晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI临床失败模式的判别和后续管理--吴一龙教授文章中文版
吴一龙教授发现巩固化疗并不能延长Ⅲ期非小细胞肺癌患者PFS
吴一龙教授发现巩固化疗并不能延长Ⅲ期非小细胞肺癌患者
PFS
佚名
【期刊名称】《内科》
【年(卷),期】2014(9)5
【摘要】目前,对于不可经手术治疗的Ⅲ期非小细胞肺癌患者中,推荐的治疗方案是同步放化疗。
而在同步放化疗之后所进行的巩固化疗具有何种疗效还需要进行研究来证实。
本研究为Ⅲ期随机研究,研究的目的在于确定在不可经手术治疗的Ⅲ期非小细胞肺癌患者中,在同步放化疗之后进行巩固化疗（多烯紫杉醇和顺铂）的有效性。
本研究结果提示,在不可经手术治疗的III期非小细胞肺癌患者中,在同步放化疗后继续采用多烯紫杉醇联合顺铂化疗并不能延长无进展生存期。
【总页数】1页(P553-553)
【关键词】巩固化疗;PFS;同步放化疗;吴一龙教授;顺铂化疗;非小细胞肺癌;无进展生存期;多烯紫杉醇;随机研究
【正文语种】中文
【中图分类】R734.2
【相关文献】
1.同步放化疗加巩固化疗与序贯放化疗治疗老年Ⅲ期非小细胞肺癌的疗效对比 [J], 陈科;朴勇瑞;谢国明;张琦;沈燕萍;彭敏;万鹏
2.Ⅲ期非小细胞肺癌同步放化疗加巩固化疗与序贯放化疗的对比研究 [J], 秦兰
3.93例Ⅲ期非小细胞肺癌同步放化疗加巩固化疗与序贯放化疗的对比研究 [J], 孙文泽;宋丽萍;张莹冰;艾婷;卢金利;任娟;高莹
4.非小细胞肺癌(Ⅲ期)同步放化疗、巩固化疗联用对比序贯放化疗的效果 [J], 周勇志;冯斌;吴可嘉
5.非小细胞肺癌(Ⅲ期)同步放化疗、巩固化疗联用对比序贯放化疗效果 [J], 刘合祥;欧阳刚
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
肺癌EGFR-治疗失败后的抉择
Neratanib(HKI-272)是一种口服的不可逆EGFR-TKI抑制剂，具有不可逆抑制EGFR和HER2的双重作用。Sequist等(10)进行了II期临床研究，设计了三组，将接受EGFR-TKI治疗≥12周出现耐药的患者中，有EGFR突变者分为A组，EGFR野生者分为B组，未接受EGFR-TKI治疗的腺癌和轻度吸烟者分为C组，入组患者167例，A组91例，B组48例，C组28例。三组均接受Neratanib治疗，每天口服320mg，如出现严重腹泻，则将剂量减少为每天240mg。结果显示，A组有效率3%，B组和C组有效率均为0，腹泻为最常见的毒副反应，50%出现3度腹泻，将剂量减为240mg时，3度腹泻降为25%。有T790M突变者无一例有效，而3例存在EGFR 18G719突变患者一例出现PR，并且疾病稳定达40周。
存在K-ras基因突变的EGFR-TKI耐药患者该如何选择治疗，K-ras突变与化疗疗效是否有关？希腊学者Kalikaki等(2)分析162例晚期NSCLC一线化疗与EGFR和K-ras的关系，结果发现K-ras突变与化疗疗效无关，但EGFR阳性而又无K-ras突变的患者采用含铂方案有更长的生存期（P=0.043）。EGFR突变患者比野生型患者有更高的化疗有效率（P=0.023），多因素分析显示EGFR突变是影响化疗疗效的独立预后因子（HR=4.85， 95%CI 1.1。3-20.83，P=0.034）。因此，化疗是存在K-ras突变的EGFR-TKI耐药患者的一种选择，尤其是EGFR突变患者可能受益更大。但是对于化疗也失败的患者我们将怎样进行下一步治疗？
T790M突变是目前较为认可的主要耐药机制之一，研究显示约50%的患者经过EGFR-TKI治疗后出现了二次突变，即T790M突变，也就是EGFR外显子20激酶区存在蛋氨酸代替苏氨酸，导致EGFR结构发生改变，使TKI与其结合受阻，从而使原来被抑制的磷酸化信号传导过程被重新启动，最终使这类药物无法阻断EGFR磷酸化所介导的信号传导而导致耐药(8)。目前存在争议的是T790M突变是先天存在，还是EGFR-TKI治疗后出现。大多数研究是在EGFR-TKI出现耐药的患者中发现T790M突变，认为T790M突变是EGFR-TKI治疗导致；但后来在未经任何治疗的患者标本中也发现T790M突变，所以也有学者推测T790M突变原本就存在，由于这些细胞克隆对EGFR-TKI抵抗而在治疗后被选择出来(9)。
EGFRTKIs治疗老年非小细胞肺癌的生存获益及失败情况分析
EGFR TKIs治疗老年非小细胞肺癌的生存获益及失败情况分析陈华军，杨衿记，严红虹，王震，汪斌超，黄逸生，吴一龙（510080 广州，广东省人民医院肿瘤中心肺部肿瘤专科，广东省肺癌研究所，广东省医学科学院）[摘要]目的探讨表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）治疗老年（non-small cell lung cancer，NSCLC）的生存获益及失败情况。
方法回顾性分析71例≥65岁的NSCLC患者，接受吉非替尼或厄洛替尼治疗后出现失败。
直接测序法检测肿瘤组织的EGFR基因突变。
分析不同亚组的生存获益及病灶进展部位。
结果全组mPFS为10.0个月；mOS为18.0个月，EGFR活化突变组、野生型及状态未知的mOS组间差异没有统计学意义（P=0.200）。
EGFR TKIs一线治疗与二线或以上治疗的mOS没有统计学差异（18.0 vs.17.8个月,P=0.631）。
失败情况包括三种：26.8%为原有病灶进展；42.2%仅出现新病灶导致进展；31.0%为原有病灶进展合并新发病灶。
失败情况与EGFR基因状态无相关（r=-0.05，P=0.648）。
25.4%患者的进展局限于颅外，仅有8.5%患者进展局限于颅内，其中颅内新发病灶导致进展的有4例；颅内原有病灶导致进展的有2例，占基线有脑转移病例的11.1%。
结论EGFR TKIs对中国老年NSCLC可以带来较佳的生存获益；治疗失败后多数合并新发病灶，只有少数局限于颅内病灶进展。
[关键词] 表皮生长因子受体；酪氨酸激酶抑制剂；老年非小细胞肺癌[中图法分类号] [文献标志码] ASurvival benefit and failure patterns of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in elderly patients with advanced non-small cell lung cancerChen Huajun, Yang Jinji, Yan Honghong, Wang Zhen, Wang Binchao, Huang Yisheng, Wu Yilong (Guangdong Lung Cancer Institute, Guangdong General Hospital & Guangdong Academy of Medical Sciences, No.106, Zhongshan Er Road, Guangzhou, 510080, P. R. China.)[Abstract] Objective To investigate survival benefit and failure patterns of epidermal growth factor receptor (EGFR) tyrosine kinase inhibitors (TKIs) in elderly patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Methods The study accrued 71 patients aged ≥65 with acquired resistance to gefitinib or erlotinib. EGFR gene mutation in tumor tissue was tested by direct sequencing; survival benefit and failure sites among different groups were analyzed. Results Median progression-free survival (mPFS）and median overall survival (mOS）in the cohort were 10.0 months and 18.0 months respectively. mOSs in patients with EGFR activating mutations, wild-type or unknown status were 18.0, 21.6 and 14.3 months, respectively (P=0.200). TKIs in the first-line setting or other settings could produce comparable mOSs (18.0 vs.17.8 months, P=0.631). Failure included three patterns: 26.8% with pre-existing lesions progression, 42.2% with occurrence of new lesions, and 31.0% with both. Failure patterns were not correlated with EGFR mutational status (r=-0.05，P=0.648). 25.4% of patients were with extracranial progression; 8.5% with intracranial progression. Only cranial failure was found in 11.1% of patients with baseline brain metastasis. Conclusion EGFR TKIs produced rational survival benefit in Chinese elderly NSCLC. New lesions tended to occur ontreatment failure, and progressive lesions limited in brain were seldom observed.[Key words]epidermal growth factor receptor; tyrosine kinase inhibitors; elderly non-small cell lungcancer[通信作者]吴一龙，电话：（020）83877855，E-mail：syylwu@老年非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的相对发病率高，常合并慢性心肺疾病。
吴一龙教授系列研究，探讨EGFRALK突变脑膜转移检测的精准手段
吴一龙教授系列研究，探讨EGFRALK突变脑膜转移检测的精准手段晚期非小细胞肺癌患者出现软脑膜转移会严重影响预后，必须尽早进行有效的筛查及诊断，及早治疗。
由于软脑膜转移更常见于驱动基因突变患者，对此吴一龙教授团队近几年做了一系列的研究，报道了EGFR/ALK突变患者软脑膜转移的精准诊断方式及治疗相关预后情况，研究包括相关基因检测的准确性，为医生及患者诊治提供了大量临床证据参考。
小编今天就给大家解析吴一龙团队的研究结果。
输脑软膜高发于EGFR突变患者，靶药治疗可延长生存期2016年吴一龙团队在JTO发表了一篇回顾性研究，是至今最大样本量的EGFR突变脑膜转移的试验。
研究发现，软脑膜转移（Leptomeningeal metastases，LM）在5387个肺癌患者的发生率为3.4%。
其中，EGFR突变比EGFR阴性患者发生LM的频率高出了五倍以上（9.4% vs 1.7%）！在EGFR突变的LM患者中，LM更易发生于女性（P=0.002），非抽烟（P=0.045），肺腺癌（P＜0.001）及IV期患者（P=0.042）。
具体特征可见下表。
针对软脑膜转移目前尚无标准的治疗方案，NCCN指南推荐靶药治疗（奥希替尼或脉冲式厄洛替尼）。
研究中软脑膜患者主要使用全脑放疗（WBRT）、化疗及靶药（TKI）治疗。
预后分析发现，EGFR+患者中服用EGFR-TKI靶药可以明显延长3倍以上的生存期（10个月vs 未服靶药3.3个月）！靶药明显可让LM患者取得更多获益。
EGFR+的患者使用全脑放疗（WBRT）并未获得OS（总生存期）改善，另外服用TKI联合WBRT也没有获得比单药TKI更长OS的优势。
结果说明放疗对软脑膜转移并不是关键治疗方案，而靶药治疗更为重要。
多元回归分析发现，女性及体能差的患者是生存期短的预测因素，而出现LM后用靶药及化疗是延长OS的相关因素。
小结：结合研究结果，低毒高效的靶药应作为EGFR突变软脑膜转移的治疗首选，特别是对于体能较差的患者更应选用TKI治疗。
EGFR—TKI在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗研究进展
EGFR—TKI在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗研究进展表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域的里程碑，使晚期NSCLC的治疗从标准含铂双药的化疗时代迈进了靶向治疗时代。
但随着EGFR-TKI药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，文章就NSCLC患者EGFR-TKI获得性耐药的分子机制及目前已知的治疗策略作一论述。
隨着全球工业化快速发展，空气污染越来越严重，肺癌已成为发病率和死亡率均居世界第一的恶性肿瘤，其中最常见的肺癌类型为非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC），占肺癌总数的80%～85%[1]。
目前，大多数患者确诊时已处于NSCLC晚期，失去了手术根治的机会，然而传统的放化疗似乎进入了平台期，无法满足进展期NSCLC的治疗需要。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是肺癌治疗领域的里程碑，能延长EGFR敏感突变NSCLC患者无疾病进展期（progression free survival，PFS），改善他们的生活质量。
随着EGFR-TKI 药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，一般在8～10个月出现[2]，耐药已成为限制EGFR-TKI临床应用的瓶颈。
因此阐明EGFR-TKI的耐药机制，寻找新的药物靶点，研发新的药物成为临床中亟待解决的问题。
1 获得性EGFR-TKI耐药机制表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变是肺癌最常见的驱动基因之一，尤其在亚裔人群的不吸烟肺腺癌患者中EGFR突变比例高达60%左右[3]。
PD1走向精准治疗！吴一龙教授领衔发言亮相2019CSCO免疫高峰论坛
PD1⾛向精准治疗！吴⼀龙教授领衔发⾔亮相2019CSCO免疫⾼峰论坛不知不觉，PD1正式在临床使⽤也有3-4年之久了。
从⼀开始⼴泛⼈群疗效的探索，近期已逐渐步⼊摸索获益⼈群的精准治疗时代，对选择⼈群把控更严，以期将疗效再提⾼⼀个档次。
2019年3⽉22-23⽇在上海举办的CSCO肿瘤免疫治疗⾼峰论坛上，吴⼀龙教授给⼤家报道了⾮⼩细胞肺癌（NSCLC）PD1/PDL1单抗的⽣物标志物，统领免疫迈向精准医疗时代。
以吴教授报道为引⼦，⼩编给⼤家总结免疫预测因素的进展。
▼免疫治疗进步神速，国产PD1紧跟世界步伐从最起始K药单药（keytruda）在⾮⼩细胞肺癌（NSCLC）⼀线治疗优于化疗的keynote024及042研究成功，再向局部晚期（PACIFIC）、联合化疗、⼆线治疗、⼩细胞⼀线及NSCLC辅助治疗开展，PD1/PDL1适应症已经遍布各个肺癌⼈群。
国内PD1/PDL1研发亦不弱后，⼀些知名药企如百济神州、恒瑞医药、信达⽣物、君实⽣物等等也陆续开展了免疫的临床试验，并且⽬前已有两家国产PD1上市，虽然获批的并不是肺癌，但其中信迪利单抗的也不少，有望将来获批适应症。
福利！我司对接多项进⼝或国产PD1肺癌试验，⼊组免费，有意可以⽂末扫码进群报名。
▼免疫步⼊精准治疗，从各预测指标探索PD1获益⼈群吴⼀龙教授指出，免疫NSCLC治疗的发展正⾛向精准治疗年代，从2015年临床试验纳⼊的全体患者，到2016年试验开展对患者具有低选择性，在2017年更是通过keynote024及042的⾼选择性（PDL1≥50%）⼈群中取得胜利。
这种发展模式的变化及研究结果的差异，提⽰了免疫治疗发展逐渐⾛向精准⽅向，旨在找出获益⼈群以最⼤化PD1治疗的收益。
以下汇总免疫治疗的疗效预测因⼦，供⼤家⼀览。
⾸先给⼤家介绍吴教授的报道重点。
这个指标⼤家都很熟悉，PDL1表达越⾼⽤PD1/PDL1的疗效越好。
⽐如Keynote024中PDL1≥50%的NSCLC ⼈群使⽤pembrolizumab （K 药）单药⼀线治疗NSCLC 的获益明显较化疗多，FDA 也以此批准了相应适应症。
EGFR19和21是两种病又添证据∣吴一龙教授：19Del耐药后T790M突变率高...
EGFR19和21是两种病又添证据∣吴一龙教授：19Del耐药后T790M突变率高...如果说EGFR19和21可能是两种疾病，您总能说出几条理由。
2017年5月30日JTO在线发表了吴一龙教授的相关研究，其从继发耐药的角度分析了19缺失和L858R的不同。
证实19缺失T790M突变率明显提高。
较其他耐药机制，T790M突变预后更好。
背景EGFR突变最常见两种类型19外显子缺失（Del19）和21外显子L858R突变，均推荐EGFR TKI一线治疗，但两者对TKI和化疗疗效不同。
在TKI疗效上，Del19优于L858R突变，在化疗疗效上，L858R 突变PFS较Del19明显延长。
在早期未接受TKI治疗的研究中，L858R 突变生存期较Del19更长，说明Del19和L858R突变不同预后可能与TKI治疗有关，TKI治疗改变了EGFR突变患者自然病程，将预后较差的Del19转变为预后较好的疾病。
尽管EGFR TKI继发耐药机制的研究已经很深入，但很少有研究比较Del19和L858R突变的继发耐药机制。
本研究的目的是分析Del19和L858R突变继发耐药机制是否不同，以及对生存期的影响。
方法研究纳入了2010年1月至2014年7月广东省人民医院，接受一/二代TKI治疗继发耐药，并二次活检的连续病例。
继发耐药定义依据Jackman临床标准。
排除标准原发T790M突变、不常见EGFR突变。
检索至2017年1月1日发表有关Del19和L858R继发耐药后准确报道T790M突变病例数文献。
进展后二次活检，检测T790M突变，MET扩增、组织转化、ALK融合及KARS和PIK3CA突变。
TTF-1和P40鉴别向鳞癌转化，SYN、CgA和CD56鉴别向SCLC转化。
结果1.患者基线特征纳入224例患者。
中位年龄57岁，腺癌占92.9%，男性102例（45.5%），吸烟52例（23.2%）。
Del19组139例，L858R突变组85例。
晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI临床失败模式的判别和后续管理--吴一龙教授文章中文版
晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI临床失败模式的判别和后续管理背景晚期非小细胞肺癌行表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂治疗失败后的表现各异，目前还没有数据对其进行分类和辨别。
本研究把EGFR-TKI临床失败模式进行分类，探讨其对后续管理及预后的意义。
方法：研究纳入227例EGFR-TKI治疗失败的NSCLC病例，其中120例参加临床试验的患者作为训练集以建立基于临床因素的判别模型，余下107例常规病例作为验证集。
对肿瘤组织行EGFR突变检测及c-MET基因扩增检测。
用Kaplan-Meier法比较不同失败模式之间的生存差异。
结果：肿瘤控制时间、症状改善及肿瘤负荷演变等三个因素确立为失败模式的分类参数。
对验证集的分类准确率为87.9%。
研究人群划分为三种失败模式：77.3% （130/227）为爆发进展，18.5%（42/227）为缓慢进展。
34.2%（55/227）为局部进展。
无进展生存期在爆发组、缓慢进展组及局部进展组分别为9.3、12.9和9.2个月，（p=0.007）。
总生存期在各组分别为17.1、39.4和23.1个月（p<0.001）.缓慢进展组中继续使用EGFR-TKI的总生存期优于切换到化疗（39.4对17.8个月，p=0.02）.不同亚组间EGFR突变及c-MET基因扩增未见统计学差异。
结论晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI临床失败模式判别有助于优化后续管理及预测生存获益。
引言：表皮因子受体络氨酸激酶抑制剂吉非替尼和厄洛替尼在晚期非小细胞肺癌EGFR突变患者治疗中显示出了良好的疗效。
迄今，共6项大型临床研究显示，在EGFR突变的晚期非小细胞肺癌一线治疗中EGFR-TKI药物较化疗显著提高了缓解率和无进展生存期。
但是，多数患者在一段时间后会对TKI药物产生耐药。
目前，耐药的原因主要归结于T790M突变和c-MET基因的扩增。
对于获得性耐药在国际上已经有了明确的临床定义，而不是依据于耐药的相关基因。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI临床失败模式的判别和后续管理背景晚期非小细胞肺癌行表皮生长因子受体络氨酸激酶抑制剂治疗失败后的表现各异，目前还没有数据对其进行分类和辨别。
本研究把EGFR-TKI临床失败模式进行分类，探讨其对后续管理及预后的意义。
方法：研究纳入227例EGFR-TKI治疗失败的NSCLC病例，其中120例参加临床试验的患者作为训练集以建立基于临床因素的判别模型，余下107例常规病例作为验证集。
对肿瘤组织行EGFR突变检测及c-MET基因扩增检测。
用Kaplan-Meier法比较不同失败模式之间的生存差异。
结果：肿瘤控制时间、症状改善及肿瘤负荷演变等三个因素确立为失败模式的分类参数。
对验证集的分类准确率为87.9%。
研究人群划分为三种失败模式：77.3% （130/227）为爆发进展，18.5%（42/227）为缓慢进展。
34.2%（55/227）为局部进展。
无进展生存期在爆发组、缓慢进展组及局部进展组分别为9.3、12.9和9.2个月，（p=0.007）。
总生存期在各组分别为17.1、39.4和23.1个月（p<0.001）.缓慢进展组中继续使用EGFR-TKI的总生存期优于切换到化疗（39.4对17.8个月，p=0.02）.不同亚组间EGFR突变及c-MET基因扩增未见统计学差异。
结论晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI临床失败模式判别有助于优化后续管理及预测生存获益。
引言：表皮因子受体络氨酸激酶抑制剂吉非替尼和厄洛替尼在晚期非小细胞肺癌EGFR突变患者治疗中显示出了良好的疗效。
迄今，共6项大型临床研究显示，在EGFR突变的晚期非小细胞肺癌一线治疗中EGFR-TKI药物较化疗显著提高了缓解率和无进展生存期。
但是，多数患者在一段时间后会对TKI药物产生耐药。
目前，耐药的原因主要归结于T790M突变和c-MET基因的扩增。
对于获得性耐药在国际上已经有了明确的临床定义，而不是依据于耐药的相关基因。
对于EGFR-TKI治疗失败后的患者的情况已经有了零散的报道，包括疾病进展后的快速恶化，脑转移发生率提高等等。
但还缺少系统性的临床模型来预测。
对于EGFR-TKI失败后的治疗是当前的一个难点。
还缺少相关的分子标志物指导患者的后续治疗。
而目前细胞毒药物是通常的治疗手段，研究显示，化疗能较单纯最佳支持治疗显著提高患者的OS（11.2个月对3.8个月）和PFS时间（3.5对1.5个月）。
部分患者在获得性耐药后仍然可能对TKI药物获益。
有两个研究显示，对于既往TKI药物获益的患者疾病进展后再次使用TKI药物能使部分患者获益并延缓疾病的进展。
目前为止，我们还不能明确，对于TKI治疗失败的患者中使用化疗还是继续TKI治疗能使患者更多获益。
本研究假定EGFR-TKI药物失败后的治疗的判定可以根据患者的一些临床特征进行分类，回顾性探讨根据这些临床模型进行分类后的可行性及这些分类模式与患者预后和基因型的关系。
2 材料与方法研究人群选择2002年6月到2011年8月在广东省人民医院就诊的病理明确的227例晚期非小细胞肺癌患者。
最后随访日期为2012年2月27日。
120例患者来自TRUST，IPASS，OPTIMAL 及CTONG0901研究。
其余107例患者接受常规的治疗。
肿瘤病理类型根据世界卫生组织2004年的分类标准。
肿瘤的疗效评估根据RECIST标准。
所有患者服用TKI的时间大于3个月。
每6到8周进行一次疗效评估。
患者的临床信息来组广东省肺癌研究所的临床电子数据库。
临床标本来自于肺癌研究所的标本库。
该研究经广东省人民医院伦理委员会批准。
所有患者均签署了知情同意书。
研究设计基于Jackman的关于EGFR-TKI药物获得性耐药的定义、RECIST标准及新的肺癌分期，肿瘤控制时间、症状改善及肿瘤负荷演变等三个因素作为本研究的群变量。
肿瘤控制时间定义为自基线开始到肿瘤首次进展的时间。
肿瘤负荷演变根据靶病灶的倍增时间和最后两次评估时的非靶病灶的的进展。
非靶病灶的进展定义为既往存在的病灶的进展和胸腔内新病灶的出现、胸腔外病灶的进展或胸腔积液出现。
每次进展评估为1分。
根据非靶病灶进展的数量评分为1-4分。
临床症状根据6项来界定，咳嗽、咳血、胸痛、发热呼吸困难及转移病灶的相关症状。
无症状评为0分，既往症状稳定为1分，既往存在的症状恶化或新发病灶定义为2分。
症状持续时间、靶病灶的倍增时间和非靶病灶的评分三个因素纳入的三维散点图中建立一个分类模型。
临床症状和肿瘤负荷和建立的散点图都根据贝叶斯判别式分析。
根据这个模型的结果可以将TKI治疗失败后分为三个模型爆发性进展、缓慢进展和局部进展。
临床因素、基因型、和后续治疗同样进行分析。
EGFR和CMET分析EGFR 18到21位点的突变分析采用直接测序法。
采用实时定量PCR方法在耐药患者中进行c-MET基因扩增分析。
统计分析卡方或Fisher精确检验用于数据比较。
无进展生存期(PFS)定义为自TKI开始到首次进展或任何原因死亡的时间。
TKI进展后生存时间定义(PPS)为自TKI进展到任何原因死亡或末次随访时间。
总生存时间(OS)定义为TKI开始到任何原因死亡或末次随访。
生存分析采用Kaplan-Meier法。
不同组间的生存分析的比较采用Log-rank法。
多因素COX 回归用于评价PFS和OS相关的因素。
P<0.05定义为有统计学差异。
3 结果3.1 三种失败模型的定义120例患者（训练集）和107例患者（验证集）通过三维散点图进行分析。
在训练集中，疾病爆发、缓慢进展和局部进展患者的疾病控制时间分别为9.1个月、12.5个月和7.6个月（p=0.001）。
三组的肿瘤倍增时间为2.2个月、13.4个月和6.9个月（p=0.001）。
评分大于2分的患者在爆发组患者的比例为47.5%，在缓慢进展的患者中占23.3%，在局部进展组中的患者比例为3.2%。
非靶病灶的评分在三组患者中差异同样显著（p＜0.001）。
以上因素在验证集的三组患者中差异明显。
肿瘤控制时间（p=0.002），肿瘤倍增时间（p＜0.001），非靶病灶评分（p＜0.001）。
上面的三个因素和临床症状采用贝叶斯判别式分析。
不同组间的判别公式如下：爆发组(Dis)=-16.19+0.39X+0.24Y+3.05Z+9.03S(症状),缓慢进展组(Dis) -16.82+0.51X+0.98y+2.80Z+5.30S,局部进展组Dis=-10.28+0.35X+0.52y+1.26Z+7.00S.症状量化在疾病爆发组较缓慢进展和局部进展组高（p＜0.001）。
基于以上结果，三组模型得到证实。
爆发组显示肿瘤控制时间短，靶病灶倍增时间短，进展相关的症状恶化快。
缓慢进展组显示肿瘤控制时间长，靶病灶倍增时间长。
持续症状获益。
局部进展则在肿瘤控制时间、靶病灶倍增时间等方面在两组之间。
3.2 患者一般特征227例患者分为三个组，其中130例患者为快速进展，42例患者为缓慢进展。
55例为局部进展。
三组患者在性别、年龄、吸烟史、PS评分、疾病分期、临床试验的比例、TKI治疗时间等方面均无差异。
57.7%的患者为女性。
96.5%的患者为Ⅳ期。
49.3%的患者一线使用了TKI药物。
对于TKI失败后的治疗方面，缓慢进展和局部进展的患者多继续接受TKI治疗，而快速进展的患者通常选择换用化疗（p<0.001）。
EGFR突变和c-MET基因扩增。
共188例患者进行了EGFR突变分析。
24例为野生型。
2例为18外显子突变，90例为19外显子缺失，2例为20外显子T790M突变，69例为2 1外显子的突变。
1例为18和21外显子双突变。
突变类型在三组间无显著差异（p=0.41）。
88例患者在TKI耐药的患者中进行，25例患者为T790M突变，28例评估了患者的cMET基因的扩增。
其中2例患者出现了扩增。
无论是T790M还是c-MET的扩增在三组间均无差异（p=0.69和0.41）。
3.3 不同模型的生存分析三组中的PFS时间具有明显统计学差异（p=0.007）中位PFS时间在三组中分别为12.9、9.3和9.2个月。
（p=0.011）.爆发组和缓慢进展组的PFS时间无显著差异（p=0.955）。
自首次进展后到死亡的时间在三组间有显著差异（p<0.001）.缓慢进展组的中位PPS较局部进展组显著延长（18.4个月对8.7个月，p=0.04）。
快速进展组较局部进展组的中位PPS明显缩短（8.7个月和5.1个月，p=0.004）,进展后仅接受最佳支持治疗的患者，在缓慢进展组中位PPS最长（p=0.004）。
中位OS在三组中具有明显差异（p<0.001）。
缓慢进展组的中位OS较局部进展组长（29.4个月对23.1个月，p=0.003）.局部进展组较快速进展组显著延长（23.1个月对17.1个月，p=0.018）.对TKI耐药的快速进展组的患者继续TKI治疗和换用化疗两者的生存时间具有边缘统计差异（18.6个月对23.9个月, p=0.07）. 在缓慢进展组中，继续TKI治疗较换药化疗中位生存时间显著延长（39.4个月对17.8个月，p=0.02）,在局部进展的患者中，换用化疗和继续TKI治疗两组的生存时间相近（23.6个月对23.7个月，p=0.66)。
对TKI治疗进展后仅接受最佳支持治疗的患者，缓慢进展组的生存时间最长（p=0.001）。
COX比例风险回归分析将227例患者的年龄、性别、吸烟史、PS评分、分期、病理、TKI治疗时间、失败模型、EGFR突变等因素纳入PFS的COX多因素分析中。
结果显示，在缓慢进展组中风险比较快速进展组低（HR=0.557,p=0.001）,局部进展组也较快速进展组低（HR=0.598,p=0.014），对OS的多因素分析发现，在缓慢进展组中风险比较快速进展组低（HR=0.266,p＜0.001）,和局部进展组（HR=0.429,p=0.007）, 局部进展组患者的死亡风险明显低于快速进展组（HR=0.621,p=0.018）。
讨论：本研究显示，可以根据肿瘤控制时间、症状改善及肿瘤负荷演变等三个因素将晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI治疗失败后的患者预后纳入三个模型中。
在当前临床实践中，肿瘤缓解通常根据RECIST标准来评定，肿瘤负荷则依据靶病灶和非靶病灶来评估。
进展的标准则依据末次随访时患者的最佳缓解情况。
然而，RECIST标准并不能反应EGFR-TKI治疗失败后的疗效判定，在爆发组或缓慢进展组TKI治疗进展后的疾病的快速恶化是当前临床治疗的难点。
肿瘤的倍增时间被用来评估肿块生长的一个重要参数。
在肺癌中，倍增时间长一般和预后较好有相关性。
我们通常通过评估靶病灶的倍增时间来衡量肿瘤生长情况。