肝癌的综合治疗及肿瘤抗血管联合疗法
wcjd@ 世界华人消化杂志 2012年2月18日; 20(5): 385-388ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online)文献综述 REVIEW肝癌的综合治疗及肿瘤抗血管联合疗法常宗宏, 汪 泳, 吴汉平®■背景资料肝癌是一种病死率极高, 对血管依赖性强的实体性肿瘤. 对于肝癌的治疗已经向多种方法的序贯综合治疗发展.常宗宏, 汪泳, 吴汉平, 中国人民解放军兰州军区兰州总医院消化内科 甘肃省兰州市 730050常宗宏, 医师, 主要从事消化系统疾病诊治及消化内镜工作.作者贡献分布: 本论文写作由常宗宏完成; 文献检索由汪泳完成; 吴汉平完成英文翻译.通讯作者: 常宗宏, 医师, 730050, 甘肃省兰州市, 中国人民解放军兰州军区兰州总医院消化内科. changzonghong@ 收稿日期: 2011-05-16 修回日期: 2011-12-19接受日期: 2012-02-17 在线出版日期: 2012-02-18Anti-angiogenesis-basedcombined therapy for primary liver cancerZong-Hong Chang, Yong Wang, Han-Ping WuZong-Hong Chang, Yong Wang, Han-Ping Wu, Depart-ment of Gastroenterology, Lanzhou General Hospital, Lan-zhou Military Area Command of Chinese PLA, Lanzhou 730050, Gansu Province, ChinaCorrespondence to: Zong-Hong Chang, Physician, De-partment of Gastroenterology, Lanzhou General Hospital, Lanzhou Military Area Command of Chinese PLA, Lanzhou 730050, Gansu Province, China. changzonghong@ Received: 2011-05-16 Revised: 2011-12-19Accepted: 2012-02-17 Published online: 2012-02-18AbstractPrimary liver cancer (PLC) is a form of cancer with a high mortality rate, and nearly eighty-five percent of PLC patients can not tolerate operation due to the combination with cirrho-sis. Transcatheter arterial chemoembolization (TACE) is the first choice to cure unresectable liver cancer, but its effect is limited by portal vein blood supply. TACE cannot induce the ne-crosis of all tumor cells, and the residual tumor cells after operation is the source of relapse. Radiotherapy is a common therapy, but it may promote tumor angiogenesis and induce large hepatocellular carcinoma resistance and re-lapse. In this context, anti-angiogenesis therapy comes into focus. Researchers have studied to combine anti-angiogenesis therapy (achieved by antagonizing vascular endothelia growth factor (VEGF) and endothelial progenitor cells (EPCs)) with chemotherapy or radiotherapy to improve prognosis. The data from several groups show that anti-angiogenesis therapy restrains tumor grow and metastasis both in vitro and in vivo.Anti-angiogenesis-based combined therapy can increase survival and improve prognosis.Key Words: Primary liver cancer; Antiangiogenesis therapy; Vascular endothelial cell growth factor; Chemotherapy; RadiotherapyChang ZH, Wang Y, Wu HP. Anti-angiogenesis-based combined therapy for primary liver cancer. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2012; 20(5): 385-388摘要肝癌死亡率极高, 发病隐匿, 且85%合并肝硬化不能耐受手术. 肝动脉化疗栓塞术(trans-catheter arterial chemoembolization, TACE)是不能手术切除肝癌的首选治疗方法之一, 但由于门静脉血供的残存, 单纯TACE 难以使肿瘤细胞完全坏死, 术后癌细胞残留是复发的根源. 放疗亦作为治疗肝癌的常规手段, 但其促进肿瘤血管新生, 因而促使大肝癌放疗抗拒和放疗后复发、转移. 而抗血管治疗能够抑制肿瘤血管形成, 降低血管通透性, 提高内皮细胞对放射的敏感性及促进瘤细胞凋亡和减少肿瘤内的乏氧细胞数, 从而抵抗放射抗拒. 综上, 与单一的手术、化疗、放疗及抗血管治疗相比, 肝癌的综合治疗能提高患者生存率, 改善预后. 治疗策略的制定需要掌握不同肿瘤的生物学特性, 权衡各种治疗方案的利弊.关键词: 肝癌; 抗血管治疗; 血管内皮细胞生长因子; 化疗; 放疗常宗宏, 汪泳, 吴汉平. 肝癌的综合治疗及肿瘤抗血管联合疗法. 世界华人消化杂志 2012; 20(5): 385-388/1009-3079/20/385.asp0 引言肝癌是一种病死率极高, 对血管依赖性强的实体性肿瘤[1]. 全世界范围内, 每年大约有50万人死于此病, 占肿瘤致死原因的第4位和肿瘤发病率的第8位[2]. 我国肝癌每年的新发病例约13万, 占全世界新发病例的45%, 死亡率仅次于胃、食管而居第3位, 部分农村地区占第2位, 仅次于■同行评议者高润平, 教授, 吉林大学第一医院肝病科386 ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) 世界华人消化杂志 2012年2月18日 第20卷 第5期■研发前沿肝癌的治疗从最初的单一手术治疗到手术联合化疗至放射治疗的出现, 综合治疗在一定程度上改善了预后, 延长了生存期, 然而肝癌仍严重威胁着患者的生命.胃癌[3,4]. 乙型肝炎、丙型肝炎病毒感染及肝炎性肝硬化、酒精性肝硬化、黄曲霉素B1等是肝癌发病的主要危险因素. 对于肝癌的治疗已经向多种方法的序贯综合治疗发展. 目前, 肝癌治疗措施主要包括手术、介入、热消融、冷冻消融、化学消融、放射治疗、免疫、基因、中医药和近来热点关注的抗血管生成治疗[5]. 然而由于个体差异性及肝癌组织细胞生物学上的差异, 使得单纯一种治疗方法很难达到彻底破坏肿瘤组织的目的[6]. 肝癌的复发、转移、死亡率仍严重威胁着肝癌患者的生命. 肝癌手术治疗无疑是最有效的根治性措施[7], 但肝癌发病隐匿, 病变程度与临床症状往往不相称, 即可能无临床症状者病变分期已较晚, 因此仅有15%-30%的肝癌患者可行手术治疗[6-8]. 且肝癌手术后仍呈现复发、转移率高的特点, 故此需要制定合理、个体化的治疗方案. 无法切除的原发性肝癌, 应根据患者个体病情, 采用多种方法互补实施治疗, 一旦治疗后肝癌有手术切除指征, 应尽早手术探查, 争取手术切除, 以求根治[6]. 1 手术治疗对肝脏储备功能尚好, 全身情况良好或肿瘤不大, 特别是小肝癌, 无其他手术禁忌证者手术为首选, 肝门附近的大肝癌随着术式和技巧的不断改进和完善, 手术治疗也可作为首选[9]. 肿瘤包膜完整、无子灶的巨大肝癌即便位于下腔静脉、主肝静脉、肝短静脉处也应争取手术治疗[10]. 肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoem-bolization, TACE)已成为治疗中晚期原发性肝癌及不能手术切除肝癌的首选方法[11]. 不能切除的肝癌经TACE 后Ⅱ期手术切除5年生存率可达50%以上, 但对于临床状况较差, 或合并肝外转移的中、晚期肝癌、弥漫型肝癌及术后肝内广泛复发者则不宜再采用手术治疗. 关于肝移植术, 1996年Milan 标准认为, 单个肿瘤直径<5 cm, 或多个肿瘤直径<3 c m 、结节少于3个、意外癌、纤维板层型癌等并且无血管侵犯者, 肝移植术可达到长期无瘤生存的治疗效果. 而门静脉近胰腺侧主干存在癌栓应为肝移植的绝对禁忌证, 肝外远处转移的原发性肝癌(primary liver cancer, PLC)患者, 也是肝癌移植术的禁忌证. 我国符合肝移植术的患者大都符合手术切除的条件.对于不能手术或术后怀疑有残存癌细胞及复发迹象的患者, 就必须参照临床、病理、生化、影像学指标采取如化疗、放疗和生物治疗等更进一步的综合疗法. 除评估肿瘤大小、原发肿瘤的数目、有无包膜、转移、病理分级或临床分期及传统的监测甲胎蛋白(alpha fetopro-tein, AFP)和定期影像学检查外, 还需要更早且可靠的预示肿瘤复发或转移的一种指标. 有实验数据表明间质金属蛋白酶-2(matrix metallo-proteinases-2, MMP-2)是肝癌复发和转移的促进因素, 而血管内皮细胞生长因子(vascular endo-thelial cell growth factor, VEGF)、低氧诱导因子-α(hypoxia inducible factor-α, HIF-α)与MMP-2两两间具有相关性, 即一个因素的表达诱导另一个因素的表达[12-14]. 是否可以监测此3项指标作为提示预后和制定综合治疗策略的参考, 及其是否早于影像学及其他指标而优先预示肝癌的复发、转移有待于临床进一步研究鉴证. 2 化疗、放疗与抗血管疗法我国以大肝癌为主, 约80%的患者在确诊时已失去手术机会, 85%合并肝硬化, 导致不能耐受半肝切除术, 其独特的病理可能与内皮祖细胞(endothelial progenitor cells, EPCs)的功能和分布相关[4,15]. Yu 等[16,17]在研究肝癌和肝硬化中EPCs 招募到邻近的非肿瘤组织中完成新生血管机制的报道中指出, 肝癌和肝硬化都使前血管生成因子表达增加, 导致EPCs 动员、招募、归巢到邻近的非肿瘤组织形成新生血管以利于肿瘤生长转移, 并可使组织结构紊乱导致肝硬化[18]. 肿瘤的生长、恶化、浸润和转移都与血管生成息息相关. 无血管期(avascular phase)的肿瘤直径很少超过1-2 mm, 基本处于休眠期, 血管期(vascu-lar phase)肿瘤细胞通过分泌某些特异性促血管生成因子, 诱发新的毛细血管从其周围组织内的宿主血管壁长出, 这样就为肿瘤的无限制生长、转移提供了条件, 最终出现恶化、并发症及二次瘤的形成[19,20]. 肿瘤的血管新生是任意方向的, 受多因素、多环节调节, 因而抗血管治疗具有多靶点性, 包括影响肿瘤血管新生的各个环节, 最近研究比较多的是抗VEGF 和以EPC 为载体的基因转染策略[21-23].2.1 抗血管疗法联合化疗 肝癌先天性高表达多耐药基因[7], 全身化疗对原发性肝癌的疗效不理想, 有效率一般不超过10%[8], 目前TACE 已成为治疗中晚期原发性肝癌及不能手术肝癌的首选方法[2,6,24,25]. 但由于动脉栓塞后侧支循环的建立及门脉血供的存在, 单纯的TACE 难以使肿瘤细常宗宏, 等. 肝癌的综合治疗及肿瘤抗血管联合疗法 387 ■相关报道R a s k o p f等用腺病毒转染V E G F F l k-1抑制基因, 阻断VEGF的血管形成作用, 数据显示对肝癌裸鼠原位及转移瘤均有明显的抑制作用.胞完全坏死, 故此TACE后常见癌细胞残留是复发的根源[24]. 因此设想TACE与抗血管药物序贯疗法能取得增益的疗效. 基于此种设想的理论涉及肿瘤血管新生. 肿瘤血管由内皮细胞、周细胞/平滑肌细胞和基底膜组成. 肿瘤新生血管的数量和功能是肿瘤的独立预后因素, 周细胞主要通过VEGF和PDGF/PDGFR与内皮细胞的相互作用在肿瘤血管发展、稳定、成熟及重塑过程中发挥着重要作用[26]. Zhang等[27]实验用胸苷激酶(TK)基因修饰的EPCs在体外多次静脉注入, 结果表明抑制血管再生, 明显增加了化疗药物的抗肿瘤效果. 此外, E spinoza[15]提出抵抗内皮细胞招募而增加化疗药物活性的治疗策略. 即使内皮细胞凋亡, 周细胞也能单独启动血管生成, 所以抗血管生成应该同时作用于内皮细胞和周细胞, 从而完全抑制肿瘤血管生成, 减少成熟血管比例, 破坏未成熟肿瘤血管, 抑制正在形成的肿瘤血管, 弥补化疗栓塞术后血管阻断的不完全性, 更彻底的阻断肿瘤血管新生达到更好的肿瘤治疗效果[26].2.2 抗血管疗法联合放疗肝脏是放射敏感组织, 而肝癌细胞对于放疗不甚敏感[7]. 肝癌远处转移率仅5%左右, 由于放疗设备和三维适形技术的进步, 肝癌的放疗疗效有了极大的提高, 故肝癌的局部放疗越来越受到重视[28-30]. 但肝癌复发和转移仍是导致放疗后患者死亡的主要原因. 由于放疗可以引起肿瘤组织细胞由于缺氧而导致的放射抗拒影响治疗效果, 即“氧固定假说”, 过大的肿瘤组织会显示周边瘤细胞凋亡明显, 而组织中央细胞会出现乏氧导致瘤细胞凋亡显著减少, 放射治疗对氧饱和较好的细胞毒性作用较大, 治疗效果好, 而对于中央乏氧的肿瘤细胞则显示出明显的放射抗拒, 即放疗致瘤细胞缺氧, 缺氧进一步导致HIF-α表达升高, 致使VEGF血液水平升高招募EPCs、周细胞促进肿瘤血管新生, 表现出肿瘤生长并为肿瘤的血道转移提供通路[31,32]. 这可能是肿瘤放疗抗拒和放疗后复发、转移的机制之一. 抗VEGF能够抑制肿瘤血管形成, 降低血管通透性, 提高内皮细胞对放射的敏感性, 及促进瘤细胞凋亡和减少肿瘤内的乏氧细胞数, 从而抵抗由于放疗引起的瘤细胞乏氧后HIF-α水平升高对治疗抗拒的作用, 故抗VEGF与放疗联合可以增强肿瘤对放疗的反应. Raskopf等[33]用腺病毒转染VEGF Flk-1抑制基因, 阻断VEGF的血管形成作用, 数据显示对肝癌裸鼠原位及转移瘤均有明显的抑制作用[33]. 目前应用于临床的VEGF单克隆抗体有贝伐单抗和兰尼单抗两种药物. 贝伐单抗是2004-02首个获美国FDA批准用于抑制血管生成的药物, 由基因泰克公司研发. 贝伐单抗与5-FU 联合获准用于转移性结直肠癌的一线和二线治疗; 与含铂类的两药化疗方案联合用于中晚期NSCLC 的一线治疗[34]. 此外还有小分子受体酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼和索拉非尼[35]. VEGF 治疗肝癌的临床药物还有干扰素-α(interferon-αIFN-α), 临床常用于治疗乙型、丙型肝炎, 间接地减少了肝癌的发生, 还可以降低肝癌移植瘤VEGF的表达从而抑制肝癌实验模型的转移和复发. 国内有报道, 将人肝癌细胞SMMC-7721植入裸鼠皮下造模, 放疗联合抗VE GF mAb治疗, 实验结果表明这种联合疗法较单一疗法抑制肿瘤生长的作用要更显著, 而且在放射剂量30Gy 加抗体实验组, 肿瘤不再生长, 两者的协同作用最为有效[3]. 虽然还未有临床应用抗血管联合放疗治疗人肝癌的具体研究报道, 但这些研究数据为我们提供了一些可用的信息和联合治疗可行性的理论指导.2.3 放疗联合TACE 肿瘤体积过大会导致在放疗过程中乏氧细胞的积累而产生放疗抗拒, TACE 能很好地减少肿瘤细胞, 然而TACE即使将肿瘤的动脉完全栓塞, 门静脉血供仍存, 残留的肿瘤细胞成为日后复发、转移的根源[36]. 因此, 介入栓塞化疗结合放疗, 可以弥补单纯介入治疗的不足也可改善巨大肿瘤的放疗抗拒. 同时, 通过TACE和放疗缩小肿瘤体积后, 肿瘤患者还可有望获得手术治疗的机会.3 结论肝癌的治疗从最初的单一手术治疗到手术联合化疗至放射治疗的出现, 综合治疗在一定程度上改善了预后, 延长了生存期[37], 然而肝癌仍严重威胁着患者的生命. 生物治疗作为肝癌治疗的第4模式, 主要包括免疫治疗与基因治疗, 尤其是后者的发展使人类看到了肝癌治愈的希望, 然而在实际临床治疗中尚未达到理论预期的效果, 这主要涉及人体复杂的调控系统中网状的信号通路. 肝癌作为一种富含血管的实体瘤有其独特的病理特征, 虽然目前仍以手术、化疗及放疗模式为主[38], 手术治疗仍为首选, 但多种抗血管疗法已取得了一定的疗效, 改善了预后, 并且可能通过一级预防阻止肝癌的发生. 综合治疗模式的制定需要全面考虑肿瘤患者的自身388 ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) 世界华人消化杂志 2012年2月18日 第20卷 第5期状况及肿瘤的生物学特性, 而不是越多越好. 肿瘤病因的探索及其进展机制的研究能更好地指导临床治疗策略的制定.4 参考文献1 赵志成, 郑树森. 肝癌血管生成机理探讨及EGCG抑制血管生成的实验研究. 浙江大学, 2004: 1-1012 王传玺, 吴德华, 孙爱民, 陈龙华. 低分割三维适形放疗联合肝动脉化疗栓塞治疗中晚期原发性肝癌的疗效评价. 中华肿瘤防治杂志 2010; 17: 245-2483 郑青平. 肝癌抗血管形成和放射治疗的实验与临床研究. 第一军医大学, 2006: 1-1094 黄华忠, 梁世雄, 李业飞. 肝脏放射耐受剂量的研究进展. 广西医学 2009; 31: 1018-10205 黎海亮, 胡鸿涛. 肝癌的非手术治疗进展. 河南医学研究 2008; 17: 266-2696 张宁, 司爽, 陈曙光. 多种方法联合互补治疗无法切除的原发性肝癌. 中国肿瘤临床与康复 2010; 17:230-2327 彭磷基, 陆大祥. 多种方法联合互补治疗无法切除的原发性肝癌. 中国老年学杂志 2009; 29: 628-6318 梨功. 现代放疗在原发性肝癌治疗中的作用. 胃肠病学和肝胆病学杂志 2008; 17: 355-3579 陈星明, 官成浓. 原发型肝癌的综合治疗. 医学研究杂志 2008; 37: 18-2210 张志伟. 应合理选择肝癌综合治疗方法. 肝胆外科杂志 2010; 18: 1-211 施海彬. 介入放射诊疗策略. 北京: 科学出版社, 2008:17412 Favaro E, Nardo G, Persano L, Masiero M, MoserleL, Zamarchi R, Rossi E, Esposito G, Plebani M, Sat-tler U, Mann T, Mueller-Klieser W, Ciminale V,Amadori A, Indraccolo S. 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TACE治疗原发性肝癌围手术期的抗血管生成治疗优质PPT课件
• 在全球范围内，其发病率呈上升的趋势，年发病人数＞62万,死亡＞50万。 • 在欧美国家，肝癌已经是第5或者6位的常见恶性肿瘤。 • 在中国、蒙古及东南亚地区发病率最高, 可达到98.9/10万人。
Bosch FX et al. Gastroenterology, 2004
(肿瘤形成血管) (肿瘤细胞进入血管内)
(远道种植)
明显的转移
(再次形成新生血管)
拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移
新生血管生成（微环境）在肿瘤生长转移的不同阶段所扮演的重要角色
Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25
血管生成的开关
无血管期
(肿瘤无血管)
恶性肿瘤
(血管新生开始)
?
血管生成的双向调节机制
血管生成受血管生成抑制因子和血管生成促进因子双向调节
血管生成抑制因子 （anti-angiogenesis）
血管生成促进因子 （Pro-angiogenesis）
内皮抑素(Endostatin)
血管抑素
VEGF
FGF、肝细胞生长因子
凝血酶敏感蛋白 -1
PDGF-BB, PDGF-CC
血管抑制因子 Canstatin
肿瘤抑素(Tumstatin) 干扰素 alpha
EGF、转化生长因子-b 基质细胞衍生因子-1 白介素-8 , 胎盘生长因子
血管生成素-1, -2
VEGF = 血管内皮生长因子 PDGF = 血小板源性生长因子; aFGF = 酸性成纤维细胞生长因子; bFGF =碱性成纤维细胞生长因子
TACE联合抗肿瘤血管治疗治疗中晚期原发性肝癌的临床观察
TACE联合抗肿瘤血管治疗治疗中晚期原发性肝癌的临床观察俞进友; 颜庭华; 朱建军; 何峰; 袁琳
【期刊名称】《《实用临床医药杂志》》
【年(卷),期】2010(014)003
【总页数】3页(P28-29,31)
【作者】俞进友; 颜庭华; 朱建军; 何峰; 袁琳
【作者单位】江苏省盐城市建湖县人民医院肿瘤科江苏盐城 224700
【正文语种】中文
【中图分类】R735.7
【相关文献】
1.重组人血管内皮抑素联合TACE治疗中晚期原发性肝癌 [J], 陈滔;张涛;朱亚杰;李东;李焱;刘明昌;程朋
2.华蟾素注射液联合TACE治疗中晚期原发性肝癌临床观察 [J], 柯军;路逵;李阳
3.艾迪注射液联合TACE技术治疗中晚期原发性肝癌的临床观察 [J], 高炜;徐艳霞;梁华
4.抗肿瘤血管生成联合介入治疗中晚期肝癌的临床观察 [J], 郝代钧;李伟;樊建淑
5.TACE联合抗肿瘤血管治疗治疗中晚期原发性肝癌的临床观察 [J], 俞进友; 颜庭华; 朱建军; 何峰; 袁琳
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肝癌治疗一线二线方案
摘要：肝癌是全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率逐年上升。
早期肝癌的治疗效果较好，而晚期肝癌的治疗则相对困难。
本文将详细介绍肝癌的一线治疗方案和二线治疗方案，包括药物治疗、靶向治疗、免疫治疗和综合治疗等，以期为临床医生和患者提供参考。
一、肝癌一线治疗方案1. 手术治疗手术切除是早期肝癌的首选治疗方法，适用于肿瘤体积较小、单发、无远处转移的患者。
手术切除包括根治性切除和姑息性切除。
根治性切除是指切除肿瘤及周围一定范围的正常肝组织，以减少复发风险；姑息性切除则是对肿瘤较大、多发或伴有血管侵犯的患者进行切除，以缓解症状、延长生存期。
2. 放射治疗放射治疗包括外照射和内照射。
外照射适用于肿瘤较大、多发或伴有血管侵犯的患者，通过精确的放射剂量和范围控制，减轻肿瘤负荷。
内照射是将放射性物质注入肿瘤组织或周围血管，直接作用于肿瘤细胞。
3. 药物治疗（1）化疗：化疗是肝癌的一线治疗方案之一，通过使用化学药物抑制肿瘤细胞生长和分裂。
常用的化疗药物有奥沙利铂、顺铂、多西他赛等。
化疗适用于肿瘤较大、多发或伴有血管侵犯的患者。
（2）靶向治疗：靶向治疗是针对肿瘤细胞特有的分子靶点，通过抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
常用的靶向药物有索拉非尼、瑞戈非尼等。
靶向治疗适用于肿瘤较大、多发或伴有血管侵犯的患者。
4. 综合治疗综合治疗是指将多种治疗方法相结合，以提高治疗效果。
例如，手术切除联合化疗、放疗或靶向治疗，以提高肿瘤切除率和降低复发风险。
二、肝癌二线治疗方案1. 放射治疗对于一线治疗失败的肝癌患者，放射治疗仍可作为二线治疗方案。
通过调整照射剂量和范围，减轻肿瘤负荷，缓解症状。
2. 药物治疗（1）化疗：化疗作为二线治疗方案，适用于一线治疗失败、肿瘤负荷较大的患者。
化疗药物的选择与一线治疗相同。
（2）靶向治疗：靶向治疗作为二线治疗方案，适用于一线治疗失败、肿瘤负荷较大的患者。
靶向药物的选择与一线治疗相同。
（3）免疫治疗：免疫治疗是一种新兴的治疗方法，通过激活患者自身的免疫系统，抑制肿瘤生长。
肝细胞性肝癌治疗方案
摘要肝细胞性肝癌（HCC）是一种常见的恶性肿瘤，是全球癌症相关死亡的主要原因之一。
由于肝脏具有强大的再生能力，HCC的早期诊断和及时治疗至关重要。
本文将详细介绍肝细胞性肝癌的治疗方案，包括手术、介入治疗、药物治疗、靶向治疗、免疫治疗等，以期为临床医生和患者提供参考。
一、概述肝细胞性肝癌（HCC）是指起源于肝细胞的恶性肿瘤，占原发性肝癌的80%以上。
HCC的发生与乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、酒精、非酒精性脂肪性肝病、遗传因素等多种因素有关。
由于肝脏解剖位置特殊，早期症状不明显，往往在发现时已处于中晚期，预后较差。
二、治疗方案1. 手术治疗（1）根治性切除术：对于单发、直径≤5cm、无血管侵犯、无远处转移的HCC患者，根治性切除术是首选治疗方法。
术后需进行定期复查，防止复发。
（2）肝移植：对于无法进行根治性切除术的患者，肝移植是另一种治疗选择。
肝移植的适应症包括：多发性肿瘤、肿瘤直径较大、肝功能失代偿等。
肝移植术后复发率较高，需长期随访。
2. 介入治疗（1）经皮肝动脉化疗栓塞（TACE）：TACE是HCC的常用治疗方法，通过选择性肝动脉栓塞，使肿瘤血供减少，肿瘤细胞缺血坏死。
TACE可单独使用，也可与手术、放疗等联合使用。
（2）射频消融（RFA）：RFA是利用射频能量产生高温，使肿瘤组织凝固坏死的治疗方法。
适用于单发、直径≤5cm的HCC患者。
3. 药物治疗（1）索拉非尼：索拉非尼是一种多靶点抗肿瘤药物，可抑制肿瘤细胞的增殖和血管生成。
适用于无法手术切除、肝功能良好的晚期HCC患者。
（2）仑伐替尼：仑伐替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可抑制肿瘤细胞的生长和转移。
适用于无法手术切除、肝功能良好的晚期HCC患者。
4. 靶向治疗（1）贝伐珠单抗：贝伐珠单抗是一种抗血管生成药物，可抑制肿瘤血管生成，减少肿瘤营养供应。
适用于无法手术切除、肝功能良好的晚期HCC患者。
（2）阿替利珠单抗：阿替利珠单抗是一种抗PD-L1单克隆抗体，可激活T细胞，增强抗肿瘤免疫反应。
肝癌实用物件治疗方案
一、引言肝癌是全球癌症死亡的主要原因之一，其发病率和死亡率在全球范围内呈上升趋势。
在我国，肝癌的发病率居世界首位。
由于肝癌早期症状不明显，多数患者在确诊时已处于晚期，治疗难度较大。
因此，早期发现、早期诊断和早期治疗对于提高肝癌患者的生存率至关重要。
本文将介绍一种实用的肝癌治疗方案，包括药物治疗、手术治疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗和综合治疗等。
二、药物治疗1. 抗病毒治疗：对于乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的肝癌患者，抗病毒治疗是基础治疗。
常用的抗病毒药物包括拉米夫定、恩替卡韦、替诺福韦等。
2. 抑制肿瘤生长的药物：如索拉非尼、仑伐替尼等，可以抑制肿瘤细胞DNA合成和肿瘤血管生成，减缓肿瘤生长。
3. 抗肿瘤药物：如多西他赛、奥沙利铂等，通过抑制肿瘤细胞的增殖和转移，减轻肿瘤负荷。
4. 中药治疗：中医药在肝癌治疗中具有独特的优势，如扶正祛邪、清热解毒、活血化瘀等。
常用的中药方剂有茵陈蒿汤、龙胆泻肝汤等。
三、手术治疗1. 肝切除术：对于早期肝癌患者，手术切除是首选治疗方法。
手术切除范围包括肿瘤及周围部分正常肝组织。
2. 肝移植：对于晚期肝癌患者，肝移植是一种有效的治疗手段。
但肝源紧张、手术风险高、术后排斥反应等因素限制了其应用。
3. 经皮肝穿刺射频消融术：适用于单发肿瘤直径小于5cm的患者，通过射频热能破坏肿瘤组织。
4. 肝动脉化疗栓塞术（TACE）：适用于无法手术切除的肝癌患者，通过栓塞肿瘤供血血管，减缓肿瘤生长。
四、放疗1. 放射治疗：适用于局部晚期肝癌患者，如肝门转移、肝内多发转移等。
2. 伽马刀治疗：适用于肿瘤位置特殊、无法手术切除的患者。
五、靶向治疗1. 靶向药物：如阿替利珠单抗、索拉非尼等，通过抑制肿瘤细胞信号传导通路，抑制肿瘤生长。
2. 抗血管生成药物：如贝伐珠单抗、雷珠单抗等，通过抑制肿瘤血管生成，减缓肿瘤生长。
六、免疫治疗1. 免疫检查点抑制剂：如纳武单抗、帕博利珠单抗等，通过解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，激活免疫系统攻击肿瘤细胞。
TACE联合抗血管生成药及PD-1抑制剂治疗中晚期肝癌的有效性和安全性
TACE联合抗血管生成药及PD-1抑制剂治疗中晚期肝癌的有效性和安全性丁晓鹏;帖君;余嘉豪;任鹏伟;宣国云;马硕怡;郭长存;韩英;周新民【期刊名称】《肝脏》【年(卷),期】2022(27)3【摘要】目的探讨经动脉化疗栓塞术(TACE)联合抗血管生成药的基础上加用程序性死亡受体-1(PD-1)抑制剂治疗中晚期肝细胞癌(HCC)的有效性和安全性。
方法收集分析2018年6月至2020年10月在西京医院接受TACE+抗血管生成药+PD-1抑制剂治疗的中晚期HCC患者。
收集患者的临床资料,分析客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)及相关不良反应(AE),探讨联合治疗的有效性和安全性。
结果共纳入35例HCC患者,至随访截止时间,死亡患者17例(48.6%),存活患者18例(51.4%)。
患者的中位PFS为8.9月(95%CI:6.3~11.6),中位OS为16.1月(95%CI:11.4~20.9)。
总体ORR为60%,疾病控制率(DCR)为85.7%。
在接受治疗的35例患者中,9例(25.7%)患者发生2级以上不良反应,经过减少药量和给与对症处理后均好转。
结论联合治疗对中晚期HCC患者有一定的治疗效果,且不良反应相对可控。
【总页数】5页(P277-280)【作者】丁晓鹏;帖君;余嘉豪;任鹏伟;宣国云;马硕怡;郭长存;韩英;周新民【作者单位】空军军医大学第一附属医院消化内科【正文语种】中文【中图分类】R73【相关文献】1.阿帕替尼联合TACE术治疗中晚期肝癌有效性与安全性的Meta分析2.索拉非尼联合免疫检查点抑制剂治疗TACE抵抗的中晚期肝癌的疗效及安全性3.抗PD-1联合抗血管生成药物治疗晚期直肠癌1例4.PD-1/PD-L1抑制剂联合抗血管生成药物治疗晚期三阴性乳腺癌的研究进展5.经肝动脉化疗栓塞术联合抗血管生成药基础上使用程序性死亡受体1抑制剂治疗中晚期肝细胞癌的有效性和安全性分析因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
放疗联合抗血管疗法在肿瘤治疗中的研究进展
白酶， 参 与 调 控 放 疗 抵 抗 。Ｅ 均 ＧＦ 及 其 受 体 （ ｐ ｅｍａ Ｅｉ ｒ ｌ ｄ
Ｇ ｏ ｔ ａｔｒＲ ｃｐｏ ， ＧＦ 不 仅 涉 及 细 胞 增 殖 ， ｒｗ ｈＦ ｃｏ ｅｅ ｔｒＥ Ｒ） 而且 调
ａ８ ｖ５不 仅 是 血 管 发 生 因 子 ， 是 调 控 肿 瘤 细 胞 放 射 抵 抗 的 也
因子 。研 究 显 示 宫 颈 癌 患 者 接 受 放 射 治 疗 之 后 ，３整 合 素 ０
的表 达 与无 进 展 生存 和 总 生 存 率 有 关 ＿ 。 这 些 整 合 素 途 径 ７ ］ 的 抑 制 也 可 导 致 非 小 细胞 肺 癌 放疗 敏 感 性 的 降 低 ］ 。 １２ 内 皮 细 胞 和 肿 瘤 细 胞 的放 疗 敏 感 性 ． Ｆ ｋ 和 Ｈａ ｖ ｚＦ ｉ ｍａｎ的研 究 显 示 ， 过 辐 射 诱 ｕｓ ｉ ｉ－ｒｄ ｎ ｍｏ ｔ ｅ 通
的新热点 。
失 去抗 凋 亡 的 保 护 作 用 ， 致 内 皮 细 胞 凋 亡 增 加 ， 而 减 少 导 进 血 管 形 成 ， 是 抗 ＶＥ Ｆ 这 Ｇ Ｒ抑 制剂 与放 疗 或 化 疗 联 合 能 取 得
较 好 疗 效 的 关键 ｌ ＿ １ 。 延 缓 肿 瘤 生 长 、 强 肿 瘤 细 胞 的 放 射 敏感 性 ， 制 血 管 增 抑
因转转 录 和 表 达 ， 致 肝 癌 细 可 Ｇ 导
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控着 血 管 发 生 ， 直 被 当 作 肿 瘤 细 胞 对 辐 射 反 应 的调 节 器 。 一
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肝癌的靶向治疗与免疫治疗的联合治疗
肝癌的靶向治疗与免疫治疗的联合治疗肝癌是一种高度恶性的癌症，常常被称为“寡症早期、多症晚期”的癌症之王。
虽然传统治疗方法如手术切除、放化疗等取得了一定的效果，但肝癌的治疗仍然面临着巨大的挑战。
近年来，靶向治疗和免疫治疗逐渐成为肝癌治疗的热点领域。
本文将探讨肝癌的靶向治疗与免疫治疗的联合应用，以及其在临床实践中的意义和前景。
一、靶向治疗在肝癌治疗中的应用靶向治疗是一种基于肿瘤细胞内的靶点，通过干扰肿瘤生长信号通路，抑制肿瘤细胞增殖和生存的治疗方法。
与传统的非特异性治疗相比，靶向治疗更为精准，可以减少对正常细胞的损害，提高治疗效果和预后。
靶向治疗在肝癌治疗中的主要靶点包括血管内皮生长因子受体（VEGFR）、表皮生长因子受体（EGFR）、表皮生长因子受体2（HER2）、人皮生长因子受体（IGFR）、表皮增殖因子受体（PDGFR）等。
其中，VEGFR抑制剂索拉非尼（sorafenib）是目前唯一被FDA批准用于晚期肝癌治疗的靶向药物。
该药物通过抑制肿瘤生长和血管生成，延长了患者的生存期。
此外，还有一些处于研究阶段的靶向药物，如PD-L1抑制剂、MTOR抑制剂等，有望为肝癌治疗带来新的突破。
二、免疫治疗在肝癌治疗中的应用免疫治疗是通过激活或增强机体免疫系统的功能，使其主动识别和攻击肿瘤细胞的治疗方法。
近年来，免疫检查点抑制剂在多种恶性肿瘤治疗中取得了显著的疗效，也为肝癌治疗带来了新的希望。
免疫治疗在肝癌中的主要策略包括抗CTLA-4抑制剂和抗PD-1/PD-L1抑制剂。
抗CTLA-4抑制剂通过阻断T细胞的CTLA-4抑制信号，增强T细胞的活化和攻击能力。
抗PD-1/PD-L1抑制剂则通过阻断肿瘤细胞与T细胞的抑制性配体结合，恢复T细胞对肿瘤的免疫攻击能力。
这些免疫治疗药物已经在肝癌的一线和二线治疗中显示出了明确的疗效和生存优势。
三、靶向治疗与免疫治疗的联合应用靶向治疗和免疫治疗在肝癌治疗中的单药治疗已经显示出一定的疗效，但由于肝癌的异质性和复杂性，单药治疗仍然存在局限性。
肝癌综合治疗
不能切除肝癌的姑息性外科治疗
术中发现无法切除的肝癌约占 50% 术中肝动脉结扎（HAL）选择性减少肝癌血流，
可导致肝癌的坏死、缩小，但 HAL 后 6周侧 枝循环建立而使疗效不能持久。 术中肝动脉插管，术后经导管行肝动脉灌注化 疗（HAI）使肝肿瘤局部有较高的药物浓度， 近期疗效优于全身静脉用药，但远期疗效差。 术中冷冻、无水酒精注射、微波热疗等均有肯 定的杀灭癌细胞作用，但均杀伤范围有限。
对策－综合治疗
TAE结合进一步治疗杀灭残癌细胞 TAE+门脉双栓塞 TAE+局部消融 (PEI/MCT/RFA) TAE+放射 TAE+靶向治疗药物
动门脉双栓塞
对于较小肝癌可能达到接近于手术切除的效果。 n 5年PFS OS
双栓塞 15 20.8% 23.2% 根治术 17 23.4% 51.3%
对策与发展趋势
早期诊断、早期治疗 开发更有效的药物、疗法 综合治疗：
不同疗法的互补、相加或协同
手术切除为主的综合治疗
手术切除的疗效与局限性
疗效： 治疗小肝癌的 5 年生存率60~70% 大肝癌 13.3% ~ 31.2%
地位：唯一可能根治的疗法、首选 局限：
手术切除率低（10~ 30%） 术后复发率高（5年复发率50~80%）
3 项随机对照研究 Meta 分析 TACE 与 TAE 无生存差别。
Cardiovasc Intervent Radiol. 2007 Jan-Feb;30(1):6-25.
TACE 的局限性
远期疗效有限：1，3，5 年生存率约 50%， 20%，6%。
原因分析： 对部分病人有效（单个包膜完整血供丰富） 侧枝循环形成、门脉血供 - 残癌细胞 对正常肝组织的损伤 可能促进转移？
肝癌的综合治疗策略与指南
肝癌的综合治疗策略与指南肝癌是一种恶性肿瘤，其发病率和死亡率在全球范围内都呈上升趋势。
由于肝癌的发展进展迅速且预后较差，因此综合治疗策略的制定和指南的制定对于提高肝癌患者的生存率和生活质量至关重要。
1. 早期诊断与筛查早期诊断是提高肝癌治疗效果的关键。
肝癌的早期症状不明显，常常在晚期才被发现，因此筛查对于高风险人群特别重要。
常用的筛查方法包括超声检查、血清肝癌标志物检测等。
对于高风险人群，如慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、肝硬化等患者，应定期进行筛查。
2. 外科手术治疗对于早期肝癌患者，外科手术是最有效的治疗方法之一。
常见的手术方式包括肝切除术和肝移植术。
肝切除术适用于肿瘤局限于肝脏的一部分，而肝移植术适用于肝功能严重受损或多发性肝癌的患者。
外科手术治疗需要在充分评估患者的肝功能和全身情况后进行，术前准备和术后护理都非常重要。
3. 介入治疗介入治疗是一种通过导管经血管进入肿瘤局部进行治疗的方法，常用的介入治疗方法包括经动脉化疗栓塞（TACE）、经肝动脉化疗栓塞放疗（TARE）和经肝动脉栓塞（TAE）等。
这些方法可以通过阻断肿瘤的血液供应或直接注射抗肿瘤药物来达到治疗的效果。
介入治疗常常作为手术前后的辅助治疗手段，可以减轻肿瘤的负荷，提高手术的成功率。
4. 靶向治疗和免疫治疗近年来，靶向治疗和免疫治疗在肝癌的治疗中取得了显著的进展。
靶向治疗是通过抑制肿瘤生长和扩散的关键信号通路来达到治疗的效果，常用的靶向药物包括索拉非尼、雷帕替尼等。
免疫治疗则是通过激活患者自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞，常用的免疫治疗药物包括PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂等。
靶向治疗和免疫治疗可以作为肝癌患者的一线或后线治疗，但需要根据患者的基因型和免疫状态进行个体化选择。
5. 综合治疗和支持治疗肝癌的综合治疗是指根据患者的具体情况，综合运用不同的治疗手段进行治疗。
综合治疗可以包括手术、介入治疗、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗等。