第十章 利尿药及合成降血糖药物
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第十章 降糖药及利尿药 药物化学 教学课件
2型糖尿病：一个日趋严重的问题
一种严重的进行性疾病 全球糖尿病中90%是2型糖尿病 沉重的疾病负担 伴随严重的微血管和大血管并发症 2种特有的基本缺陷:
胰岛素抵抗 细胞功能异常
巨大的经济负担
Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its complications. World Health Organization, 1999. Diabetes Mellitus. Fact Sheet No 138. World Health Organization, 2002.
▪ 如果2型糖尿病得不到有效控制，到2025年，我 国的发病人数将达到1个亿。
T2DM患病率特点
▪ 患病率急剧增加 ▪ 发病年龄年轻化 ▪ 血糖升高，但未达到糖尿病诊断标准
者大量存在 ▪ 各地发病状况差异巨大 ▪ 农村城市化，糖尿病患病率增加
《中国糖尿病防治指南》
患病率急剧增高
6%
4.37% 4%
▪ 自身免疫疾病
– 胰岛β细胞破坏，无胰岛素分泌，通常在儿 童时就有症状，为原发性糖尿病。
– 需要不间断胰岛素代替治疗
▪ 糖尿病酮症酸中毒为主要的并发症
– 由于酮酸产生过多导致 – 用胰岛素治疗和补充体液
II 型糖尿病的特点
▪ 胰岛的β细胞功能退化和组织对胰岛素 敏感性降低
– 可以通过控制饮食、减肥和锻炼而不用药 物来得到控制。
糖尿病的病理生理
▪ 高血糖为主要问题
– 糖元合成减少 – 糖异生增加 (蛋白分解 protein degrad.) – 高脂血症 (增加脂肪分解 enhanced lipolysis) – 酮血症 (增加的游离脂肪酸from increased FFA) – 增加尿素和氨的分解
第10章 利尿药及合成降血糖药物
制药与生命科学学院
（1） 发现
很多不明死亡
磺胺抗菌药
低血糖反应
常州大学
氨苯磺丁脲
第一个用于临床的磺酰胺类降血糖药，毒副作用大，骨髓毒性大
制药与生命科学学院
8
5/6/2012
第一代代表药物 甲苯磺丁脲 tolbutamide
常州大学
化学名:1-丁基-3-（对甲苯基磺酰基）脲素 （1-butyl-3-（p-tolylsulfonyl）urea）tolbutamide
第一代较第二代磺脲类药物引起的低血糖及其他不良反应发 生率高，用于中，重度糖尿病。
制药与生命科学学院
12
5/6/2012
(1)作用机理
常州大学
与胰岛β细胞上的ATP敏感性钾离子通道结合，阻断钾离子 外流，细胞膜去极化，钙离子内流，从而触发胰岛素的释 放。
除了直接刺激外，还可使外周葡萄糖利用增加10-52%。
制药与生命科学学院
常州大学
什么是糖尿病? 糖尿病是由于体内胰岛素缺乏或胰岛素在靶细胞不能 发挥正常生理作用而引起的糖、蛋白、及脂肪代谢紊 乱的一种综合症。糖尿病的基本特征是长期高血糖。
1型糖尿病：胰岛素绝对缺乏 2型糖尿病：胰岛素相对缺乏
制药与生命科学学院
2
5/6/2012
常州大学
糖尿病
胰岛素依赖型（Ⅰ型）— 胰岛素及其类似物 胰岛素分泌促进剂
门冬胰岛素（insulin aspart）：将胰岛素B28位的脯氨酸 替换成门冬氨酸，其生物活性没有改变，但自我聚合能力 低于人胰岛素。
• 甘精胰岛素（insulin glargine）：将人胰岛素的A21位天 冬酰氨换成甘氨酸和在B30位苏氨酸后加两个精氨酸。
• 地特胰岛素（insulin detemir）：是将胰岛素B29位赖氨酸 的N上14-碳肉豆蔻酰化，该脂肪酸侧链与血浆清蛋白结合 从而产生长效作用。
药物利尿药及合成降血糖药物PPT课件
4
口服降血糖药作用机制
• 改变营养物质在胃肠道的吸收 • 增加胰岛素分泌量和速度 • 抑制肝糖产生 • 增加胰岛素敏感性 • 增加非胰岛素介导的糖代谢
5
口服降血糖药按作用机制分类
• 促胰岛素分泌剂：磺酰脲类 • 增加外周葡萄糖利用的药物：双胍类 • 胰岛素分泌模式调节剂：苯丙氨酸 • 胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮 • 减少肠道吸收葡萄糖的药物：α-葡萄糖
28
HH H2N N N
NH NH
• 50年代发现苯乙双胍的降糖作用，双胍类口服降 糖药得以发展
• 陆续上市Metformin和丁福明（Buformin）
HH H2N N N
NH NH
29
HH H2N N N
NH NH
• Phenformin可引起乳酸增高，发生如酸 性酸中毒，较少使用
• 目前此类中广泛使用的是毒性较轻的 Metformin
应
OO O S NN HH
H2N
氨磺丁脲
•1955年 •降糖药使用
•有骨髓抑制和肝毒 性而停用
12
OO O S NN HH
甲苯磺丁脲
甲基易氧化，短效
OO O S NN HH
Cl
氯磺丙脲
由于氯原子不易 代谢，一次/ 日
•副作用小而较安全的第一代口服磺酰脲类降糖药
13
第二代口服磺酰脲类降糖药
• 70年代
OO O
S N H
N N H
格列齐特： (Gliclazide) 对位有脂环或含氮脂环 吸收快，作用强
•副作用更少，因而用量较小的磺酰脲类降糖药
14
格列本脲 Glibenclamide
O
Cl N H
O
OO O S NN HH
口服降血糖药作用机制
• 改变营养物质在胃肠道的吸收 • 增加胰岛素分泌量和速度 • 抑制肝糖产生 • 增加胰岛素敏感性 • 增加非胰岛素介导的糖代谢
5
口服降血糖药按作用机制分类
• 促胰岛素分泌剂：磺酰脲类 • 增加外周葡萄糖利用的药物：双胍类 • 胰岛素分泌模式调节剂：苯丙氨酸 • 胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮 • 减少肠道吸收葡萄糖的药物：α-葡萄糖
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HH H2N N N
NH NH
• 50年代发现苯乙双胍的降糖作用，双胍类口服降 糖药得以发展
• 陆续上市Metformin和丁福明（Buformin）
HH H2N N N
NH NH
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HH H2N N N
NH NH
• Phenformin可引起乳酸增高，发生如酸 性酸中毒，较少使用
• 目前此类中广泛使用的是毒性较轻的 Metformin
应
OO O S NN HH
H2N
氨磺丁脲
•1955年 •降糖药使用
•有骨髓抑制和肝毒 性而停用
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OO O S NN HH
甲苯磺丁脲
甲基易氧化，短效
OO O S NN HH
Cl
氯磺丙脲
由于氯原子不易 代谢，一次/ 日
•副作用小而较安全的第一代口服磺酰脲类降糖药
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第二代口服磺酰脲类降糖药
• 70年代
OO O
S N H
N N H
格列齐特： (Gliclazide) 对位有脂环或含氮脂环 吸收快，作用强
•副作用更少，因而用量较小的磺酰脲类降糖药
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格列本脲 Glibenclamide
O
Cl N H
O
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第十章 利尿药及合成降血糖药物PPT课件
对湿度比较敏感，易水解。过程与甲苯磺丁脲相似。
代谢：不同于第一代，主要是脂环的氧化羟基化而失 活。
第二代药物总体比第一代吸收更快，血浆蛋白结合率
更高，作用更强，毒性更低。
30
O Cl
N H O
H2O
Cl
O Cl
N H O
Glibenclamide的水解
OO O S NN HH
H+
Cl
O
N H O
OO S N H
––增加肌肉细胞内葡萄糖的转运 ––增加糖原合成酶的活性
15
甲苯磺丁脲
TolbutamideD-860 , 甲糖宁，雷司的浓,甲磺丁脲 4-甲基-N-〔（丁氨基）羰基〕苯磺酰胺
16
发现
..1942年，Janbon等用磺胺异丙基噻二唑治 疗伤寒病（IPTD，2254RP），病人出现低血 糖反应 ..1955年氨磺丁脲（Carbutamide）首先作为 降糖药使用
..Tolazamide妥拉磺脲二步氧化成羧酸失活
––代谢中间体羟基和甲氧基衍生物仍具一定降血 糖活性，作用时间较长
27
第二代磺酰脲类口服降糖药 结构和代谢特点
..70s 降糖作用更好、副作用更少
..因而用量较小
..苯环上磺酰基的对位引入较大的结构侧链
..脲基末端都带有脂环或含氮脂环
..脂环氧化失活
––导致药物的作用强度及持续时间存在差别
..第一代代谢方式是苯环上磺酰基对位的 氧化
25
同类药物-第一代
氯磺丙脲Chlorpropamide 对位氯不易代谢失活,半衰 期较长 醋磺己脲 Acetohexamide 对位羰基在肝脏被还原成 仲醇–使降糖作用增强2.5 倍，作用时间延长
药物化学 第十章 降血糖药物及利尿剂 第一节 降血糖药
Glimepiride 格列美脲
结构及化学名
化学名为4-甲基-N-〔（丁氨基）羰基〕苯磺
酰胺
N-[(Butylamino)carbonyl]-4-
methylbenzenesulfonamide
OO O
S
1
N H
N H
4
理化性质
含磺酰脲结构，具有酸性，可溶于氢氧化钠 溶lin glargine）：将人胰岛素的A21位 天冬酰氨换成甘氨酸和在B30位苏氨酸后加两个精氨酸。
• 地特胰岛素（insulin detemir）：是将胰岛素B29位赖 氨酸的N上14-碳肉豆蔻酰化，该脂肪酸侧链与血浆清蛋 白结合从而产生长效作用。
二、胰岛素分泌促进剂 (Promoter to Insulin Secretion)
该类药物主要有噻唑烷二酮类和双胍类。
盐酸二甲双胍 metformin hydrochloride
化学名:1，1-二甲基双胍盐酸盐
（N，N-dimethylimidodicarbonimidic
diamide hydrochloride）。
四、α-葡萄糖苷酶抑制剂
（α-glucosidase inhibitors）
该类药物均能选择性地作用于胰腺β细胞，促进insulin的 分泌。
胰岛素分泌促进剂
第一代：甲苯磺丁脲 氯磺丙脲
磺酰脲类降糖药
第二代：格列本脲 格列吡嗪
第三代：格列美脲
非磺酰脲类降糖药：瑞格列奈
合成降糖药结构
OO S N H
NN S
H2N
磺胺异丁基噻二唑
IPTD
OO O S NN HH
甲苯磺丁脲
Tolbutamide
解氧化为羧基（I）或羟基（II）衍生物 而失活 主要由肾脏排出 罕有急性毒性作用，但肝、肾功能不良 者忌用
结构及化学名
化学名为4-甲基-N-〔（丁氨基）羰基〕苯磺
酰胺
N-[(Butylamino)carbonyl]-4-
methylbenzenesulfonamide
OO O
S
1
N H
N H
4
理化性质
含磺酰脲结构，具有酸性，可溶于氢氧化钠 溶lin glargine）：将人胰岛素的A21位 天冬酰氨换成甘氨酸和在B30位苏氨酸后加两个精氨酸。
• 地特胰岛素（insulin detemir）：是将胰岛素B29位赖 氨酸的N上14-碳肉豆蔻酰化，该脂肪酸侧链与血浆清蛋 白结合从而产生长效作用。
二、胰岛素分泌促进剂 (Promoter to Insulin Secretion)
该类药物主要有噻唑烷二酮类和双胍类。
盐酸二甲双胍 metformin hydrochloride
化学名:1，1-二甲基双胍盐酸盐
（N，N-dimethylimidodicarbonimidic
diamide hydrochloride）。
四、α-葡萄糖苷酶抑制剂
（α-glucosidase inhibitors）
该类药物均能选择性地作用于胰腺β细胞，促进insulin的 分泌。
胰岛素分泌促进剂
第一代：甲苯磺丁脲 氯磺丙脲
磺酰脲类降糖药
第二代：格列本脲 格列吡嗪
第三代：格列美脲
非磺酰脲类降糖药：瑞格列奈
合成降糖药结构
OO S N H
NN S
H2N
磺胺异丁基噻二唑
IPTD
OO O S NN HH
甲苯磺丁脲
Tolbutamide
解氧化为羧基（I）或羟基（II）衍生物 而失活 主要由肾脏排出 罕有急性毒性作用，但肝、肾功能不良 者忌用
药物化学第十章利尿药及合成降糖药
O S O H3C O NH NH CH3
甲苯磺丁脲的药理
刺激胰岛素分泌,减少胰岛素消除,改善外
周组织胰岛素敏感性,增加受体数量和结 合 减少糖原合成酶活性,减少肝糖的产生,用 于轻、中度II型糖尿病 磺酰脲类（amide）药物
甲苯磺丁脲的代谢
胃肠道吸收迅速吸收,2-3小时达血药浓度峰值,持
续6-12小时,属于短效磺酰脲类药物 在肝脏代谢,甲基代谢为羧基或羟基,肾脏消除,肝 肾功能不良者忌用
O NH S O O NH CH3
COOH
H3C
OH
磺酰脲类药物的改造
具有苯磺酰脲的基本结构,改造在苯环和脲基末
端(表10-1) 不同取代,其药代动力学的性质不一样,比如作用 强度,持续时间等 治疗范围,适应人群和服药次数,剂量不同
第十章
利尿药及合成降血糖药物
简介
糖尿病是由于不同病因引起胰岛素分泌不 足或作用减低,导致碳水化合物、脂肪及蛋 白质代谢异常,以慢性高血糖为主要表现的 一组综合症. 原发性糖尿病即I型糖尿病(胰岛素依赖型 IDDM) II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿 病,NIDDM),90%，口服降糖药
血糖增高原因
胰岛素分泌不足
胰岛素释放延迟 胰岛素外周组织作用损害
肝糖产生增加
降血糖药物
改变营养物质在胃肠道的吸收
增加胰岛素分泌量和速度 抑制肝糖产生
增加胰岛素敏感性
增加非胰岛素介岛的糖代谢等等
口服降糖药结构类型
磺酰脲类
双胍类 葡萄糖苷酶抑制剂
胰岛素增效剂等
O S O Cl O NH NH CH3
氯 磺 丙 脲
对位氯原子不易代谢,t1/2长
甲苯磺丁脲的药理
刺激胰岛素分泌,减少胰岛素消除,改善外
周组织胰岛素敏感性,增加受体数量和结 合 减少糖原合成酶活性,减少肝糖的产生,用 于轻、中度II型糖尿病 磺酰脲类（amide）药物
甲苯磺丁脲的代谢
胃肠道吸收迅速吸收,2-3小时达血药浓度峰值,持
续6-12小时,属于短效磺酰脲类药物 在肝脏代谢,甲基代谢为羧基或羟基,肾脏消除,肝 肾功能不良者忌用
O NH S O O NH CH3
COOH
H3C
OH
磺酰脲类药物的改造
具有苯磺酰脲的基本结构,改造在苯环和脲基末
端(表10-1) 不同取代,其药代动力学的性质不一样,比如作用 强度,持续时间等 治疗范围,适应人群和服药次数,剂量不同
第十章
利尿药及合成降血糖药物
简介
糖尿病是由于不同病因引起胰岛素分泌不 足或作用减低,导致碳水化合物、脂肪及蛋 白质代谢异常,以慢性高血糖为主要表现的 一组综合症. 原发性糖尿病即I型糖尿病(胰岛素依赖型 IDDM) II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿 病,NIDDM),90%，口服降糖药
血糖增高原因
胰岛素分泌不足
胰岛素释放延迟 胰岛素外周组织作用损害
肝糖产生增加
降血糖药物
改变营养物质在胃肠道的吸收
增加胰岛素分泌量和速度 抑制肝糖产生
增加胰岛素敏感性
增加非胰岛素介岛的糖代谢等等
口服降糖药结构类型
磺酰脲类
双胍类 葡萄糖苷酶抑制剂
胰岛素增效剂等
O S O Cl O NH NH CH3
氯 磺 丙 脲
对位氯原子不易代谢,t1/2长
第十章 利尿药及合成降血糖药物
第十章利尿药及合成降血糖药物要求:1、掌握口服降血糖药的结构类型。
掌握甲苯磺丁脲、格列本脲、盐酸二甲双胍的化学名、结构、理化性质和用途。
熟悉磺酰脲类口服降血糖药的结构与代谢、作用时间的关系。
熟悉氯磺丙脲、格列吡嗪的结构和用途。
了解磺酰脲类口服降血糖药的发展。
了解格列美脲、米格列醇的结构和用途。
2、掌握利尿药的分类及各类药物的作用机制。
掌握氢氯噻嗪的结构、化学名、理化性质、体内代谢、临床应用及合成路线。
熟悉呋噻米、螺内酯的结构、化学名、代谢及应用。
了解依他尼酸、乙酰唑胺、氨苯蝶啶的结构及应用。
第一节口服降血糖药一、糖尿病及降糖药的分类1.糖尿病一般可分为两类：1)I型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病，IDDM），胰岛素分泌极少，绝对不足，须人工注射胰岛素来满足身体需要，多发生于青少年；2)II型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病，NIDDM），胰岛素分泌相对不足，可通过口服降糖药来控制血糖而缓解症状。
多见于成年人，尤其四十岁以上的人。
2.降糖药的分类1)磺酰脲类（Sulfonylureas)2)双胍类(Biguanides)3)葡萄糖苷酶抑制剂, 胰岛素增效剂, 非磺酰脲结构口服降糖药.二、甲苯磺丁脲Tolbutamide1.化学名：4-甲基-N-[（丁氨基）羰基]苯磺酰胺2.英文名：N-[(butylamino)carbonyl]-4-methylbenzenesulfonamide).3.本品为白色结晶或结晶性粉末；无臭，无味。
易溶于丙酮和氯仿，溶于乙醇，几乎不溶于水。
mp:126-130°C.4.理化性质Tolbutamide具有酸性，可溶于碱。
可用酸碱滴定法进行含量测定。
5.稳定性在酸中脲不稳定，受热易分解。
析出对甲苯磺酰胺沉淀mp 138℃硫酸正丁胺用氢氧化钠溶液加热,产生正丁胺的臭味.6.合成7.代谢与血浆蛋白结合在肝脏氧化而失活主要由肾脏排出肝、肾功能不良者忌用8.发现1)1942年，Janbon等用磺胺类抗菌药磺胺异丁基噻二唑（IPTD）治疗伤寒病时，病人出现了低血糖反应。
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––“三多一少” – 三多一少”
• ..多尿、多饮、多食，消瘦 ..多尿 多饮、多食， 多尿、
糖尿病分类
I型糖尿病： 型糖尿病：
–胰岛素绝对不足，采取胰岛素补充疗法 胰岛素绝对不足， 胰岛素绝对不足
II型糖尿病： II型糖尿病： 型糖尿病
–胰岛素相对不足，口服降糖药, 胰岛素相对不足，口服降糖药, 胰岛素相对不足 –约90%以上的糖尿病人属非胰岛素依赖型糖尿病 约90%以上的糖尿病人属非胰岛素依赖型糖尿病
O Cl O N H
+ H2N O O S NH2 N H O + CO2
+ + H
O Cl
OH
O OH
Glibenclamide的合成 Glibenclamide的合成
OH O O O 〔氯化〕 Cl2 Cl OH 〔甲基化〕 CH3I Cl O Cl 〔缩合〕 C6H5CH2CH2NH2 Cl O N H 〔氯磺化〕 ClSO3H O O S NH2 N H O O O O S N N H H N H O OH 〔酰氯化〕 SOCl2
同类药物同类药物-第一代
..Tolazamide妥拉磺脲二步氧化成羧酸失活 ..Tolazamide妥拉磺脲二步氧化成羧酸失活 Tolazamide
––代谢中间体羟基和甲氧基衍生物仍具一定降血 – 糖活性， 糖活性，作用时间较长
第二代磺酰脲类口服降糖药 结构和代谢特点
..70s 降糖作用更好、 ..70s 降糖作用更好、副作用更少 ..因而用量较小 ..因而用量较小 ..苯环上磺酰基的对位引入较大的结构侧链 ..苯环上磺酰基的对位引入较大的结构侧链 ..脲基末端都带有脂环或含氮脂环 ..脲基末端都带有脂环或含氮脂环 ..脂环氧化失活 ..脂环氧化失活
..注射剂用于诊断胰岛素瘤 ..注射剂用于诊断胰岛素瘤
吸收
..口服后迅速由胃肠道吸收 ..ห้องสมุดไป่ตู้服后迅速由胃肠道吸收
––30分钟即可在血内检出 –30分钟即可在血内检出 ––2-3小时达血浆浓度峰值 –
..短效磺酰脲类降糖药 ..短效磺酰脲类降糖药
––持效6-12小时 –持效6 12小时 ––半衰期约6小时 –半衰期约6
Glibenclamide的水解 Glibenclamide的水解
O Cl O O O O+H 2 S N C N+H2 H ON H O O O S N N H H O H+ Cl O N H O O O + S N N H H2
O H2O Cl O O O O+ H 2 S N C H O N H
––导致药物的作用强度及持续时间存在差别 –
..第一代代谢方式是苯环上磺酰基对位的 ..第一代代谢方式是苯环上磺酰基对位的 第一代 氧化
同类药物同类药物-第一代
氯磺丙脲Chlorpropamide 氯磺丙脲Chlorpropamide 对位氯不易代谢失活, 对位氯不易代谢失活,半衰 期较长 醋磺己脲 Acetohexamide 对位羰基在肝脏被还原成 仲醇–使降糖作用增强2.5 仲醇–使降糖作用增强2.5 倍，作用时间延长
• • • • • • • •
比较选择题： 比较选择题： [10-26－10[10-26－10-30]DABAB A. Tolbutamide B. Glibenclamide C. 两者均是 D. 两者均不是 10-26、 10-26、α-葡萄糖苷酶抑制剂 10-27、 10-27、第一代磺酰脲类口服降糖药 10-28、 10-28、第二代磺酰脲类口服降糖药 10-29、 10-29、主要代谢方式是苯环上磺酰基对位 的氧化 • 10-30、主要代谢方式是脂环上的氧化羟基 10-30、 化
代谢
..与血浆蛋白结合 ..与血浆蛋白结合 ..在肝脏氧化而失活 ..在肝脏氧化而失活
..主要由肾脏排出 ..主要由肾脏排出
––肝、肾功能不良者忌用 –
磺酰脲类口服降糖药结构 第一代代谢特点
..具苯磺酰脲的基本结构 ..具苯磺酰脲的基本结构 ..苯环及脲基末端带有不同取代基 ..苯环及脲基末端带有不同取代基
• 单项选择题 • 10-1、α-葡萄糖苷酶抑制剂降低血糖的作 10用机制是 E • A. 增加胰岛素分泌 B. 减少胰岛素清除 • C. 增加胰岛素敏感性 D. 抑制α-葡萄糖 抑制α 苷酶， 苷酶，加快葡萄糖生成速度 • E. 抑制α-葡萄糖苷酶，减慢葡萄糖生成速 抑制α 葡萄糖苷酶， 度
主要学习药物
CH3 H2N .1/2H2SO4
SO2NHCONH2
Tolbutamide作用特点 Tolbutamide作用特点
..降糖作用较弱 ..降糖作用较弱 ..但安全有效 ..但安全有效
––罕有急性毒性作用 –
..用于治疗轻中度II型糖尿病 ..用于治疗轻中度II型糖尿病 用于治疗轻中度II
––尤其是老年糖尿病人 –尤其是老年糖尿病人
O Cl O N H O O O S N N H H
性质：白色结晶粉末，几乎无臭，无味。不溶于水。 性质：白色结晶粉末，几乎无臭，无味。不溶于水。 对湿度比较敏感，易水解。过程与甲苯磺丁脲相似。 对湿度比较敏感，易水解。过程与甲苯磺丁脲相似。 代谢：不同于第一代， 代谢：不同于第一代，主要是脂环的氧化羟基化而 失活。 失活。 第二代药物总体比第一代吸收更快， 第二代药物总体比第一代吸收更快，血浆蛋白结合 率更高，作用更强，毒性更低。 率更高，作用更强，毒性更低。
比较选择题
磺胺类药物显酸性， 磺胺类药物显酸性，是由于其基本结构 官能团所引起的，显硷性， 中 磺酰氨基 官能团所引起的，显硷性， 是由于其基本结构中 芳伯氨基 官能团所 引起的。 引起的。 对氨基苯磺酰基 是磺胺类药物的基本 结构， 结构，及苯环上的两个取代基彼此处于 对 位。苯环上其他位置引入其他基团， 苯环上其他位置引入其他基团， 降低或失去 均使起抑菌效力 。
第十章 利尿药及合成降血糖药物
Diuretics & Synthetic Hypoglycemic Drugs
A. 磺胺嘧啶 C. 两者均是
B. 甲氧苄啶 D. 两者均不是
9-31、抗菌药物 31、 32、 9-32、抗病毒药物 33、 9-33、抑制二氢叶酸还原酶 34、 9-34、抑制二氢叶酸合成酶 35、 9-35、能进入血脑屏障 35、 9-35、可溶于稀酸中 35、 9-35、可溶于稀碱中
II型糖尿病NIDDM II型糖尿病NIDDM 型糖尿病 的病因和发病机制
..（ ..（1）胰岛素分泌不足 ..（ ..（2）胰岛素释放延迟 ..（ ..（3）胰岛素外周组织作用损害 ..（ ..（4）肝糖产生增加
口服降糖药的作用机制
促胰岛素分泌剂： 促胰岛素分泌剂：磺酰脲类 增加外周葡萄糖利用的药物： 增加外周葡萄糖利用的药物：双胍类 胰岛素分泌模式调节剂： 胰岛素分泌模式调节剂：苯丙氨酸类 胰岛素增敏剂： 胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类 减少肠道吸收葡萄糖的药物： 减少肠道吸收葡萄糖的药物： α-葡萄 糖苷酶抑制剂类 改善糖尿病并发症的药物
..甲苯磺丁脲 ..甲苯磺丁脲
.二甲双胍
一 药物发展 (一)、磺酰脲类降糖作用机制
..刺激胰岛素分泌， ..刺激胰岛素分泌，减少肝脏对胰岛素的 刺激胰岛素分泌 清除 ..长期使用能改善外周组织胰岛素敏感性 ..长期使用能改善外周组织胰岛素敏感性
––增加胰岛素受体数量 – ––增加胰岛素与其受体的结合 –
第三代磺酰脲类口服降糖药
• ..格列美脲（Glimepiride） ..格列美脲（Glimepiride） 格列美脲
格列齐特 格列波脲 格列本脲
(二)格列苯脲 Glibenclamide
O Cl O N H O O O S N N H H
N-〔2-〔4-〔〔〔（环己氨基）羰基〕氨基〕 〔〔〔（环己氨基）羰基〕氨基〕 磺酰基〕苯基〕乙基〕 甲氧基磺酰基〕苯基〕乙基〕-2-甲氧基-5-氯苯甲酰 胺
格列苯脲 Glibenclamide
..减少肝糖产生 ..减少肝糖产生
––增加肌肉细胞内葡萄糖的转运 – ––增加糖原合成酶的活性 –
甲苯磺丁脲
TolbutamideDTolbutamideD-860 , 甲糖宁，雷司的浓, 甲糖宁，雷司的浓,甲磺丁脲 〔（丁氨基）羰基〕苯磺酰胺 4-甲基-N-〔（丁氨基）羰基〕苯磺酰胺
发现
..1942年 Janbon等用磺胺异丙基噻二唑治 ..1942年，Janbon等用磺胺异丙基噻二唑治 等用磺胺异丙基 疗伤寒病（IPTD，2254RP）， ），病人出现低血 疗伤寒病（IPTD，2254RP），病人出现低血 糖反应 ..1955年氨磺丁脲 Carbutamide） 年氨磺丁脲（ ..1955年氨磺丁脲（Carbutamide）首先作为 降糖药使用
..硫酸正丁胺用氢氧化钠溶液加热 ..硫酸正丁胺用氢氧化钠溶液加热
––产生正丁胺的臭味 –
甲苯磺丁脲合成
Tolbutamide可由正丁醇氯化、胺化、 Tolbutamide可由正丁醇氯化、胺化、 可由正丁醇氯化 成盐后，与对甲苯磺酰脲缩合来制备。 成盐后，与对甲苯磺酰脲缩合来制备。
HCl HO Cl NH3,C2H5OH H2N H2SO4,CH3C6H5 O O O S N N H H
糖尿病
..Diabetes ..Diabetes Mellitus ..胰岛素 Insulin)分泌不足或作用减低 胰岛素( ..胰岛素(Insulin)分泌不足或作用减低 ..导致碳水化合物 导致碳水化合物、 ..导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢 异常， 慢性高血糖为主要表现的一组 异常，以慢性高血糖为主要表现的一组 综合征
O
O
Cl O O S Cl
O Cl O N H
O 〔氨化〕 NH3 Cl
O 〔缩合〕 O C N Cl
Glibenclamide代谢特点 Glibenclamide代谢特点
• ..多尿、多饮、多食，消瘦 ..多尿 多饮、多食， 多尿、
糖尿病分类
I型糖尿病： 型糖尿病：
–胰岛素绝对不足，采取胰岛素补充疗法 胰岛素绝对不足， 胰岛素绝对不足
II型糖尿病： II型糖尿病： 型糖尿病
–胰岛素相对不足，口服降糖药, 胰岛素相对不足，口服降糖药, 胰岛素相对不足 –约90%以上的糖尿病人属非胰岛素依赖型糖尿病 约90%以上的糖尿病人属非胰岛素依赖型糖尿病
O Cl O N H
+ H2N O O S NH2 N H O + CO2
+ + H
O Cl
OH
O OH
Glibenclamide的合成 Glibenclamide的合成
OH O O O 〔氯化〕 Cl2 Cl OH 〔甲基化〕 CH3I Cl O Cl 〔缩合〕 C6H5CH2CH2NH2 Cl O N H 〔氯磺化〕 ClSO3H O O S NH2 N H O O O O S N N H H N H O OH 〔酰氯化〕 SOCl2
同类药物同类药物-第一代
..Tolazamide妥拉磺脲二步氧化成羧酸失活 ..Tolazamide妥拉磺脲二步氧化成羧酸失活 Tolazamide
––代谢中间体羟基和甲氧基衍生物仍具一定降血 – 糖活性， 糖活性，作用时间较长
第二代磺酰脲类口服降糖药 结构和代谢特点
..70s 降糖作用更好、 ..70s 降糖作用更好、副作用更少 ..因而用量较小 ..因而用量较小 ..苯环上磺酰基的对位引入较大的结构侧链 ..苯环上磺酰基的对位引入较大的结构侧链 ..脲基末端都带有脂环或含氮脂环 ..脲基末端都带有脂环或含氮脂环 ..脂环氧化失活 ..脂环氧化失活
..注射剂用于诊断胰岛素瘤 ..注射剂用于诊断胰岛素瘤
吸收
..口服后迅速由胃肠道吸收 ..ห้องสมุดไป่ตู้服后迅速由胃肠道吸收
––30分钟即可在血内检出 –30分钟即可在血内检出 ––2-3小时达血浆浓度峰值 –
..短效磺酰脲类降糖药 ..短效磺酰脲类降糖药
––持效6-12小时 –持效6 12小时 ––半衰期约6小时 –半衰期约6
Glibenclamide的水解 Glibenclamide的水解
O Cl O O O O+H 2 S N C N+H2 H ON H O O O S N N H H O H+ Cl O N H O O O + S N N H H2
O H2O Cl O O O O+ H 2 S N C H O N H
––导致药物的作用强度及持续时间存在差别 –
..第一代代谢方式是苯环上磺酰基对位的 ..第一代代谢方式是苯环上磺酰基对位的 第一代 氧化
同类药物同类药物-第一代
氯磺丙脲Chlorpropamide 氯磺丙脲Chlorpropamide 对位氯不易代谢失活, 对位氯不易代谢失活,半衰 期较长 醋磺己脲 Acetohexamide 对位羰基在肝脏被还原成 仲醇–使降糖作用增强2.5 仲醇–使降糖作用增强2.5 倍，作用时间延长
• • • • • • • •
比较选择题： 比较选择题： [10-26－10[10-26－10-30]DABAB A. Tolbutamide B. Glibenclamide C. 两者均是 D. 两者均不是 10-26、 10-26、α-葡萄糖苷酶抑制剂 10-27、 10-27、第一代磺酰脲类口服降糖药 10-28、 10-28、第二代磺酰脲类口服降糖药 10-29、 10-29、主要代谢方式是苯环上磺酰基对位 的氧化 • 10-30、主要代谢方式是脂环上的氧化羟基 10-30、 化
代谢
..与血浆蛋白结合 ..与血浆蛋白结合 ..在肝脏氧化而失活 ..在肝脏氧化而失活
..主要由肾脏排出 ..主要由肾脏排出
––肝、肾功能不良者忌用 –
磺酰脲类口服降糖药结构 第一代代谢特点
..具苯磺酰脲的基本结构 ..具苯磺酰脲的基本结构 ..苯环及脲基末端带有不同取代基 ..苯环及脲基末端带有不同取代基
• 单项选择题 • 10-1、α-葡萄糖苷酶抑制剂降低血糖的作 10用机制是 E • A. 增加胰岛素分泌 B. 减少胰岛素清除 • C. 增加胰岛素敏感性 D. 抑制α-葡萄糖 抑制α 苷酶， 苷酶，加快葡萄糖生成速度 • E. 抑制α-葡萄糖苷酶，减慢葡萄糖生成速 抑制α 葡萄糖苷酶， 度
主要学习药物
CH3 H2N .1/2H2SO4
SO2NHCONH2
Tolbutamide作用特点 Tolbutamide作用特点
..降糖作用较弱 ..降糖作用较弱 ..但安全有效 ..但安全有效
––罕有急性毒性作用 –
..用于治疗轻中度II型糖尿病 ..用于治疗轻中度II型糖尿病 用于治疗轻中度II
––尤其是老年糖尿病人 –尤其是老年糖尿病人
O Cl O N H O O O S N N H H
性质：白色结晶粉末，几乎无臭，无味。不溶于水。 性质：白色结晶粉末，几乎无臭，无味。不溶于水。 对湿度比较敏感，易水解。过程与甲苯磺丁脲相似。 对湿度比较敏感，易水解。过程与甲苯磺丁脲相似。 代谢：不同于第一代， 代谢：不同于第一代，主要是脂环的氧化羟基化而 失活。 失活。 第二代药物总体比第一代吸收更快， 第二代药物总体比第一代吸收更快，血浆蛋白结合 率更高，作用更强，毒性更低。 率更高，作用更强，毒性更低。
比较选择题
磺胺类药物显酸性， 磺胺类药物显酸性，是由于其基本结构 官能团所引起的，显硷性， 中 磺酰氨基 官能团所引起的，显硷性， 是由于其基本结构中 芳伯氨基 官能团所 引起的。 引起的。 对氨基苯磺酰基 是磺胺类药物的基本 结构， 结构，及苯环上的两个取代基彼此处于 对 位。苯环上其他位置引入其他基团， 苯环上其他位置引入其他基团， 降低或失去 均使起抑菌效力 。
第十章 利尿药及合成降血糖药物
Diuretics & Synthetic Hypoglycemic Drugs
A. 磺胺嘧啶 C. 两者均是
B. 甲氧苄啶 D. 两者均不是
9-31、抗菌药物 31、 32、 9-32、抗病毒药物 33、 9-33、抑制二氢叶酸还原酶 34、 9-34、抑制二氢叶酸合成酶 35、 9-35、能进入血脑屏障 35、 9-35、可溶于稀酸中 35、 9-35、可溶于稀碱中
II型糖尿病NIDDM II型糖尿病NIDDM 型糖尿病 的病因和发病机制
..（ ..（1）胰岛素分泌不足 ..（ ..（2）胰岛素释放延迟 ..（ ..（3）胰岛素外周组织作用损害 ..（ ..（4）肝糖产生增加
口服降糖药的作用机制
促胰岛素分泌剂： 促胰岛素分泌剂：磺酰脲类 增加外周葡萄糖利用的药物： 增加外周葡萄糖利用的药物：双胍类 胰岛素分泌模式调节剂： 胰岛素分泌模式调节剂：苯丙氨酸类 胰岛素增敏剂： 胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类 减少肠道吸收葡萄糖的药物： 减少肠道吸收葡萄糖的药物： α-葡萄 糖苷酶抑制剂类 改善糖尿病并发症的药物
..甲苯磺丁脲 ..甲苯磺丁脲
.二甲双胍
一 药物发展 (一)、磺酰脲类降糖作用机制
..刺激胰岛素分泌， ..刺激胰岛素分泌，减少肝脏对胰岛素的 刺激胰岛素分泌 清除 ..长期使用能改善外周组织胰岛素敏感性 ..长期使用能改善外周组织胰岛素敏感性
––增加胰岛素受体数量 – ––增加胰岛素与其受体的结合 –
第三代磺酰脲类口服降糖药
• ..格列美脲（Glimepiride） ..格列美脲（Glimepiride） 格列美脲
格列齐特 格列波脲 格列本脲
(二)格列苯脲 Glibenclamide
O Cl O N H O O O S N N H H
N-〔2-〔4-〔〔〔（环己氨基）羰基〕氨基〕 〔〔〔（环己氨基）羰基〕氨基〕 磺酰基〕苯基〕乙基〕 甲氧基磺酰基〕苯基〕乙基〕-2-甲氧基-5-氯苯甲酰 胺
格列苯脲 Glibenclamide
..减少肝糖产生 ..减少肝糖产生
––增加肌肉细胞内葡萄糖的转运 – ––增加糖原合成酶的活性 –
甲苯磺丁脲
TolbutamideDTolbutamideD-860 , 甲糖宁，雷司的浓, 甲糖宁，雷司的浓,甲磺丁脲 〔（丁氨基）羰基〕苯磺酰胺 4-甲基-N-〔（丁氨基）羰基〕苯磺酰胺
发现
..1942年 Janbon等用磺胺异丙基噻二唑治 ..1942年，Janbon等用磺胺异丙基噻二唑治 等用磺胺异丙基 疗伤寒病（IPTD，2254RP）， ），病人出现低血 疗伤寒病（IPTD，2254RP），病人出现低血 糖反应 ..1955年氨磺丁脲 Carbutamide） 年氨磺丁脲（ ..1955年氨磺丁脲（Carbutamide）首先作为 降糖药使用
..硫酸正丁胺用氢氧化钠溶液加热 ..硫酸正丁胺用氢氧化钠溶液加热
––产生正丁胺的臭味 –
甲苯磺丁脲合成
Tolbutamide可由正丁醇氯化、胺化、 Tolbutamide可由正丁醇氯化、胺化、 可由正丁醇氯化 成盐后，与对甲苯磺酰脲缩合来制备。 成盐后，与对甲苯磺酰脲缩合来制备。
HCl HO Cl NH3,C2H5OH H2N H2SO4,CH3C6H5 O O O S N N H H
糖尿病
..Diabetes ..Diabetes Mellitus ..胰岛素 Insulin)分泌不足或作用减低 胰岛素( ..胰岛素(Insulin)分泌不足或作用减低 ..导致碳水化合物 导致碳水化合物、 ..导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢 异常， 慢性高血糖为主要表现的一组 异常，以慢性高血糖为主要表现的一组 综合征
O
O
Cl O O S Cl
O Cl O N H
O 〔氨化〕 NH3 Cl
O 〔缩合〕 O C N Cl
Glibenclamide代谢特点 Glibenclamide代谢特点