侵袭性肺曲霉菌病诊断及治疗进展
重症患者侵袭性肺曲霉菌病的诊断与治疗
（ 本文编辑 ： 方华玲 ）
重 症 患 者 侵 袭 性 肺 曲霉 菌 病 的诊 断 与治 疗
崔琳
【 摘要 】 目的 探 讨重症患者侵 袭性肺 曲霉菌病的， 临床特点及 其危险 因素。方法 回顾分析 ３ ６例 重症患者
侵袭性肺 曲霉 菌病感染的临床资料。结果 肺部真 菌感染 可能是重症 患者病 情急剧 恶化的原 因之一 。重症 患者 侵 袭性肺 曲霉菌病的病死率 高。肺曲霉菌感染临床 表现和影像学缺乏特异性 ； 长疗程广谱 强效抗生素和 大剂量激 素的应用 、 高龄 、 营养不 良、 基础状 态差 、 免 疫力低 下等是 导致肺 曲霉 菌感 染的主要 因素。结论 重 症患者侵 袭性 肺 曲霉菌病临床表 现缺乏特异性 ； 尽 可 能减 少危 险 因素， 及 时诊 断 、 合理 、 足 量 应 用抗 真 菌 药物 改善 预后 的有 效
３ 讨 论
参 考 文 献
［ １ ］ 赵立新 ． ｘ线钼靶与定量超声弹性成像联合应 用在乳腺小结节病
临床对 于乳 腺癌的诊断多依赖于乳腺 Ｘ线钼靶摄 影 （ Ｍ Ｘ —
ｒ Ｐ ） ， 因其具有较强 的整体 感 ， 能够 显示乳 腺癌 典型征 象 ， 例如 微小钙化 、 毛刺 、 彗星尾等 ， 尤其是对于钙化 灶的显示疾 病的早 期诊断鉴别具有重要 意义 。但 ＭＸ — ｒ Ｐ的敏感性 容 易受腺体 密 度 的影响 ， 其对 于致密 型乳腺 肿块 的敏感 性较低 ， 对 于 内部 细 小结构 的显示效果不 佳 ， 与肿 物周 围的对 比性较 差 ， 极易导 致
广谱抗生素 、 需要进 行各种 有创 性诊疗 等 多种易 患 因素 并存 ，
因此 发生侵袭性真菌感染者较多 ， 近年来重症患 者合并侵袭 性肺 曲霉菌病 报道 的比较 多。肺 曲霉 病多发 生 于家禽饲 养 员 和有关人 员 ， 曲霉侵入 肺组织 引起 的一 组急慢 性肺 部病变 ， 临
侵袭性曲霉病的诊断进展
侵袭性曲霉病的诊断进展侵袭性曲霉病（invasive aspergillosis,IA）的发病率近年来逐年上升，尤其是在某些免疫受损人群中。
研究显示，IA的发病率在急性白血病患者中为5%~25%，在异体骨髓移植患者中为0.5%~5.0%。
在实体脏器移植的患者中IA也不少见，最常见于心肺移植患者（19%~26%），其次为肝移植、心脏移植、肺移植和肾移植患者（发病率为1%~10%）。
另外，在ADIS患者和慢性肉芽种性疾病患者中，IA也越来越多见，发病率分别为1%~12%和25%~40%。
IA患者的病死率很高，在56.0%~88.1%之间。
早期应用抗真菌药物治疗可以显著改善预后。
而早期药物治疗是建立在早期诊断的基础上的。
这就使得IA的早期诊断成为研究的关键问题。
近十几年来，对于IA诊断方法的研究和实践从未停止，尽管目前可用的方法不多，还存在许多未能解决的问题，但是其对临床工作的帮助越来越得到人们的认可，在临床的应用也越来越广泛。
确诊IA需要组织病理学或者真菌学培养阳性的证据。
但是曲霉感染血液培养的阳性率极低，病理检查取材不易，临床应用价值有限。
血清学检查和分子生物学技术对于IA的早期诊断有重要意义。
目前可以选用的血清学方法有半乳甘露聚糖抗原检测（GM实验）和1,3-β-D-葡聚糖检测（G实验）。
应用分子生物学方法诊断IA已经在实验室研究中取得了很大的进展，但是距离临床推广应用还有一段距离。
一、GM试验半乳甘露聚糖是曲霉细胞壁的组成成分，在细胞壁和培养过滤液中均可检测到。
半乳甘露聚糖具有抗原性的成分是β（1-5）呋喃半乳糖残基。
体外研究显示，呋喃半乳糖残基在真菌对数生长期释放量最大，其释放曲线与葡萄糖含量、PH值相关，在含5mmol/葡萄糖（人体血中含量相同）的YNB培养基中，起始PH 值7.4时，在生长2h后达到GM试验血清临界值（cut-off值0.5ng/ml）的浓度，抗原达峰时间为第4天，峰浓度时是GM试验血清临界值的12000倍，此后虽然浓度下降，但绝对值一直较高，可以持续9d甚至更长。
侵袭性肺曲霉病诊断及治疗论文
侵袭性肺曲霉病诊断及治疗【中图分类号】r519 【文献标识码】a 【文章编号】1004-7484（2013）05-0743-02侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary asper.gillosis，ipa）指由曲霉引起的支气管肺部真菌感染，临床分为原发性和继发性。
原发性ipa较罕见。
继发性侵袭性肺曲霉病的易感人群主要是免疫功能低下者，包括接受高剂量免疫抑制治疗、中性粒细胞减少症、造血干细胞移植（hsct）术后、实体器官移植术后、艾滋病及cgd 者。
值得注意的是，侵袭性曲霉病也可发生在免疫功能正常者，如慢性坏死性肺曲霉病常发生在存在结构性肺病（如肺结核及肺脓肿等）的患者，或轻度免疫功能低下的患者（如糖尿病、营养不良及慢性阻塞性肺疾病等），甚至接受低剂量糖皮质激素治疗者，以及无免疫性疾病史的其他疾病重症患者。
目前ipa的诊断主要根据临床高危因素、临床症状、胸部影像学及实验室诊断，治疗主要以抗真菌药物为主。
1 ipa的诊断ipa是一种严重的真菌感染，病死率高达62 ～85% ，如在慢性阻塞性肺疾病（copd）中lpa的病死率可高达67%～100%[1]，与中性粒细胞缺乏症合并lpa患者相比，在无中性粒细胞缺乏症合并ipa 者重的ipa病死率更高[2]。
确诊病例需要组织病理学依据或自正常无菌部位标本曲霉培养呈阳性。
临床诊断病例需有宿主因素（如发生于中性粒细胞减少症、移植及接受免疫抑制治疗者等）、临床依据（症状、体征和影像学特征）和微生物学证据，拟诊病例需有高危因素，临床症状。
现常用的检查方法有以下几种。
1.1 ct早期影像学表现为胸膜下单发或多发结节或斑片状阴影，数天后病灶周围出现晕轮征，10～15d后肺实变区周围坏死、液化出现新月征。
这是较为特征的征象。
但能够侵犯血管的其他真菌（如隐性菌、毛霉及根霉等）或细菌（如铜绿假单孢菌等）感染也可产生类似的ct征象。
除前述典型征象外，ct显示楔形梗塞或空洞形成对诊断也有帮助。
治疗侵袭性肺曲霉菌病的西药与中药综述
目前，侵袭性肺曲霉菌病已成为免疫功能低下患者致死的重要病因之一[1],因此，正确认识侵袭性肺曲霉菌病有助于其早诊断、早治疗和早预防，有利于提高侵袭性肺曲霉菌病患者的救治率。
中西医结合治疗侵袭性肺曲霉菌病在缩短病程、降低抗真菌药物的毒副反响等方面发挥了重要作用，提高了临床疗效。
本文就中西医结合治疗侵袭性肺曲霉菌病的研究进展进行综述。
1侵袭性肺曲霉菌病的发病机制。
近年来，侵袭性肺部曲霉菌病在临床上呈逐年上升趋势，业内学者认为其主要与以下因素有关[2]:一是造成患者机体免疫力降低的根底疾病增加；二是抗生素、激素、免疫抑制剂及化疗药物的大量、长时间使用；三是抗真菌药物尤其是氟康唑的预防性应用频繁；四是随着诊断技术水平的提高，曲霉菌感染的报道增加。
中医那么认为侵袭性肺曲霉菌病的发病机制包括：〔1〕机体正气亏虚、御邪无力，曲霉菌乘虚侵袭；〔2〕曲霉菌停积于肺并嗜伤肺体；〔3〕湿痰化为浊毒诱发曲霉菌感染[3].2临床常用的治疗侵袭性肺曲霉菌病的西药与中药。
2.1西药目前，临床上常用的抗真菌西药有多烯类〔如AMB〕、唑类〔如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等〕、棘白菌素类〔如卡泊芬净〕等，其中多烯类抗真菌药的主要作用机制是破坏真菌细胞膜和干扰真菌细胞的正常代谢，从而抑制真菌生长；唑类抗真菌药的主要作用机制是抑制真菌细胞色素P450的合成，从而干扰真菌细胞膜的合成；棘白菌素类抗真菌药的作用机制是干扰真菌1,3-β-D-葡聚糖的合成，此外，还可以提高体内巨噬细胞的杀菌作用，从而到达抗真菌目的[4].2.2中药现的具有抗真菌作用的中草药有300余种[5].宫毓静等[6]进行的中药体外抑菌实验结果显示，木槿皮、牡丹皮、知母、黄连、黄柏、黄芩、地骨皮、木香、丹参等有较强的抗真菌活性；王鹏[7]对感染烟曲霉菌的小鼠进行干预实验发现，四君子汤〔党参9g、白术9g、茯苓9g、炙甘草6g〕能够明显抑制烟曲霉菌的体外生长，还可抑制烟曲霉菌毒素的产生，认为其治疗肺烟曲霉病有潜在的应用价值。
侵袭性肺部真菌感染的诊治指南
定义
侵袭性肺部真菌感染
（invasive pulmonary fungal infections, IPFI） 是不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部真菌感染
分为原发性和 继发性2种类型。
气，体内留置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。
临床特征：
主要特征：
⑴侵袭性肺曲霉感染的胸部X线和CT影像学特征为：
早期出现胸膜下密度增高的结节实变影， 数天后病灶周围可出现晕轮征， 约1015d后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或新月征；
⑵肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征为：
2次阳性； 6. 血液标本真菌细胞壁成分1,3-β-D葡聚糖（G试验）连续2次阳性； 7. 血液、胸液标本隐球菌抗原阳性。
血液标本真菌抗体测定作为疾病动态监测指标有临床意义，但不能用于早期 诊断。血液标本各种真菌PCR测定方法，包括二步法、巢式和实时PCR技术， 虽然灵敏度高，但容易污染，其临床诊断价值有待进一步研究。
拟诊IPFI
至少符合பைடு நூலகம்项宿主因素 肺部感染的1项主要或2项次要临床特征
诊断IPFI的三个级别
宿主因素 临床特征 微生物学 组织病理学
确诊
＋
＋
＋
＋
临床诊断 ＋
＋
＋
－
拟诊
＋
＋
－
－
注：＊原发性者可无宿主因素，△肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除外肺孢子菌）
临床处理程序与策略
IPFI的临床处理程序
目前非白念珠菌对氟康唑的耐药率有上升趋势， 实验室在培养分离出念珠菌后应鉴定出菌种。
肺曲霉病诊治进展
100 22 6/9 4/9 3/6
Other (n=8)
73 66
73
100 14 8/8 4/6 3/4
Meersseman et al. Invasive aspergillosis in critically ill patients without malignancy. AJRCCM 2004 David Denning. Aspergillosis – who gets what, why and when. 4th Trends in Medical Mycology.
半乳甘露聚糖 小结
标准化 血清检测有助于诊断 BAL液检测有助于诊断 成人患者中是较好的检测方法 动态观察更有价值
G 试验
1-3-β -D-Glucan 葡聚糖存在于念珠菌、曲霉等的细胞 壁中，能特异性激活G因子，从而激活鲎试验，此过程 称为G试验。
口咽部念珠菌病或真菌定植G试验结果阴性。 隐球菌,毛霉菌感染G试验假阴性。
85 23 31/33 12/25 12/19
Systemic disease (n=14)
60
50
44
93 18 10/14 7/11 6/9
Liver cirrhosis
(n=3) 55
64
71
100 13 1/3 0/0 3/3
Solid organ transplants
(n=9) 51
47
局限性
结果阴性不能排除IA -高危患者1周监测2次
应在经验性抗真菌治疗前进行检测 出现阳性结果应取另一份标本再次测定 青霉菌、交链包属真菌、拟青霉菌可出现交叉反应
GM假阳性
假阳性：除了侵袭性曲霉病外导致的GM检测阳性 - 食物 - 抗生素 - 其它真菌
肺活检确诊侵袭性肺曲霉菌病1例并文献复习
肺活检确诊侵袭性肺曲霉菌病1例并文献复习侵袭性肺曲霉菌病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）是
一种由曲霉菌感染引起的严重性肺疾病。
该病在临床表现、影像学和病理
学上有很大的不确定性，早期通常难以诊断。
因此，肺活检是确诊IPA的
主要手段之一。
本文报告了1例确诊为IPA的患者的临床病例。
该患者为33岁男性，曾经长期接受激素治疗。
他出现了咳嗽、咳痰和气促等症状，经过一系列
的检查和治疗仍无明显好转。
最终，患者接受了肺活检，病理学检查结果
为侵袭性肺曲霉菌病。
治疗方案为伊曲康唑和利福平联合应用，症状得到
了明显的改善。
在文献复习方面，本文总结了近年来关于IPA的研究进展。
其中包括IPA的病因学、发病机制、临床特点、诊断方法和治疗策略等方面。
同时
强调了IPA的诊断和治疗是一项复杂而严峻的挑战，需要多学科的合作和
积极的治疗方案。
总之，侵袭性肺曲霉菌病是一种常见且严重的肺疾病，需要早期的诊
断和治疗。
肺活检作为一种可靠的诊断手段，对于确诊IPA具有重要的临
床意义。
未来的研究应该进一步深入探讨IPA的诊断和治疗策略，提高患
者的生存率和生活质量。
侵袭性肺曲霉菌病的诊治及护理
提高免疫力
保持良好的生活习惯，如规律作息、饮食均衡等 加强锻炼，提高身体素质 保持良好的心理状态，避免过度紧张和焦虑 避免接触可能引发感染的环境或物品 接种疫苗，提高机体对曲霉菌的抵抗力
环境控制
01
保持室内空气流通，避免长时间密闭
02
保持室内湿度适中，避免过于潮湿
03
定期清洁室内环境，减少灰尘和霉菌孢子
4. 鼓励患者参与治疗和康复过程， 提高自我管理能力
5. 关注患者家属的心理需求，提供 相应的心理支持
3
预防感染
保持室内空气流通， 避免长时间待在密
闭空间
加强个人卫生，勤 洗手，避免与患者
密切接触
加强营养，提高免 疫力，避免过度劳
累
避免使用糖皮质激 素等免疫抑制剂，
防止病情恶化
定期进行健康检查， 及时发现并治疗感
生活护理
保持室内空 气流通，避 免潮湿
保持个人卫生， 勤洗手、洗澡、 换洗衣物
避免与患者密 切接触，减少 感染风险
加强营养支 持，提高免 疫力
保持良好的心 态，积极配合 治疗
心理护理
1. 倾听患者心声，了解其心理需求 2. 提供心理支持，帮助患者建立信
心
3. 引导患者正确认识疾病，减轻心 理压力
04 避免在室内种植过多植物，以免增加湿度和霉菌孢子
05
避免在室内吸烟，减少二手烟对肺部的刺激
02
糖皮质激素：地塞米松、 泼尼松等
03
免疫调节剂：环孢素、他 克莫司等
04
抗炎药物：阿司匹林、布 洛芬等
05
镇咳祛痰药物：氨溴索、 乙酰半胱氨酸等
06
抗过敏药物：氯雷他定、 西替利嗪等
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侵袭性肺曲霉菌病诊断及治疗进展
作者：李慧
来源：《健康必读（上旬刊）》2018年第11期
【摘要】肺曲霉菌病是真菌感染性疾病中的一种特殊类型，目前将其分为肺曲菌球、慢性坏死性肺曲霉菌病、变态反应性支气管肺曲霉菌病和侵袭性肺曲霉菌病。
本文对侵袭性肺曲霉菌病的诊断及治疗进展进行了相关研究综述。
【关键词】肺曲霉菌病;诊断，鉴别;药物疗法;综述
【中图分类号】R969.4;;;;;;【文献标识码】B;;;;;【文章编号】1672-3783（2018）11-0192-01
在我国随着结核病、艾滋病、肿瘤的高发、器官移植的盛行及抗生素免疫抑制剂的应用增加，真菌病感染几率也在逐年增加。
有文献报道继发性肺曲霉菌病的发生率为65%～96%，但诊断困难，导致误诊及延误治疗甚至致患者死亡。
基于目前肺曲霉菌病发病率的上升，而临床诊断的不重视及诊断方法导致诊断及治疗。
临床表现肺结核病与肺曲霉菌感染的临床症状相似，较多临床医生对该病的认识不够，导致漏诊及误诊率较高。
曲霉菌广泛分布于自然界，是一种机会致病菌，一般情况下不致病，只有在免疫力低下或长期有慢性疾病的情况下，才会引起曲霉菌感染。
这可能与大量细胞毒性药物、免疫抑制剂、广谱抗生素及抗结核药的应用，或感染人类免疫缺陷病毒（HIV）或患有获得性免疫缺陷综合征（AIDS），使人体内菌群失调有关。
1;肺曲霉菌病的诊断
肺曲霉菌病的临床诊断包括痰霉菌培养、痰涂片、纤维支气管镜检、曲霉免疫学检查、经皮肺穿刺检查以及影像学检查。
诊断步骤：1）胸部X线片检查，确定大致诊断方向;2）病史和体格检查，进一步缩小诊断范围;3）无创性检查，协助诊断或确定诊断;4）有创性检查，经以上步骤不能确定诊断者，选择此方法。
诊断方法：金标准病理，诊断 I PA 的金标准金标准是组织学检测依据，包括经皮肺穿刺，开胸肺组织活检，经支气管镜肺组织活组织学标本中发现曲霉，已证实侵袭性肺曲霉菌病，血培养罕有阳性结果。
1.1;国内诊断标准
1.1.1;定义：侵袭性真菌病感染（invasive pulmonary fungal infections，IPFI）的診断有宿主因素、临床特征、微生物学检查和组织病理学四部分组成。
临床诊断IPFI是要充分结合宿主因素，除外其他病原体所致的肺部感染或肺感染性疾病。
诊断IPFI分确诊、临床诊断及拟诊3个级别。
1.1.2;确诊IPFI：
至少符合1项宿主因素，肺部感染的1项主要或2项次要临床特征及1项微生物学或者组织病理学依据。
1.1.3;临床诊断IPFI：
至少符合1项宿主因素，肺部感染的1项主要或2项次要临床特征及1项微生物学检查依据。
1.1.4;拟诊IPFP：
至少符合1项宿主因素，肺部感染的1项主要或2项次要临床特点。
临床特征：主要特征：1）侵袭性肺曲霉菌感染的胸部X线和CT影像学特征为：早期出现胸膜下密度增高的结节实变影，数天后病灶周围可出现晕轮征，约10-15d后肺实变区液化、坏死，出现空腔阴影或新月征。
2）肺孢子菌肺炎的胸部CT影像学特征为：两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，伴有低氧血症。
次要特征：1）肺部感染的症状和体征;2）影像学出现新的肺部浸润影;3）持续发热96h，经积极的抗菌治疗无效。
微生物学检查：（1）合格痰液经直接镜检发现菌丝，真菌培养2次阳性（包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌）;（2）支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性;（3）合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新生隐球菌阳性;（4）支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体;（5）血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（GM）（ELISA）检测连续2次阳性;（6）血液标本真菌细胞壁成分1，3-B-D葡聚糖抗原（G试验）连续2次阳性;（7）血液、胸液标本隐球菌抗原阳性。
对于老年人、患有糖尿病、肺结核、支气管扩张、肺囊肿、COPD等慢性病、存在免疫缺陷及肿瘤化疗患者、长期使用糖皮质激素及使用免疫抑制剂的患者，有难以治愈的肺部感染时，应高度怀疑肺曲霉菌病的可能。
2;肺曲霉菌病的治疗
目前治疗比较困难，主要包括：药物治疗、手术及介入治疗、免疫调节治疗。
药物治疗：临床确诊后应该足量、足疗程的应用抗真菌药物治疗，以免发复发和导致耐药性的产生。
伏立康唑是目前治疗肺曲霉菌感染最有效、且副反应最少的药物。
联合治疗：两性霉菌素B与5-FC进行联合治疗是最常见的联合治疗方法，两者产生拮抗作用，可以降低用药的剂量以及毒性，棘球白菌素类药物的毒性极低，与其他药物的相互作用较少，并且与其他真菌性药物的拮抗作用也较少，有希望作为联合药物之一对侵袭性肺曲霉病患者进行治疗。
手术及介入治疗：手术治疗：肺部发生局限性病变，可以通过手术进行全部切除，对于通过抗真菌治疗无效或者效果不佳患者、出现支气管狭窄情况患者、病变部位靠近大血管的患者可以通过外科治疗，中性粒细胞减少不是手术的禁忌症，散播性侵袭性肺曲霉病患者，不建议通过手术进行治疗。
由于患者长期患病，结核分枝杆菌反复感染，病变侧肺多数已经发生器质性改变，经过反复抗结核治疗，肺部病灶均无法吸收或吸收不全，在此基础上继发的曲霉菌感染，抗真菌药很难渗透到曲霉菌病灶内，内科治疗一般很难凑效，且反复抗真菌治疗易引起耐药菌株的产生，而过长时间的抗真菌治疗易引起肝功能损害等不良反应，因此，外科手术切除病灶仍是目前治疗肺结核病合并肺曲霉菌感染最有效的方法。
该手术为传统的手术术式，手术死亡率较低。
肺结核病合并曲霉菌感染一旦诊断明确后，经内科治疗仍反复有咯血、痰曲霉菌检查反复阳性、或部分无症状患者的病变能被切除、心肺功能能耐受手术者均应手术治疗;而发生大咯血者应行急诊手术。
手术的目的是切除病灶，消除产生临床症状的根源，预防咯血复发，尽可能提高患者的生活质量。
手术方式一般采用肺叶/ 全肺切除术，而很少采用肺段或肺楔形切除及曲菌球切除术，这是因为继发于肺结核的肺曲霉菌感染患者多数有全胸腔致密粘连闭锁，且病灶相对较广，超出单一的肺段，如果采用肺段切除或曲菌球切除术将无法彻底清除病灶。
免疫调节治疗：通过粒细胞输注、细胞因子进行辅助治疗，可以使侵袭性肺曲霉病患者的死亡率大大下降，细胞因子中的G-CSF的活化粒细胞的输注对于并发慢性肉芽肿病的侵袭性肺曲霉病患者可以产生良好的治疗效果。
预防方法：侵袭性肺曲霉病的治疗较为困难，死亡率较高，所以，有效的预防才能保证患者生活质量及生命安全，预防方法最好的就是对患者的免疫缺陷进行纠正，预防性抗真菌治疗也具有一定的预防性，主要是使用氟康唑进行预防，或者通过伊曲康唑和米卡芬净进行雾化吸入进行预防，均可产生一定的预防效果。
参考文献
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