2022结直肠癌7大“钻石”靶点新药进展盘点
结直肠癌靶向药物贝伐单抗与帕尼单抗的研究进展

结直肠癌靶向药物贝伐单抗与帕尼单抗的研究进展随着靶向药物的迅猛发展,结直肠癌的治疗进入了新的历史时期。
目前,应用于结直肠癌的靶向药物主要是针对血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子受体(EGFR)的单克隆抗体。
贝伐单抗是迄今为止作用最肯定的血管生长抑制剂,已被批准作为转移性结直肠癌的一线用药,与FOLFIRI 方案联合应用可将总生存期延长30%。
贝伐单抗疗效和安全性注册研究(BriTE)证实,一线治疗至肿瘤进展后,如果病人不再接受抗肿瘤治疗,生存期仅为12.6 个月,继续接受化疗者为19.9 个月,而继续接受含贝伐单抗方案治疗者则长达31.8 个月。
因此,目前有观点认为,贝伐单抗联合化疗能显着提高疗效,其最适合的给药方案可能是联合治疗获益后或进展后贝伐单抗维持治疗。
然而,贝伐单抗在临床上的应用还存在一些问题有待解决。
目前贝伐单抗主要用于晚期结直肠癌的一线治疗。
在国内外的临床试验中,虽然贝伐单抗安全性良好,严重不良事件如致死性出血、胃肠道穿孔等发生率低,但仍需特别警惕。
其他不良事件包括血栓栓塞、不同程度的高血压、蛋白尿等,应在用药中给予适当的监测。
选择适合的病人是预防严重不良事件的最有效措施。
西妥昔单抗可高效地阻断EGFR 的表达,已被多个国家和地区批准单药或与伊立替康联合应用于伊立替康治疗失败的转移性结直肠癌。
由于KRAS 基因突变病人应用靶向EGFR 抑制剂治疗无效, 仅对KRAS 基因野生型有效。
因此,使用EGFR 抑制剂前必须进行KRAS 基因检测。
NCCN 指南明确指出结直肠癌病人治疗前必须接受KRAS 基因检查,严格限定为KRAS 基因检测为野生型。
KRAS 基因检测能够帮助早期症状不明显的结直肠癌病人尽早得知病情,实现癌症的早发现、早治疗,避免错过最佳治疗时机,并且能大幅度减少过度治疗所导致的治疗费用增加和不必要的毒副反应,实现真正意义上的个体化治疗。
但是,应用西妥昔单抗进行新辅助治疗尚未被证实能够使病人受益,还有待进一步评估。
2020ASCO结直肠癌免疫治疗新进展(最新推荐)

瑞戈非尼抑制对巨噬细胞增殖重要的受体CSF-1R
• 巨噬细胞增殖和存活CS极F度-1信依号赖通于路CS及F-瑞1的戈作非用尼1对,其瑞的戈抑非制尼作能用抑制CSF-1受体2
体外试验证实,瑞戈非尼可有效抑制 VEGFR、TIE2、PDGFRs和FGFR等多个激酶靶点
• 生化检测发现,瑞戈非尼有效抑制VEGFR1-3, TIE2, FGFR1、PDGFR-β、KIT、RET和 RAF等激酶,IC50值 4~311nM
生化活性
VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 TIE2 PDGFR-β FGFR1 KIT RET RAF-1 BRAF BRAF V600
增加抗原特异性T细胞数量或 增强抗原呈递
治疗目标因免疫浸润情况而异:“热”vs“冷”肿瘤
“热肿瘤”(免疫炎症型) “冷肿瘤”(免疫排除型) “冷肿瘤”(免疫沙漠型)
大量T细胞浸润肿瘤
T细胞不能浸润肿瘤
没有T细胞激活/招募
肿瘤细胞 T细胞 树突状细胞 粒细胞 MDSC 巨噬细胞
破坏肿瘤 免疫循环
T细胞识别和 杀灭癌细胞 (步骤6和7)
大部分mCRC为非炎症性,无法接受免疫治疗
免疫炎症型
MSI-H (3-5% mCRC)
CD8+ T细胞浸润 但非功能性
免疫排除型
免疫沙漠型
MSS (>95% mCRC)
CD8+ T细胞累积 但未有效浸润
肿瘤和外周缺少 CD8+ T细胞
加速T细胞应答或 消除对T细胞应答的“刹车”
使T细胞与肿瘤细胞接触
瑞戈非尼 IC50 (nM) 平均值 ±SD 3±2 135 ± 10 ~90 31 ± 9 ~200 380 ± 60 272 43 ± 32 22 ± 10 ~10
EGFR靶向药物治疗晚期结直肠癌最新进展

的 化 疗 ,尽 管 在 一 定 程 度 上 提 高 了疗 效 ,但 其 中位 生存 期 ( S ) M T
f c o a t ra,T Fa)是 E F 最重 要 G GR
的 内源性 配体 。当这 些配 体与E F 过 竞争性 抑制 内源 性配体 与EF 的 GR GR
仍不 超 过2 。近年 来 ,随着 对 细 胞外 区结合 后 ,在胞外 区域 形成 年
肿 瘤 生 长 的 分 子 生 物 学机 制 研 究
的不 断深 入 ,肿 瘤 治 疗 进 入 了分 过 跨 膜 区 促 进 胞 内 区域 二 聚 化 ,
结合 ,阻断 与受体 相关 的酶 的磷酸
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L E i n e ri a d M , F s h l , t e n G m l i C i c e
儿 ,e 1 2 0 ) 。 ta . 0 4
由于E F 在 肿瘤 细 胞生 长 、分 GR
国 ,尤其经 济较 发达 的沿海 城市 和 东 部地 区, 近年 来 C C 发病 率 呈 R的 明显 的逐 年升 高趋势 ,发病 率 已 占 到我 国常 见肿瘤 的第 四位 。 以5 F 为 主 的化 疗 一 直 是 晚 -U 期 C C的 主 要 治 疗 手 段 , 过 去 十 R 多 年 间 , 一 些 新 型 化 疗 药 物 如 伊
估 计 有 1 80 0 结肠 癌 和 4 8 0 7 例 07 0 例直 肠癌 新 发 , 同年 估 计有 4 6 99 0
例患 者死 于C C( e a A i g ] R J m l ,S e e R a d ,e j 2 0 )。在 我 ,W r E t . 0 8 a
MSI-HdMMR结直肠癌的免疫治疗进展盘点

近十年来,晚期结直肠癌(metastatic colorectal cancer,mCRC)的靶向治疗进展突飞猛进,显著改善了患者的生存时间。
然而,免疫治疗却始终在低谷徘徊,无论是免疫细胞治疗,肿瘤疫苗,溶瘤病毒,免疫激动型抗体等均未见明确疗效。
直到免疫检查点抑制剂的出现,为肠癌免疫治疗带来一丝曙光。
目前临床应用的免疫检查点抑制剂包括PD-1/PD-L1抑制剂及CTLA-4抑制剂,其主要作用机制是阻断免疫检查点对效应T细胞的抑制,从而发挥抗肿瘤免疫的作用。
与肺癌,恶性黑色素瘤,肾癌等免疫治疗敏感的瘤种不同,肠癌的免疫治疗以微卫星高度不稳定(MSI-H)/ 错配修复功能缺陷(dMMR)为标志物,清晰地分为两大阵营,本文拟盘点免疫检查点抑制剂在MSI-H及微卫星稳定(MSS)/微卫星低度不稳定(MSI-L)两大类mCRC中的相关研究与最新进展。
一、MSI-H结直肠癌临床数据表明,MSI-H/dMMR约存在于10%左右的结直肠癌病例,且在右半结肠(分化差和/或粘液腺癌)患者中更易出现。
2015年开始,无论是帕博丽珠单抗还是纳武利尤单抗均在MSI-H晚期CRC患者的后线治疗中显示出疗效。
后线出色的疗效推动着免疫检查点抑制剂治疗向一线治疗进发。
2020年ASCO结直肠癌领域最受关注的研究为KEYNOTE-177研究,在MSI-H /dMMR的mCRC患者的一线治疗中,头对头比较了帕博利珠单抗和研究者选择的标准治疗(mFOLFOX6或FOLFIRI±贝伐珠单抗或西妥昔单抗)的疗效。
结果显示,帕博利珠单抗单药组无论是PFS 还是ORR均显著优于化疗联合靶向治疗组(PFS 16.5m 对照8.2m;ORR 43.8% 对照33.1%)。
此外CheckMate 142研究中的晚期一线mCRC治疗组,采用纳武利尤单抗联合小剂量伊匹木单抗的双药方案,研究结果显示,虽然仅纳入45名患者,但ORR达到69%,2年PFS达到74%。
癌症靶向药年终大盘点

随着医学科技的飞速发展,癌症治疗领域取得了举世瞩目的成就。
靶向药物作为一种新型的抗癌治疗手段,以其精准、高效、低毒等特点,受到了全球医学界的广泛关注。
2021年,我国癌症靶向药物研发取得了丰硕的成果,本文将对2021年癌症靶向药进行年终大盘点。
一、肺癌靶向药物1. EGFR抑制剂针对EGFR基因突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者,我国已有多个靶向药物获批上市,如吉非替尼、厄洛替尼、奥希替尼等。
2021年,我国新增一款EGFR抑制剂——奥赛替尼,其在EGFR T790M突变阳性患者中显示出优异的疗效。
2. ALK抑制剂针对ALK基因融合的NSCLC患者,我国已有克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼等靶向药物。
2021年,我国新增一款ALK抑制剂——恩沙替尼,其在ALK阳性患者中表现出良好的疗效。
3. PD-1抑制剂PD-1抑制剂在肺癌治疗中取得了显著成果,如纳武单抗、帕博利珠单抗等。
2021年,我国新增一款PD-1抑制剂——替雷利珠单抗,其在晚期肺癌患者中显示出良好的疗效。
二、乳腺癌靶向药物1. HER2抑制剂针对HER2阳性的乳腺癌患者,我国已有曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼等靶向药物。
2021年,我国新增一款HER2抑制剂——阿贝替尼,其在HER2阳性乳腺癌患者中显示出良好的疗效。
2. CDK4/6抑制剂CDK4/6抑制剂在乳腺癌治疗中发挥着重要作用,如帕博西尼、瑞博西尼等。
2021年,我国新增一款CDK4/6抑制剂——阿比特西尼,其在乳腺癌患者中表现出良好的疗效。
3. PI3K抑制剂PI3K抑制剂在乳腺癌治疗中发挥着重要作用,如阿帕替尼、依维莫司等。
2021年,我国新增一款PI3K抑制剂——艾地替尼,其在乳腺癌患者中显示出良好的疗效。
三、结直肠癌靶向药物1. EGFR抑制剂针对RAS野生型结直肠癌患者,我国已有西妥昔单抗、帕尼单抗等靶向药物。
2021年,我国新增一款EGFR抑制剂——尼妥珠单抗,其在结直肠癌患者中显示出良好的疗效。
10大癌症新发现你值得关注

10大癌症新发现你值得关注癌症是当今世界上最致命的疾病之一。
每年有数百万人死于各种类型的癌症,这使得癌症研究成为医学界的一个重点领域。
近年来,科学家和医生们取得了一些重要的突破,发现了一些新的癌症类型以及与之相关的治疗方法。
本文将介绍10大癌症新发现,这些发现对于我们理解和治疗癌症具有重要意义。
首先,乳腺癌是女性最常见的癌症之一。
最新的研究发现,乳腺癌的发生与乳腺组织中一种叫做BRCA1基因的变异有关。
科学家们发现,BRCA1基因突变与乳腺癌的风险显著增加。
这一发现为乳腺癌的早期筛查和基因治疗提供了新的可能。
第二,非小细胞肺癌是肺癌最常见的类型。
最近的研究发现,一种叫做EGFR的蛋白质在非小细胞肺癌的发生和发展中起到了重要作用。
科学家们发现,某些EGFR突变可以导致非小细胞肺癌的抵抗常规化疗药物。
基于这一发现,研究人员正在开发针对EGFR突变的新药物,以提高非小细胞肺癌患者的治疗效果。
第三,结直肠癌是一种常见的癌症类型,对于其发生和进展的研究一直是医学领域的热点。
近期的研究发现,一种叫做微生物组的微生物群落与结直肠癌的发生密切相关。
科学家们发现,在结直肠癌患者中,微生物组的组成发生了显著变化。
这一发现为结直肠癌的早期诊断和治疗提供了新的思路和方向。
第四,胃癌是全球范围内最常见的癌症之一。
最新的研究表明,一种名为Helicobacter pylori (Hp)的细菌与胃癌的发生密切相关。
科学家们发现,感染Hp细菌的人患胃癌的风险高于未感染的人。
这一发现引发了科学家们进一步探索Hp细菌与胃癌之间关系的兴趣,并为胃癌的预防和治疗提供了新的方向。
第五,前列腺癌是男性最常见的癌症之一。
最近的研究发现,一种叫做PTEN的基因在前列腺癌的发生和发展中扮演着重要角色。
科学家们发现,PTEN基因的突变与前列腺癌的发生密切相关。
这一发现为前列腺癌的早期诊断和靶向治疗提供了新的线索。
第六,肝癌是全球范围内最常见的癌症之一,也是导致死亡的主要原因之一。
结直肠癌黏液腺癌临床病理及治疗进展2024(全文)

结直肠癌黏液腺癌临床病理及治疗进展2024(全文)结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是全球范围内的一种常见恶性肿瘤,流行病学数据表明全球CRC总体发病率已经升至第三位,也是癌症相关死亡的第二大原因[1]。
在CRC中,黏液腺癌(mucinous carcinoma,MC)是非特异性腺癌(adenocarcinoma not otherwise specified,AC)中一个独特的组织亚型,其特点是细胞外黏液占肿瘤体积50%以上。
一、黏液腺癌临床病理特征统计数据表明,MC发病率具备一定地域差异,MC的发病率从亚洲国家的3.9%到欧美国家的10%~13.6%不等[2]。
通过对发病部位的研究发现,MC在近端结肠的发病率显著高于直肠或远端结肠。
针对相同部位肿瘤进行分层分析后发现,MC常发现于疾病进展期[3]。
对这一现象有两种假说。
其一可能与MC中黏液蛋白物理特性相关,MC中黏液蛋白基因MUC2的过度表达和抑癌基因转录因子HATH1沉默密切相关,与AC中的表达趋势相反[4]。
染色体不稳定可能是MC疾病快速进展的另一种机制,相对于AC,MC出现微卫星不稳定性(microsatellite instability,MSI)频率更高。
高MSI发生率在Lynch综合征患者中也可以观察到,这表明MC与AC可能具备不同的致癌途径[5]。
MC与AC的转移模式存在明显差异,AC常见远处转移器官为肝脏,而MC更容易出现腹膜转移,且MC术后淋巴结阳性率高于AC。
转移模式差异的原因目前认为与黏液组分密切相关[6]。
正常黏液与肠道微生物构成了菌群生物膜。
MC中菌群生物膜的失调导致肠道上皮通透性增强,黏液组分会由肠道向腹腔内移动,导致肿瘤的腹膜转移及对邻近脏器侵犯[7]。
另外,菌群生物膜将诱导肠道炎症反应。
炎症反应导致大量细胞因子的产生,如TNF-α、IL-22,研究表明此类细胞因子促进肿瘤细胞的黏液分泌。
例如,TNF-α处理的结肠癌细胞ATOH1蛋白的稳定性增强,进而促进黏液分泌。
OPN与MMP-7在结直肠癌组织中的表达及其意义的开题报告

OPN与MMP-7在结直肠癌组织中的表达及其意义的开题报告标题:OPN与MMP-7在结直肠癌组织中的表达及其意义摘要:结直肠癌是一种常见的癌症,在其发生发展的过程中,很多分子都参与了其中,包括OPN和MMP-7等。
本文旨在探究OPN和MMP-7在结直肠癌组织中的表达情况及其意义。
通过文献综述和数据分析,发现OPN和MMP-7在结直肠癌组织中的表达水平普遍高于正常组织,并且与肿瘤的进展、转移、预后等密切相关。
综上所述,OPN和MMP-7在结直肠癌的诊断和治疗中具有重要的临床应用价值。
关键词:OPN、MMP-7、结直肠癌、表达水平、临床意义一、研究背景结直肠癌是一种常见的恶性肿瘤,其发病率和死亡率在全球范围内均位居前列。
结直肠癌的发生与多种因素有关,包括饮食、遗传、环境、生活方式等,但其具体发病机制仍不清楚。
近年来,研究表明在结直肠癌的发生、发展和转移过程中,多种分子参与了其中,其中OPN和MMP-7是比较重要的分子。
OPN,全称为骨钙素分泌蛋白(Osteopontin),是一种含有糖蛋白的细胞外基质蛋白,参与了细胞黏附、侵袭、肿瘤转移等过程。
MMP-7,全称为基质金属蛋白酶-7(Matrix metalloproteinase-7),属于胶原酶家族,能够降解胶原、凝血蛋白和其他细胞外基质蛋白,参与了肿瘤细胞浸润、转移等过程。
二、研究现状OPN和MMP-7在结直肠癌中的表达水平较高,并且与肿瘤的进展、转移、预后等密切相关。
下面分别介绍OPN和MMP-7在结直肠癌中的表达情况及其意义。
1.OPN的表达及其意义多项研究表明,OPN在结直肠癌中的表达水平明显高于正常组织,且其表达水平与肿瘤的临床病理特征、转移和预后等密切相关。
比如一项研究发现,OPN的高表达在结直肠癌患者中与较差的5年生存率和高复发率相关。
另外一个研究发现,OPN通过调控肿瘤免疫反应和细胞凋亡,促进了结直肠癌的发展和转移。
2.MMP-7的表达及其意义MMP-7在结直肠癌中的表达水平也较高,并且与肿瘤的侵袭、转移、预后等密切相关。
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2022结直肠癌7大“钻石”靶点新药进展盘点
精准医学已经给无数晚期结直肠癌患者带来生存奇迹!
结直肠癌已成为暨乳腺癌、肺癌后,全球第三大常见癌症。
一旦确诊,早期患者首选的治疗方案是手术,而中晚期结直肠癌最常用的方式是药物治疗。
10年前,晚期结直肠癌一旦化疗失败,生命等于进入倒计时,随着基因组测试和精准癌症药物的开发,晚期结直肠癌的生存时间由之前的不到一年提升至3年,并且有20%的患者可以生存5年甚至更长的时间。
2022年,结直肠癌的7大“钻石”靶点取得了重大突破,全球肿瘤医生网医学部为加大整理了最新药物进展供大家参考。
一、EGFR
表皮生长因子受体(EGFR)发生在约10%的结肠癌中,最常见于左侧。
西妥昔单抗和帕尼单抗分别于2004年和2006年被FDA正式批准用于治疗晚期结直肠癌。
二、BRAF V600E
7-10% 的结肠癌患者携带 BRAF V600E 突变。
BRAF V600E 突变属于BRAF 激活突变,是BRAF 比例最高的变异形式。
具有独特的临床特征:
主要出现在右半结肠;
dMMR比例高,达到20%;
BRAF V600E突变预后差;
具有BRAF突变基因的患者通常预后较差,一些新的精确抗癌药物已被证明可以使生存时间加倍。
2020年4月,FDA已经批准Braftovi®(encorafenib,康奈非尼)和Erbitux®(cetuximab,西妥昔单抗)联合用药方案(Braftovi二药方案),用于治疗携带BRAF V600E突变的转移性结直肠癌(mCRC)患者。
这是目前BRAF基因突变mCRC患者的首个也是唯一一款靶向疗法。
三、HER2扩增
据统计,在3%~5%的晚期或转移性结直肠癌患者中发现HER2扩增或过表达,更容易出现在左侧或者右侧的肿瘤中。
而针对HER2这一靶点目前还没有专门针对转移性结直肠癌患者的方案获得批准。
今年我们终于迎来好消息!2022年9月20日,FDA授予全新组合疗法tucatinib (图卡替尼)联合曲妥珠单抗优先审批,治疗HER2 阳性结直肠癌 (CRC) 成人患者,监管机构将在 2023 年 1 月 19 日之前做出决定,这意味着,如果一切顺利,HER+结直肠癌的首款靶向治疗方案将在明年初获批上市!
临床数据显示:在84名接受图卡替尼联合曲妥珠单抗治疗组,确认的客观缓解率(ORR)为38.1%,这意味着,这些多种治疗方案失败的患者接受了全新的组合方案治疗后,竟然有近40%的患者肿瘤显著缩小30%以上甚至消失!
好消息是,在等待全新药物获批的同时,国内针对HER2实体瘤的新药也正在进行临床实验,做了基因检测的病友可以拿出报告看看,一旦存在HER2阳性,可以马上联系全球肿瘤医生网医学部。
四、KRAS
KRAS突变是最致命的癌症生长和发展的初始驱动遗传因子之一。
表现出这种突变的患者通常预后较差,并且对护理标准治疗的抵抗力很差。
据统计,KRAS基因突变出现在近,30-40%的结肠癌中,至今没有获批的靶向治疗方案。
需要大家注意的是,KRAS 突变或NRAS 突变的患者不应使用西妥昔单抗或者帕尼单抗,可能对整体疗效产生负面影响。
2022年,一款全新的KRAS抑制剂Adagrasib(MRTX849)给结直肠癌患者带来了曙光!在最新公布的数据显示,单独使用MRTX849能达到87%的客观缓解率,而联合靶向药物西妥昔单抗后能达到更强的抗癌效果,100%的患者病情稳定或肿瘤出现不同程度的缩小!
更值得振奋的是,这款美国的抗癌“特药”将同步在中国开启临床试验,加快在中国的上市步伐,这意味着中国KRAS患者终于等到
注:做了基因检测的病友可以拿出报告看看一旦存在KRAS突变,可以马上联系全球肿瘤医生网医学部。
五、NTRK
约1~5%的结肠癌患者出现NTRK融合,尤其是MSI-H的患者,出现NTRK融合的频率更高,建议进行NGS检测。
目前,FDA已经批准了拉罗替尼和恩曲替尼用于NTRK融合阳性的实体瘤患者,并且这两款明星药均已在2022年登陆中国。
2022年ESMO世界胃肠癌大会上发表了首个不限癌种的靶向药拉罗替尼最新的长期数据。
结果显示:值得一提的是,在19名结直肠癌患者中,总缓解率(ORR) 高达47%,完全缓解率(CR)为5%,这意味着近一半的结直肠癌患者病灶显著缩小甚至消失。
此外还有42%的患者病情稳定,疾病控制率达到了89%!
六、VEGF
肿瘤组织的增生需要在其周边形成大量新的血管来运输氧气和营养。
这一过程通过肿瘤通过人血管内皮生长因子(EGFR)来实现,抗血管生成药物就是抑制人血管内皮生长因子的活性,进而抑制肿瘤的增生。
目前已获批的可用于结直肠癌的抗血管生成药物有:贝伐单抗,瑞戈非尼,阿柏西普,雷莫芦单抗,呋喹替尼。
七、MSI
MSI-H/dMMR是第一个预测mCRC免疫治疗效果的生物标志物。
预后优劣顺序:MSI-H 且 BRAF 野生型>MSI-H 且 BRAF 突变型>MSS 且 BRAF 野生型>MSS 且 BRAF 突变型。
MSI-H/dMMR转移性结直肠癌
微卫星不稳定性高(MSI-H)是预后良好的因素,而 MSI-H 的结直肠癌中 BRAF 突变率约 50%。
免疫检查点抑制剂是MSI-H 的有效治疗方式。
目前可以应用于MSI-H 型 mCRC 患者的免疫检查点抑制剂有派姆单抗、纳武单抗及易
MSS结直肠癌
95%的结直肠癌患者都是MSS型,这类患者往往对免疫治疗的效果不佳,临床迫切需要更加有效的治疗方案。
写给结直肠癌患者的话
进入靶向治疗时代,每个患有结直肠癌的患者都应该通过MSI检测、RAS和BRAF的突变分析,并且尽可能进行HER2扩增,NTRK 等基因的检测,基因检测(NGS)将纳入大多数患者的初步检查标标准,大家可以致电全球肿瘤医生网医学部了解最新药物进展。
我们生活在结直肠癌治疗的分子革命中,我们已经了解了很多关于结肠癌的分子遗传学以及如何将它转化临床治疗决策。
未来还将有更多。