｐ 输送 ｐ３基 因或蛋 白至肿 瘤组 织将是有效 的肿 瘤 Ｐｓ ５ 治疗 策略 。Ｈ Ｒ Ｏ Ｒ等” 将 ｐ ３蛋 白的 Ｎ末端与 Ｔ Ｔ转 Ａ ＢＵ ５ Ａ 导结构域相连 并作 用于肿瘤 细胞 ， 发现 ｐ３在 细胞 内积聚 并 ５
的 ’ Ｉ Ｔ蛋 白具有穿透细胞膜进入 细胞 内的特性 ， 又相继发 Ａ 随后 现几个具有 同样功能的短肽如 Ａ ｔ， Ｐ ２ ｔｎｐｒｎ等 ， ｎｐ Ｖ ２ ，ｍ ｓｏｔ ａ 这类 具有穿膜功 能的短肽被统称 为细胞膜 穿透肽 （ｅ ｅｎ—ｍ ｍ ｒｎ ｅ ｂａｅ ｐｎｔｔ ｇｐｐ ｄｓＣ Ｐ ） Ｐ ｓ不但 其 自身能 够 穿透 细胞 ｅｅ ａｎ ｅｔ ｅ，Ｐ ｓ 。Ｃ Ｐ ｒｉ ｉ
体， 成功运送 多种 生物 大分子物 质进 入 细胞 和 （ ） 或 动物 体
抗肿瘤细胞穿透肽联合纳米载体递送系统的作用机制及其在临床治疗中的应用
抗肿瘤细胞穿透肽联合纳米载体递送系统的作用机制及其在临床治疗中的应用一、引言癌症，这个让人闻之色变的疾病，一直是医学界攻关的重点。
传统的治疗方法，像是手术啊、化疗、放疗这些，效果当然有，但副作用也真不小。
特别是化疗药物，它们在杀死癌细胞的也喜欢“误伤”正常细胞，让患者的生活质量大打折扣。
所以，科学家们一直在琢磨，怎么能让药物更精准地找到并消灭癌细胞，少伤及无辜呢？这时候，抗肿瘤细胞穿透肽联合纳米载体递送系统就闪亮登场了，它们就像是给药物装上了GPS，能准确无误地把药物送到癌细胞那里，大大提高了治疗效果，减少了副作用。
咱们这就来聊聊这技术背后的门道，以及它是如何在临床上大展拳脚的。
二、抗肿瘤细胞穿透肽的作用机制2.1 细胞穿透肽的基本特性细胞穿透肽（CPPs）是一类能够穿过细胞膜进入细胞内部的短肽序列。
它们具有高效的细胞摄取能力和低毒性的特点。
CPPs可以携带多种分子，如小分子药物、多肽、核酸等，通过内吞作用或直接跨膜方式进入细胞。
这种特性使得CPPs在药物递送领域具有巨大的潜力。
2.2 抗肿瘤细胞穿透肽的特异性识别抗肿瘤细胞穿透肽是一类专门针对肿瘤细胞表面特定受体设计的CPPs。
它们能够特异性地结合到肿瘤细胞表面的受体上，并通过受体介导的内吞作用进入细胞。
这种特异性识别能力使得抗肿瘤细胞穿透肽能够将药物精准地递送到肿瘤细胞内部，从而提高药物的疗效并减少对正常细胞的损伤。
2.3 抗肿瘤细胞穿透肽的细胞内释放机制一旦抗肿瘤细胞穿透肽携带药物进入肿瘤细胞内部，它们需要通过某种机制将药物释放到细胞质中，以便药物发挥其抗肿瘤作用。
这一过程通常涉及到药物与穿透肽的解离或降解。
例如，某些酶敏感的化学键可以在细胞内特定酶的作用下断裂，从而释放出游离药物分子。
pH敏感的纳米载体也可以在肿瘤细胞内的酸性环境下发生结构变化，促使药物释放。
三、纳米载体递送系统的作用机制3.1 纳米载体的设计原则纳米载体递送系统是利用纳米技术将药物封装在纳米级别的载体中，以实现药物的高效递送和控释。
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细胞穿透肽穿膜机制的研究进展作者：陈茜， 刘亚伟， 黄邵， 杨勤， 姜勇， CHEN Xi， LIU Yawei， HUANG Shao， YANG Qin ， JIANG Yong作者单位：陈茜,杨勤,CHEN Xi,YANG Qin(贵阳医学院病理生理学教研室,贵阳,550004)， 刘亚伟,黄邵,姜勇,LIU Yawei,HUANG Shao,JIANG Yong(南方医科大学病理生理学教研室,广州,510515)刊名：国际病理科学与临床杂志英文刊名：JOURNAL OF INTERNATIONAL PATHOLOGY AND CLINICAL MEDICINE年，卷(期)：2009,29(2)被引用次数：6次1.Eric V;Priscille B;Bernard L A truncated HIV-1 Tat protein basic domain rapidly translocates through the plasma membrane and accumulates in the cell nucleus[外文期刊] 1997(25)2.Joliot A;Prochiantz A Transduction peptides:from technology to physiology[外文期刊] 2004(03)3.Lindgren M;Hallbrink M;Prochiantz A Cell-penetrating peptide[外文期刊] 2000(03)4.Veach RA;Liu D;Yao S Receptor/transporter-independent targeting of functional peptides across the plasma membrane[外文期刊] 2004(12)5.Drin G;Cottin S;Blane E Studies on the internalization mechanism of cationic cell-penetrating peptides[外文期刊] 2003(33)ngel U;Lundberg P A brief introduction to cell-penetrating peptides[外文期刊] 2003(05)7.Binder H;Lindblom G Charge-dependent translocation of the trojan peptide penetratin across lipid membranes[外文期刊] 2003(10)8.Brooden KA Antimicrobial peptide:Pore formers or metabolic inhibitors in bacteria? 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