缺血性卒中发生ACS的抗血小板治疗
ACS抗栓治疗指南
凝血（红色） 血栓
血小板活化后一系列级联反应是导致 炎症发生、血栓形成的重要机制
Cardiovascular Research 61 (2004) ： 498–511
抗血小板治疗
血栓素A2 抑制剂: 阿司匹林： 75mg～325mg
ADP受体(P2Y12)拮抗剂: 硫酸氢氯吡格雷 （波立维）：75-600mg 普拉格雷（Prasugrel）负荷量60mg，之后10mgQd 替格瑞洛（Ticagrelor）负荷量180mg，之后90mgBid
PCI v 非 PCI
CAD 2,430
7d
99.8%的患者完 成随访
CV 死亡, MI 或卒中
氯吡格雷加倍剂量减少PCI病人一级终点
氯吡格雷标准剂量 14% RRR
氯吡格雷剂量加倍
Lancet 2010; 376:1233
氯吡格雷剂量加倍 vs 标准剂量 确诊支架内血栓形成 (冠脉造影证实)
0.012
Anti -ischaemic agents - Beta –blockers - nitrates - CCB
Anti –coagulants – UFH -- LMWHs – Fondaparinux – Bivalirudin
Anti- platelet agents – ASA – Clopidogrel – IIbIIIa Inhibitors
冠脉造影24,769 (99%)
非PCI 7,855 (30%)
依从性: 最初7天内氯吡格雷 (均值) 7d
No Sig. CAD 3,616 7d
CABG 1,809 2d
有效性结局:
安全性结局: 主要亚组:
30天时CV死亡, MI 或卒中 30天时支架内血栓 出血 (CURRENT 定义的大/严重出血和TIMI大出血)
ACS抗血小板治疗
新型ADP受体拮抗剂
如cangrelor，可在手术过程中快速逆转抗血 小板作用，降低围手术期血栓风险。
抗血小板治疗的个体化方案研究
根据患者的基因型、危险因素和临床 特征制定个体化的抗血小板治疗方案 ，以提高治疗效果并降低不良反应。
研究不同患者对不同抗血小板药物的 反应差异，为临床提供更精确的治疗 选择。
防止血栓形成
血小板在血栓形成过程中起关键作用，通过抗血小板治疗 可有效抑制血小板聚集，预防血栓形成，从而降低心肌梗 死、中风等严重心血管事件的发生率。
改善患者预后
及时、规范的抗血小板治疗有助于改善ACS患者的临床预 后，提高患者的生活质量和生存率。
临床实践中的注意事项与挑战
01 02
出血风险
抗血小板治疗会增加出血风险，特别是消化道出血、脑出血等严重出血 事件。医生需根据患者情况谨慎评估抗血小板治疗的利弊，选择合适的 药物和剂量。
01
02
03
抑制血小板活化
抗血小板药物通过抑制血 小板表面的受体或酶，阻 止血小板活化，从而降低 血栓形成的风险。
抑制血小板聚集
抗血小板药物可以抑制血 小板之间的聚集反应，防 止血栓形成和血管阻塞。
增加血小板溶解
某些抗血小板药物可以促 进血小板溶解，从而降低 血小板数量和活性，减少 血栓形成的风险。
ACS的分类与临床表现
NSTEMI/UA
非ST段抬高型心肌梗死和不稳定型心绞痛的病理生理机制相似，冠状动脉存在 不稳定的粥样斑块，但没有完全闭塞，心电图表现为非ST段抬高。临床表现为 阵发性胸痛、呼吸困难、心悸等。
STEMI
ST段抬高型心肌梗死是由于冠状动脉完全闭塞导致心肌缺血坏死，心电图表现 为ST段抬高。临床表现为持续剧烈胸痛、心力衰竭、心律失常甚至心脏骤停。
ACS抗血小板治疗新进展
Days from admission 住院后的时间（天） 住院后1年
*Event occurrence based on Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE) data.2 1. Fox KAA, et al. Nature Clin Pract Cardiol. 2008;5:580-589. 2. Tang EW, et al. Am Heart J. 2007;153:29-35.
美国、欧洲和日本的ACS预计发病率
预计ACS的发病率将持续增长至2015年
1500 1200
US
600
EU*
300 0
Japan
2005 2007 2009 2011 2013 2015
2005 2007 2009 2011 2013 2015
[Datamonitor 2008:A]
7
死亡率 (%)
Overall mortality at 1 year2
第1年 全因死 亡率2
1 year from admission
中国急性心肌梗死的死亡率逐年上升
•2002-2009年城乡地区急性心肌梗死粗率变化趋势比较
中国心血管病报告2011
对于ACS患者，需要提高其更长期的预后
Key issues in the treatment of ACS Goals for improving treatments for patients with ACS ACS 管理的关键 Goals for improving treatments for patients with ACS Need for greater reduction in 需要进一步降低ＣＶ的 the risk of CV mortality and 1,2 1,2 morbidity 发病和死亡风险 Need for significant early and long需要显著降低早期和长期的Ｃ term CV risk reduction without an increased risk of major and/or /或 Ｖ风险，但不增加主要和 fatal/life-threatening bleeding1,2 致命性/危及生命的出血风险
ACS患者抗血小板治疗策略
抗血小板治疗药物的演变
1988年FDA批准用于临床的抗血小板药物 单用疗效有限，增加剂量会增加出血危险
阿司匹林
第一个噻吩吡啶类
1991年FDA批准 严重不良反应：中性粒细胞减少、血栓性血小板减少性紫癜
噻氯匹定
氯吡格雷
1998年FDA批准 疗效、安全性被广泛证实
ESC2014 心肌血运重建指南对PCI术后DAPT治疗，维持剂量及时间的推荐
ESC 2014 《心肌血运重建指南》推荐
择期PCI 术前建议服用氯比格雷600mg或更大剂量的负荷剂量，75mg/日维持剂量 对于支架置入术后的抗血小板治疗，药物洗脱支架（DES）置入术后应给予双
联抗血小板治疗6 个月 接受第二代DES 置入后的高危出血风险患者应接受双重抗血小板治疗3 个月 而对于存在高缺血和低出血风险的患者，或许可以给予双重抗血小板治疗6 个
② 发病12h后接受PCI的患者，参照直接PCI用药； ③ 接受溶栓的PCI患者，溶栓后24h内口服300mg负荷剂量，24h后口服300-600mg
负荷剂量，维持剂量75mg/d，至少12个月； ④ 未接受再灌注治疗的患者，口服氯吡格雷75mg/d，至少12个月。
新进展：ESC 2014 心肌血运重建指南
血风险)
Ferreiro JL, Sibbing D, Angiolillo DJ.Thromb Haemost. 2010;103:1128-35.
抗血小板策略调整需基于缺血与出血风险的平衡
平衡策略
缺血
• 对于心脑血管事件高危患 者，如ACS、近期行PCI 者，建议继续双抗治疗
• 过早停用抗血小板药物者 临床结局更差
小结
合并CKD患者同时增加ACS患者缺血及出血风险 无禁忌征的情况下，CKD患者应该接受与其他患者相同的一线
急性冠脉综合征(ACS)的抗血小板 双联抗血小板 实用总结全
急性冠脉综合征（ACS）的抗血小板双联抗血小板实用总结急性冠脉综合征（ACS）:冠脉不稳定斑块破裂或糜烂继发新鲜血栓致急性缺血综合征，包括：STEMI和非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）、不稳定性心绞痛（UA）,NSTEMI与UA合称NSTE-ACS o基本治疗抗血小板、抗缺血。
无论ACS是否血运重建史，接受长期DAPT（双联抗血小板）是获益的。
-：非血运重建ACS者的DAPT（双联抗血小板）建议：（目前尚缺乏ACS患者P2Y12受体抑制剂单独使用临床证据）1 :接受单纯药物治疗者建议DAPT至少12个月。
2 :既往有心梗病史且存在高缺血风险者，若12个月内耐受DAPT 且无出血并发症，可阿司匹林基础上予替格瑞洛60mgbid延长方案，最长36个月。
3 :处于高出血风险（如PREQSE-DAPT>25分或符合ARC-HBR 标准）者至少1个月DAPT o4 :P2Y12受体抑制剂建议用替格瑞洛而非氯毗格雷,除非出血风险大于潜在缺血获益。
因替格瑞洛疗效优于氯叱格雷且不增加主要出血事件。
对于未计划血运重建且无高出血风险可予P2Y12负荷量预治疗。
（注:ACS为急性冠状动脉综合征;DAPT为双联抗血小板治疗；ARC-HBR为学术研究联合会高出血风险工作组）二：ACS者接受PCI术后DAPT的建议：1:PCI术前均阿司匹林150~300mg负荷剂量联合P2Y12受体抑制剂负荷剂量预治疗：P2Y12受体抑制剂首选替格瑞洛（负荷剂量18Omg,维持剂量90mgbid）,当替格瑞洛不可及、无法耐受或有禁忌证时，用氯叱格雷（负荷剂量300〜600mg,维持齐（］量75mgqd）o①替格瑞洛与氯叱格雷相比作用更强、起效更快。
PQ术前服用替格瑞洛后1年的MACE（心血管事件）发生率低于氯叱格雷组且主要出血风险无差异。
院前启用替格瑞洛较院内启用降低术后24h和30d 内支架血栓形成发生率。
在排除主动脉夹层/脑出血后,对低危出血风险者尽早予替格瑞洛预治疗。
非心源性缺血性卒中的抗血小板治疗
㊃综述㊃基金项目:国家自然科学基金(81671167和81171084);广东省自然科学基金(2014A 030313384);广州市科技计划项目(2014Y 2-00505和201508020004)资助㊂通信作者:徐安定,E m a i l :t l i l @jn u .e d u .c n 非心源性缺血性卒中的抗血小板治疗杨 冰,董大伟,赵 颖,辛秀峰,张玉生,徐安定(暨南大学附属第一医院神经内科,广东广州510632) 摘 要:非心源性缺血性卒中(n o n -c a r d i o g e n i c i s c h e m i c s t r o k e ,N C I S )是一种高发病率㊁高病死率㊁高致残率的神经系统疾病,已成为全球性公共卫生问题㊂基于既往的研究和荟萃分析结果,抗血小板治疗已奠定了在缺血性脑卒中急性期及长期二级预防治疗中的基石地位㊂抗血小板药物的选择及治疗方案的制定成为近年研究的热点㊂本文就各种抗血小板药物的作用机制,及其在N C I S 急性期和二级预防的疗效和安全性方面进行概述,探讨各种抗血小板药物及治疗方案在未来临床应用中的潜力㊂关键词:卒中;缺氧缺血,脑;血小板聚集抑制剂中图分类号:R 743 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2017)01-0082-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2017.01.021 脑卒中是全球发病率较高的疾病之一,可分为出血性和缺血性脑卒中两大类,其中缺血性脑卒中占75%以上[1]㊂非心源性缺血性卒中(n o n -c a r d i o ge n i c i s c h e m i c s t r o k e ,N C I S )是以动脉粥样硬化㊁动脉闭塞及其他因素所致的缺血性脑血管病,具有高复发率㊁致残率和致死率的特点㊂抗血小板治疗已成为N C I S 二级预防的重要治疗措施之一,长期治疗可使血管事件(心肌梗死㊁脑卒中和血管性死亡)发生率降低22%[2]㊂本文将重点阐述目前抗血小板治疗的研究进展及其在二级预防中的作用㊂1 抗血小板治疗在非心源性缺血性卒中二级预防中的作用非心源性缺血性卒中的血栓形成过程是动脉粥样斑块的破裂或侵蚀,引起血小板的激活㊁黏附㊁聚集及内源性凝血系统的激活㊂2014年发表的‘中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南“(后简称 中国卒中二级预防指南 )及‘美国心脏协会/美国脑卒中协会(A H A /A S A )卒中和短暂性脑缺血发作(T I A )二级预防指南“(后简称 美国A H A /A S A 卒中二级预防指南 )均肯定了抗血小板治疗在N C I S 二级预防中的地位㊂两指南中对于N C I S 或T I A 患者,均推荐口服抗血小板药物而非抗凝药物,以预防脑卒中复发及其他心血管事件的发生(I 级推荐,A 级证据)[3-4]㊂2016年中国卒中学会发布的‘高危非致残性缺血性脑血管事件(H R -N I C E )诊疗指南“对非心源性H R -N I C E 患者给予了相似建议(Ⅰ级推荐,A 级证据)[5]㊂多项大型临床试验和m e t a 分析的结果也证实抗血小板药物可降低脑卒中㊁血管事件再发风险㊂近年随着新型抗血小板药物的研发和治疗方案的优化,N C I S 患者的预后将得到进一步的改善㊂2 当前常用的抗血小板药物抗血小板的治疗主要是针对血小板黏附㊁聚集㊁释放等过程进行干预,以达到抗血小板聚集的目的㊂2.1 环氧化酶-1(C O X -1)抑制剂 阿司匹林主要通过抑制C O X -1的活性,减少血栓素A 2(T X A 2)的产生,从而达到抑制血小板活化和聚集的目的㊂2014年C o c h r a n e 协作网的系统回顾中对8项临床研究(n =41483)进行m e t a 分析㊂结果显示,在脑卒中发作48小时内开始口服阿司匹林160~300m g/d ,可显著降低23%的缺血性脑卒中复发风险(P <0.001)[6]㊂另一项阿司匹林与安慰剂相比用于长期二级预防治疗的m e t a 分析提示可显著降低脑卒中(出血性或缺血性脑卒中)风险达15%[7]㊂有数据显示6%~26%的患者存在阿司匹林抵抗 或 阿司匹林无反应 ,其发生致死性或非致死性血管事件的风险可提高约4倍[8],因此,联合应用其他抗血小板药物是合乎逻辑和有希望的方法㊂2.2 二磷酸腺苷(A D P )P 2Y 12受体拮抗剂2.2.1 氯吡格雷 属于噻吩并吡啶类药物,是一种前体药物㊂氯吡格雷活性代谢产物与血小板表面的A D P 受体不可逆结合,从而抑制血小板聚集㊂C A P R I E 研究表明[9],氯吡格雷75m g /d 治疗后的血管事件(缺血性脑卒中㊁心肌梗死或血管性死亡)发生率显著低于阿司匹林325m g/d (P =0.043),但脑卒中亚组分析结果显示,两治疗组间差异无统㊃28㊃‘临床荟萃“ 2017年1月5日第32卷第1期 C l i n i c a l F o c u s ,J a n u a r y 5,2017,V o l 32,N o .1Copyright ©博看网. All Rights Reserved.计学意义(P=0.26)㊂一项m e t a分析结果显示,氯吡格雷较安慰剂降低32%脑卒中复发风险,但复发率仍有8.5%[10]㊂其原因可能与氯吡格雷抵抗相关,其发生率高达31%[11]㊂亚洲人群中C Y P C19慢代谢型的携带率远远高于欧美人群㊂2.2.2普拉格雷属于噻吩并吡啶类药物,为一种前体药物㊂普拉格雷活性代谢产物与P2Y12受体不可逆的结合以达到抗血小板聚集的作用㊂普拉格雷的抗血小板作用强于也快于氯吡格雷,但其出血风险较高(P=0.03)[12]㊂T R I T O N-T I M I38研究中对脑卒中/T I A亚组人群分析显示,普拉格雷较氯吡格雷提高主要终点事件(包括心血管死亡㊁非致死性脑卒中或非致死性脑卒中)发生的倾向(P= 0.15)[12]㊂目前,普拉格雷尚缺乏在缺血性脑卒中患者中进行的大型临床研究,仅在欧美获准用于急性冠脉综合征(A C S)患者㊂2.2.3替格瑞洛属于环戊基三唑嘧啶类(C P T P)药物㊂替格瑞洛与血小板膜表面的P2Y12受体可逆性结合,抑制A D P介导的血小板聚集,且不受C Y P2C19基因型的影响㊂在与氯吡格雷比较抗血小板效应的O N S E T/O F F S E T研究中,替格瑞洛起效更快㊁作用更强,一旦撤药后血小板功能恢复更快的优势[13]㊂目前,替格瑞洛用于N C I S患者的证据仍十分有限㊂在P L A T O研究的脑卒中/T I A亚组(n =1152)分析中,替格瑞洛较氯吡格雷有降低主要终点事件(19%v s21%,P=0.84)和死亡(8%v s 13%)的倾向[14]㊂2016年S O C R A T E S研究显示替格瑞洛与阿司匹林治疗急性缺血性脑卒中或T I A患者的主要终点事件(包括出血性脑卒中或缺血性脑卒中㊁心肌梗死及死亡)发生率差异无统计学意义(P=0.07)㊂但在次要终点探索分析中中,替格瑞洛显著降低缺血性脑卒中复发13%(P= 0.046)[15]㊂2.2.4坎格雷洛是一种静脉给药的可逆的P2Y12受体拮抗剂,适用于需行急诊手术尤其是急诊冠脉搭桥的A C S患者㊂目前,其尚缺乏用于缺血性脑卒中二级预防的大型临床试验,因此其疗效和安全性有待研究证明㊂2.3血小板糖蛋白(G P)Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂作为血小板活化和聚集反应的最后通路,活化后G P Ⅱb/Ⅲa受体与纤维蛋白原结合,从而使血小板相互联结㊂现有的血小板G PⅡb/Ⅲa受体拮抗剂主要有替罗非班㊁依替巴肽和阿昔单抗㊂2015年‘中国急性缺血性脑卒中早期血管内介入诊疗指南“中建议对取栓后再闭塞或者急性支架内血栓形成的患者,可选择动脉或静脉途径使用G PⅡb/Ⅲa受体抑制剂[16]㊂2.3.1阿昔单抗是F a b片段的重组体㊂2014年C i c c o n e等[17]对4项研究阿昔单抗治疗急性脑卒中患者的数据进行了m e t a分析㊂结果显示,其未能降低远期的死亡率及致残率(O R=0.97),且增加了症状性颅内出血的风险(O R=4.6)㊂2.3.2依替巴肽属于肽类拮抗剂㊂P a n c i o l l等[18]证实急性缺血性脑卒中患者联合静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂(r t-P A)和依替巴肽较单用r t-P A 的安全性良好,但需要Ⅲ期临床试验进一步验证其有效性㊂2.3.3替罗非班属于非肽类拮抗剂,与G PⅡb/Ⅲa受体可逆性结合㊂S E T I S研究显示,在美国国立卫生研究院脑卒中量表(N I H S S)评分为5~25分的急性脑卒中患者中,替罗非班相较于阿司匹林并未增加患者颅内出血的风险,也未进一步改善患者预后[19]㊂L i等[20]在急性缺血性卒中患者静脉注射r t-P A后早期联合替罗非班的研究显示,联合r t-P A和替罗非班似乎是安全的,并具有潜在的有效性,但需进一步的临床试验去验证㊂2.4磷酸二酯酶抑制剂通过抑制磷酸二酯酶活性,升高血小板环磷酸腺苷的水平,从而抑制血小板聚集,代表药物有双嘧达莫㊁西洛他唑等㊂2.4.1双嘧达莫在缺血性脑卒中二级预防中的应用主要是与阿司匹林的联合应用㊂E A R L Y研究结果提示,与脑卒中/T I A发生7天后启动缓释双嘧达莫联合阿司匹林治疗相比,24小时内早期启动治疗有降低血管事件风险的趋势(10%v s15%,P= 0.20)[21]㊂2.4.2西洛他唑 C A S I S P研究结果发现,西洛他唑较阿司匹林降低各种脑卒中发生的趋势(P= 0.185)[22]㊂由于西洛他唑缺乏在非亚洲人群中的研究,因此美国A H A/A S A卒中二级预防指南并未推荐西洛他唑㊂而中国卒中二级预防指南则明确推荐其可作为阿司匹林和氯吡格雷的替代治疗[3]㊂2.5蛋白酶激活(P A R s)受体-1拮抗剂 P A R-1受体是凝血酶的主要受体,可介导凝血酶活化血小板等多种生物学效应㊂T R A2ʎP-T I M I50研究显示, V o r a p a x a r可显著降低缺血性脑卒中发生的风险(P< 0.001),但增加出血性脑卒中的风险(P= 0.049)[23]㊂3非心源性缺血性卒中抗血小板二级预防的策略:单用v s联合尽管抗血小板在N C I S和T I A急性期及二级预㊃38㊃‘临床荟萃“2017年1月5日第32卷第1期 C l i n i c a l F o c u s,J a n u a r y5,2017,V o l32,N o.1Copyright©博看网. All Rights Reserved.防治疗的作用十分突出,但由于抗血小板效力不足或抵抗等问题,总体预防疗效并不理想㊂而血小板的激活有多种途径,因此双联抗血小板治疗有望减少缺血性血管事件的发生㊂对于N C I S患者抗血小板二级预防到底是单用还是联合仍是当前热点㊂目前被中国和美国A H A/A S A卒中二级预防指南推荐用于非心源性缺血性卒中患者的双联抗血小板治疗方案包括:阿司匹林+氯吡格雷;阿司匹林+缓释型双嘧达莫[3-4]㊂3.1氯吡格雷联合阿司匹林V S阿司匹林或氯吡格雷现已有多项随机对照研究比较了氯吡格雷联合阿司匹林与阿司匹林或氯吡格雷单药用于脑卒中二级预防的疗效和安全性㊂C HA N C E研究结果发现,在高危急性非致残性脑血管事件人群中,氯吡格雷联合阿司匹林较阿司匹林单药治疗可显著降低90天的脑卒中复发风险(P<0.001),而不增加中㊁重度出血发生率(P=0.73)[24]㊂皮质下小脑卒中二级预防(S P S3)研究中,氯吡格雷联合阿司匹林(325m g/d)与阿司匹林单药治疗组的缺血性脑卒中(P=0.13)㊁致残或致死性脑卒中(P=0.79)的复发率无明显差异,但联合组的出血(P<0.001)和死亡(P=0.004)风险均显著增加[25]㊂MA T C H研究显示在近期缺血性脑卒中/T I A 高危患者中,随访3.5年后发现后阿司匹林联合氯吡格雷的主要终点事件(包括缺血性脑卒中㊁心肌梗死㊁血管性死亡和因急性缺血事件再住院)与氯吡格雷单药治疗差异无统计学意义(P=0.244),但却增加了大出血(P<0.0001)和致命性出血(P< 0.0001)的风险[26]㊂系统分析数据表明,短程阿司匹林联合氯吡格雷较单药治疗疗效更显著且不增加出血风险[27]㊂因此中国和美国A H A/A S A卒中二级预防指南中均推荐,N C I S患者早期短程使用阿司匹林联合氯吡格雷,此后长期阿司匹林或氯吡格雷单药治疗[3-4]㊂3.2阿司匹林联合双嘧达莫V S阿司匹林对6项临床研究的荟萃分析证明[28],阿司匹林与双嘧达莫联合组的血管性死亡㊁非致死性脑卒中或非致死性急性心肌梗死的复发风险降低18%,但联合治疗组有较多患者无法耐受不良反应(主要是头痛)而终止治疗㊂迄今为止,双嘧达莫单药治疗并未被指南推荐用于N C I S的二级预防治疗㊂中国和美国A H A/A S A卒中二级预防指南均推荐,阿司匹林(25 m g)+缓释型双嘧达莫(200m g)2次/d作为阿司匹林和氯吡格雷的替代治疗药物[3-4]㊂4结语对于非心源性缺血性卒中患者而言,从急性期的静脉溶栓㊁血管内治疗以及长期的二级预防诸多情况下均面临着抗血小板药物的选择及单药抗血小板或双联抗血小板方案的制定㊂对于急性期静脉溶栓后的抗血小板用药方案,尚无指南推荐;血管内治疗及长期二级预防,指南均有明确推荐㊂非心源性缺血性卒中患者复发率较高,可能与抗血小板药物单药效力不足㊁患者应答不佳及现行的抗血小板治疗策略选择局限有关㊂未来需要寻求更高效㊁低风险的治疗方案,如研发新型抗血小板药物;发现合理的配伍联合方案;建立血小板功能检测的全球公认指标等㊂近年来涌现了不少新型抗血小板药物,如替罗非班,有望弥补r t-P A静脉溶栓后抗血小板药物选择的空窗期,以减少再发血栓的概率和增加良好预后比例,但需要更多的循证依据;替格瑞洛则有望成为缺血性脑卒中患者特别是亚洲人群的新选择㊂期待更多大型的R C T研究,有助于发现新型抗血小板药物在非心源性缺血性卒中二级预防中的价值㊂参考文献:[1]J u n g K H,L e eS H,K i m B J,e t a l.S e c u l a r t r e n d s i n i s c h e m i cs t r o k e c h a r a c t e r i s t i c s i nar a p i d l y d e v e l o p e dc o u n t r y:r e s u l t sf r o m t h e K o r e a n S t r o k e R eg i s t r y S t u d y(s e c u l a rt r e n d si nK o r e a n s t r o k e)[J].C i r cC a r d i o v a s cQ u a lO u t c o m e s,2012,5(3):327-334.[2] A n t i t h r o m b o t i c T r i a l i s t s C.C o l l a b o r a t i v e m e t a-a n a l y s i s o fr a n d o m i s e dt r i a l s o f a n t i p l a t e l e tt h e r a p y f o r p r e v e n t i o n o fd e a t h,m y o c a r d i a l i n f a r c t i o n,a n ds t r o k e i nh i g hr i s k p a t i e n t s[J].B M J,2002,324(7329):71-86.[3]中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014[J].中华神经科杂志,2015,48(4):258-273. 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[综述]acs后双抗治疗：应该持续多久
![[综述]acs后双抗治疗：应该持续多久](https://img.taocdn.com/s3/m/1283e1493c1ec5da50e270ac.png)
[综述]ACS后双抗治疗：应该持续多久？医脉通导语现行指南推荐，急性冠脉综合征（ACS）患者在植入药物涂层支架后至少进行12个月的双抗治疗。
然而，若干临床试验对12个月以上的双抗治疗进行了评估，本篇综述将对延长双抗治疗的利弊进行分析。
近年来，经皮冠脉介入治疗（PCI）技术不断革新，这也伴随着双抗治疗研究的进展。
氯吡格雷及更新的药物出现之后，若干研究发现双抗治疗有助于预防大血管缺血并发症。
这些发现最终成为了指南推荐至少双抗12个月的依据——I级推荐（应予以治疗）、B级证据水平（限于受评估人群）。
但是延长双抗治疗至12个月以上并无非常有效的证据，直到近期的双抗治疗（DAPT）研究阐明了这一热点话题。
现在，我们将对目前已有的冠心病二级预防中双抗治疗的最佳持续时间证据进行汇总。
ACS与支架血栓中的血小板ACS起始于易损斑块的破裂或侵蚀，其后是血栓阻塞血管，这都与血小板粘附、激活和聚集相关。
短暂的阻塞会导致不稳定心绞痛或非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI），完全阻塞则会导致ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。
支架血栓与血管闭塞性缺血并发症发生机制中的血小板聚集非常明显，所以抗血小板药物在一级和二级心血管事件预防中都具有重要作用。
经皮介入、再狭窄与支架血栓对于很多患者而言，PCI是首选的血运重建方法，例如紧急治疗STEMI与无ST段抬高型ACS患者，部分伴有稳定性缺血症状者也可选择PCI治疗。
经皮血运重建技术已由最初的球囊血管成形发展为裸金属支架、药物涂层支架，但这些技术均与围术期和术后血栓风险相关。
球囊血管成形术与血管内膜损伤有关，可刺激弹性血管收缩及平滑肌细胞增殖，导致再狭窄。
裸金属支架可减少血管收缩相关的再狭窄发生率，但仍有可能发生支架内再狭窄。
这种局限性非常重要，因为积极的抗凝治疗对此类急性与亚急性支架血栓效果并不理想，而且抗凝治疗会增加大出血并发症并延长住院时间。
在ISAR与STARS试验发现双抗治疗可以控制支架血栓之后，植入支架已成为了主流的治疗方式。
acs患者的抗血小板治疗规范
(%)
Bi Y, Gao R, Patel A, et al. Am Heart J. 2009;157:509-516.e1.
ACS抗血小板治疗建议
基于临床综合评估，正确诊断ACS
早期及动态缺血(GRACE评分)和出血 (CRUSADE评分)危险分层，帮助正确选择早 期治疗策略(介入或药物)和调整进一步治疗
③.部分钙化结节性病变
血小板激活是ACS急性期血栓 形成的关键环节
血小板活化和聚集是ACS血栓形成的始动因素和重要参与者
血管收缩
血流减慢
胶原 暴露
血小板活化
血小板 粘附、聚集、释放
血块收缩
坚固
凝血酶IIa 纤维蛋白原 纤维蛋白
斑块破裂 内皮损伤
组织 因子
凝血 瀑布
凝血酶原II
血栓
周玉杰, 葛均波, 韩雅玲. 防栓抗栓现代治疗策略. 人民卫生出版社. 2006. Pollack CV Jr, Goldberg AD. J Emerg Med. 2008;34(4):417-28.
罪犯病变(原始治疗部位)与非罪犯病变导致再发事件的概率相当 (12.9% vs. 11.6%)
其中，近60%再发事件均发生于随访前12个月内
累积MACE*发生率(%)
25
20 15 10
5 0
0
所有再发生事件
罪犯病变相关再发事件
13.2%
7.9% 6.4%
1
2
非罪犯病变相关再发事件 20.4% 12.9% 11.6%
Class III
43
Fox KA, DabbCoulas sOsH,IVGoldberg64RJ, et al. BMJ. 2006;333(7578):1091.
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2014AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南更新
2014年5月1日，美国心脏协会和 美国卒中协会（AHA/ASA）发布了 2014版卒中和短暂性脑缺血发作 （TIA）二级预防指南。 该指南是对2011年版本的进一步 更新。新指南由美国耶鲁大学Walter Kernan博士领导的写作小组执笔完成， 全文在线发表于《Stroke》杂志。
降压
降压达标 首选CCB 降压达标 首选CCB 谨慎降压或停止降压 首选CCB 降压达标 首选ARB 扩容 支架
其他
心源性卒中
如果是冠心病 所致，则他汀 按冠心病相应 选择用药
小血管病
阿司匹林／氯吡 格雷
降压达标 首选ACEI/ARB
AHA/ASA 指南 对于急性期抗血小板治疗的推荐变迁
AHA/ASA 指南 推荐 不推荐
单位：天
0.6 0.4
0.2 0 0
HR，0.68（95%Cl，0.57-0.81） P＜0.001
30
60
90
N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.
CHANCE研究：轻型卒中/TIA患者早期服用短期 氯吡格雷+阿司匹林并未增加出血风险
安全性终点 重度 中度 轻度 任何出血
在2014年 AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南中， 为什么轻型缺血性卒中/TIA患者急性期 抗血小板治疗用氯吡格雷+阿司匹林代替了阿司匹林？
CHANCE研究：为氯吡格雷联合阿司匹林 急性期干预轻型卒中/TIA提供了新的循证证据
迄今全球最大规模针对轻型卒中/TIA的随机对照临床研究
N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.
2011 美国 AHA/ASA缺血性卒中患者二级预防指南
阿司匹林单药(50-325mg/d)(I,A)、阿司匹林25mg联合双嘧达莫 200mg一日两次(I,B)和氯吡格雷75mg/d单药(IIa,B)都可以作为起始 治疗。抗血小板药物的选择应该基于患者危险因素、花费、耐受性 和其它临床特点来个体化。 在氯吡格雷基础上加用阿司匹林导致出血风险增加，因此不推 荐用于缺血性卒中或TIA 后的常规二级预防
大动脉粥样硬化性卒中抗血小板治疗建议
颅内动脉粥样硬化
1.对由颅内大动脉狭窄50-99％导致的卒中或TIA患者，推荐使用阿司匹 林325mg/d而非华法林（Ⅰ类，B级证据） 2.对于由颅内大动脉重度狭窄(70-99%)导致的近期发生过卒中或TIA患者 （30天以内），阿司匹林加氯吡格雷75mg/d，连用90天是合理的（Ⅱb 类，B级证据对于，新推荐） 3.由颅内大动脉狭窄(50-99%)导致的卒中或TIA患者，单用氯吡格雷、阿 司匹林和双嘧达莫联用或单用西洛他唑的证据尚不充分（Ⅱb类，C级 证据，新推荐）
缺血性卒中(IS) 发生ACS的 抗血小板治疗
高学军
内容
IS患者抗血小板治疗现状
IS发生ACS后的抗血小板治疗的调整策略
IS患者的抗血小板治疗以单药治疗为主
中国缺血性脑卒中和TIA二级预防指南2010
抗血小板药物的选择以单药治疗为主，氯吡格雷(75mg/d)、阿司 匹林(50～325mg/d)都可以作为首选药物（I级推荐，A级证据）； 有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林，尤其对于高危患者获益更显著 （ I级推荐，A级证据） 高危患者：曾发生脑卒中、外周动脉疾病、症状性冠状动脉疾病 或糖尿病。
新指南按不同卒中亚型进行治疗推荐
非心源性卒中/TIA抗血小板治疗建议
1.对于非心源性栓塞性缺血性卒中或TIA患者，推荐应用抗 血小板药而非口服抗凝药来降低复发性卒中和其他心血管 事件风险（I类，A级） 2. 阿司匹林（ 50-325mg/d ）单药治疗（ I 类， A 级证据）、 阿司匹林（25mg）+缓释型双嘧达莫（200mg）2次/d联合应 用（I类，B级证据）以及氯吡格雷（75mg）单药治疗（Ⅱa 类，B级证据）都是初始治疗的合理选择。抗血小板药应在 患者危险因素、费用、耐受性和其他临床特性的基础上个 体化选择。
2010中国缺血性卒中/短暂性脑缺血发作二级预防指南，中华神经科杂志 2010；43（2）： 154－160 Furie KL, et al. Stroke. 2011;42(1):227-76
中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010
推荐意见: (1)不符合溶栓适应证且无禁忌证的缺血性脑卒中患者应在发 病后尽早给予口服阿司匹林150~300mg/d(Ⅰ级推荐，A级证 据)。急性期后可改为预防剂量(50~150 mg/d)。 (2)溶栓治疗者，阿司匹林等抗血小板药物应在溶栓24 h后开 始使用(Ⅰ级推荐，B级证据)。 (3)对不能耐受阿司匹林者，可考虑选用氯吡格雷等抗血小板 治疗(Ⅲ级推荐，C级证据)。
短暂性脑缺血发作与轻型卒中抗血小板治疗中国专 家共识(2014年)
1.TIA和轻型卒中是最为重要的脑血管病急症，越早期卒中复 发风险越高，应该引起高度重视(I类、C级证据)。 2.推荐使用ABCD2等危险分层工具，尽快识别TIA/轻型卒中 高危患者，尽早启动如血管评价、抗栓、稳定斑块和血压 管理等综合干预措施(I类、C级证据) 3. 具有高卒中复发风险(ABCD2评分≥4分)的急性非心源性 TIA(根据24 h时间定义)或轻型卒中(NIHSS评分≤3分)急性 期患者(起病24 h内)，应尽早给予氯吡格雷片联合阿司匹 林治疗21 d(氯吡格雷首日负荷量300mg)，随后氯吡格雷 单药治疗(75mg/d)，总疗程为90d。此后，氯吡格雷、阿 司匹林均可作为长期二级预防一线用药(I类、A级证据)
N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.
CHANCE研究提示： 轻型卒中/TIA症状发生后尽早开始双抗治疗可能获益更大
缺血性事件发生率在症状出现后的最初数小时内最高； 无卒中复发生存曲线在最初数天内特别陡峭，在这个期间，不同治疗组的曲线存在显著偏离
1.0 无 卒 中 复 发 生 存 率 0.8 1.00 0.95 0.90 氯吡格雷+阿司匹林 阿司匹林 0.85 0 0 30 60 90
主要终点: 3个月新发卒中(缺血性/出血性)风险 氯吡格雷+阿司匹林 vs. 阿司匹林
氯吡格雷+ 阿司匹林 8.2%
发生率 100% 无卒中复发生存率 3个月新发卒中
阿司匹林 11.7%
HR（95%CI） 0.68（0.57-0.81）
P值
<0.001
95%
氯吡格雷+阿司匹林
90%
阿司匹林
85% 0% 0 30 60 90
*GUSTO定义的出血
ASA (n=2586)
4(0.2%) 4(0.2%) 19(0.7%) 41(1.6%)
2010中国缺血性卒中/短暂性脑缺血发作二级预防指南，中华神经科杂志 2010；43（2）： 154－160
2013年抗血小板治疗中国专家共识 卒中急性期 临床推荐：
(1)未溶栓治疗且无阿司匹林禁忌证的患者 发病后尽早服用 司匹林150—300 mg／d，急性期后阿司匹林 75—150 mg／d。 (2)溶栓治疗者，阿司匹林等抗血小板药物应在溶栓后24h开 始使用。 (3)对不能耐受阿司匹林者，用氯吡格雷等其他抗血小板药物 。 (4)对缺血性卒中再发的高危患者如无高出血风险，缺血性卒 中或TIA后的第1个 月内。阿司匹林75 mg／d联合氯吡格 雷75 mg／d优于单用阿司匹林。
作为24h内溶栓的辅助治疗（A级） 代替卒中其他急性干预措施，包括静脉 rtPA（A级） 同2003/2005指南 糖蛋白IIb / IIIa受体拮抗剂（Ⅲ类，B级） 氯吡格雷±阿司匹林（Ⅲ类，C级） 同2003/2005指南（推荐级别有变化） 糖蛋白IIb / IIIa受体拮抗剂（Ⅲ类，B级）
单位：天
N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.
次要终点：轻型卒中/TIA患者早期、短期氯吡格雷+阿司匹 林vs. 单用阿司匹林显著降低3个月新发血管事件31%
次要终点: 3个月新发血管事件发生风险 氯吡格雷+阿司匹林 vs. 阿司匹林
P<0.001
3个月发生率
新发临床血管事件：缺血性卒中、出血性卒中、心梗或血管性死亡
Day 2-21
阿司匹林75mg + 氯吡格雷 75mg 阿司匹林75mg + 安慰剂
Day 22-90
氯吡格雷75mg + 安慰剂 阿司匹林75mg + 安慰剂
阿司匹林组
N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9.
主要终点：轻型卒中/TIA患者早期、短期氯吡格雷+阿司匹 林vs.单用阿司匹林显著降低3个月卒中复发风险达32%
基于病因和发病机制的干预
病因和发病机制
大动脉 粥样硬 化血栓 形成性
载血动脉斑 块堵塞穿支 动脉到动脉 栓塞 低灌注／栓 子清除障碍
抗栓治疗
氯吡格雷／阿司 匹林 阿司匹林＋氯吡 格雷3周后改为 氯吡格雷 阿司匹林＋氯吡 格雷3周后改为 氯吡格雷 华法林
他汀
当LDL≥2.1mmol 启用他汀 强化他汀 立即启动 不考虑LDL水平 强化他汀 立即启动 不考虑LDL水平 强化他汀 当LDL≥2.6mmol 启用他汀 标准他汀 当LDL≥2.6mmol 启用他汀 标准他汀
CHANCE研究设计
该研究为多中心（中国的114家中心）、随机、双盲、安慰剂对照试验 5170例轻型卒中或TIA患者在发病后的24小时内随机分配到氯吡格雷-阿司 匹林联用组和安慰剂-阿司匹林对照组 主要研究重点为90天卒中事件（缺血或出血性） CHANCE研究的给药方案
Day 1
阿司匹林+氯吡 格雷组 阿司匹林75-300mg + 氯吡格雷 300mg 阿司匹林75-300mg + 安慰剂