2018版结直肠癌肝转移指南更新解读
2018直肠癌NCCN指南更新解读
2018直肠癌NCCN指南更新解读2018年直肠癌已经更新到第二版（3.24 version1，6.27 version2）, 内容更新比较多的是第一版，第二版主要在讨论部分更新。
主要涉及直肠癌的诊断、分期、围手术期检查治疗、手术治疗、复发和转移性疾病等处理。
本人将2018年直肠癌指南和2017年version 3版本进行归纳分析，供各位同行参考，如有不对之处，请批评指教。
一、直肠癌的诊断、分期更新1.直肠癌的定义发生变化。
老的定义为：硬性直肠镜下距肛缘12cm以内的癌性病变。
新的定义：MRI 影像上直肠位于骶岬与耻骨联合上缘的虚拟连线以下。
这种定义的更新更加具有实用性。
2.CRM定义更加具体细化，增加了直肠下1/3 段肿瘤及肛管处肿瘤的说明。
CRM 在肿瘤与直肠系膜筋膜最近距离处测量。
CRM 阳性：肿瘤距离直肠筋膜小于1mm，或直肠下1/3 段肿瘤距离肛提肌小于1mm，或肛管肿瘤侵入或超出括约肌间隙。
（ CRM 阴性：肿瘤距离直肠筋膜和肛提肌均大于1mm，且未侵入括约肌间隙。
）3.分期采用了2016年12月发布的第8 版AJCC 癌症分期。
主要的是肿瘤种植的定义及M（远处转移）分期。
M1a ：远处转移局限于单个器官（如肝,肺,卵巢,非区域淋巴结），但没有腹膜转移：M1b：远处转移分布于一个以上的器官;M1c 腹膜转移有或没有其他器官转移。
肿瘤种植(TD,卫星播撒)是宏观或微观不连续的散落在远离原发肿瘤部位、结直肠周围淋巴引流区域脂肪组织内的癌症结节，且组织学证据不支持残余淋巴结或可辨认的血管或神经结构。
如果苏木精-伊红、弹力或其他染色可辨认出血管壁，应归类为静脉侵犯(V1/2)或淋巴管侵犯(L1)。
同样,如果可辨认出神经结构,病变应列为神经周围侵犯(Pn1)。
肿瘤种植的存在不会改变的原发肿瘤T分层,但改变了淋巴结(N)的分层。
如果有肿瘤种植，所有区域淋巴结病理检查是阴性的则认为N1c。
同时指出，微转移的定义为由10-20个肿瘤细胞聚成的直径≥0.2mm的小团块肿瘤，并建议将这些微转移视为标准阳性淋巴结。
中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(2020版)
中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(2020版)一些数据15%～25%结直肠癌患者在确诊时即合并肝转移，而另有15%～25%的患者在结直肠癌原发灶根治术后发生肝转移，其中绝大多数(80%～90%)肝转移灶初始无法获得根治性切除未经治疗肝转移患者中位生存时间仅为6.9个月，无法切除患者的5年生存率低于5%，而肝转移灶能完全切除[或可以达到无疾病证据(no evidence of disease，NED)状态]患者的中位生存时间为35.0个月，5年生存率可达30%～57%有研究结果表明：部分初始肝转移灶无法根治性切除的患者经治疗后可以转化为可切除或达到NED状态结直肠癌肝转移的定义按照国际共识：同时性肝转移是指结直肠癌确诊前或确诊时发现的肝转移；而结直肠癌根治术后发生的肝转移称为异时性肝转移结直肠肝转移MDT根据患者的体力状况、年龄、器官功能、合并症等进行评估，针对不同的治疗目标，给予患者最合理的检查和最恰当的综合治疗方案(1a 类证据，A级推荐)。
(1)患者全身状况较差，不适合进行高强度治疗时，建议单药(或联合靶向药物)、减量的两药方案或最佳支持治疗，以提高生命质量并尽量延长生存时间。
如全身情况好转，可以再进行高强度治疗。
(2)适合高强度治疗的患者，依据肝转移的具体情况和是否伴有其他转移等，制订不同的治疗目标，给予个体化的治疗方案。
①肝转移灶初始即可以R0切除，且手术难度不大、肿瘤生物学行为良好的患者，其治疗目的是获得治愈。
应该围绕手术治疗进行相应的新辅助和(或)辅助治疗，以降低手术后复发的风险。
肝转移灶是否可以R0切除的判断应由肝外科、肿瘤外科、影像科专家联合进行。
肝转移灶可以R0切除，但手术切除难度较大时也应积极联合其他肿瘤局部毁损手段，如RFA和(或)立体定向放疗等，以达到NED状态。
②肝转移初始无法切除，但经过一定的治疗有望转为NED状态，且全身情况能够接受包括转移灶切除手术在内的局部治疗手段和高强度治疗的患者。
结肠癌肝转移二线化疗
【一般资料】患者男性,54岁,于2018－03在当地医院例行查体时发现肝占位，2018－03－16于我院行CT检查示：“1．升结肠占位，考虑结肠癌伴周围脂肪浸润，其内側结节灶，考虑淋巴结转移：肝脏多发转移瘤；双肺下叶结节，考虑转移瘤：2．子宫肌瘤”。
2018－03－19至上级医院行结肠镜检查示：“进境85cm升结肠见近环腔性肿物，表面充血糜烂，管腔狭窄，难以进境，取活检，质脆：退镜距肛门75cm横结肠见0．6cm息肉一枚，活检，质软，距肛门65cm、58cm、50cm各见0．3－0．5cm息肉一枚，均未切除。
内镜诊断：升结肠肿物，结肠多发息肉。
活检病理示：升结肠腺癌、横结肠腺瘤性息肉。
”2018－03－20行PET－CT检查示：“1．升结肠瘤（伴外侵）并系膜侧淋巴结转移、肝多发转移、双肺下叶转移，FDG高代谢：2．鼻部炎症；3．右上龋齿：4．冠状动脉钙化；5．右乳钙化灶：6．子宫肌，2018－04－08予以贝伐珠单抗300mg靶向治疗。
2018－04－09予以FOLFOX6方案（奥沙利铂140mgd1＋左亚叶酸钙300mgdl＋氟尿啶50mg 静推d1＋氟尿啶3．75g持续泵入46h）化疗，共化疗4周期，2018－06起加用阿帕替尼，因恶心、呕吐，不能耐受，2018－08停用，2018－09－12于我院行多学科会诊（MDT），会诊结果建议患者行“姑息减症术”解除梗阻缓解腹痛，患者拒绝，要求化疗。
2018－09－18给予FOLFTRI方案第1周期全身化疗（伊立替康120mgd1、8＋氟尿嘧啶0．5g静推d1+氟尿嘧啶2．0微泵46h＋亚叶酸钙200mgdl－3）。
现患者为求进一步化疗收入我科。
患者自发病以来，无发热，流质饮食，睡眠较差，大小便正常，体重无明显减轻。
【既往史】否认糖尿病、冠心病、高血压等慢性病病史，否认肝炎、结核等传染病病史，否认食物及药物过敏史，否认重大外伤及手术史，无输血史，预防接种史不详。
2017年结肠癌CSCO指南和2018年NCCN指南更新_副本
• 2）简化的双周 5-FU /LV 方案
• LV ： 400 mg/m2静脉输注2小时，第1天
• 5-FU ：400 mg/m2静脉推注，第1天，然后1200 mg/m2/天×2天持续静脉输注（总量2400 mg/m2，输注46-48小时）
• 每2周重复，共24周
• 二：联合化疗方案：
• CapeOX
组织学类型h 组织学分级i 浸润深度 脉管侵犯 神经侵犯 两侧切缘 环周切缘f 淋巴结转移数和总数 癌结节数目 TNM分期j 肿瘤退缩分级（TRG）k MMR蛋白表达m
可选内容 免疫组织化学/分子
病理检测 用于鉴别诊断的免疫 组化标记物检测l
微卫星不稳定（MSI）
●应报告以下参数： ►癌症分级 ►浸润深度（T） ►评估的淋巴结总数和阳性淋巴结数目（N） ►近端、远端及放射 状切缘的状况 ►淋巴血管浸润 ►神经周围浸润（PNI） ►结肠旁肿瘤沉积
T4b，M0 无症状原发灶不可切除
姑息性化疗 +/-
肠造瘘术
内镜下支架置入 e 肠吻合短路手术
同步放化疗 最佳支持治疗
T4b，M0
有症状原发灶潜在可切除
局部外科/介入/内 镜下治疗 +
转化治疗 a,b,c
局部外科/介入/内镜下治疗 转化治疗 a,b,c 最佳支持治疗
T4b，M0
有症状原发灶不可切除 局部外科/介入治疗 局部外科/介入/内镜下治疗
d局部放疗对部分T4b 患者， 如伴有局部侵犯的乙状结肠， 可提高治疗的缓解率，增加转 化性切除的概率。
e对于有梗阻的T4b 结肠癌患 者可通过内镜下支架植入或旁 路手术解除梗阻。
标本类型
根治术标本
a,d
五 病理学诊断原则
结直肠癌肝转移治疗规范
结直肠癌肝转移治疗规范（一）结直肠癌肝转移的定义。
1．国际通用分类：①同时性肝转移。
结直肠癌确诊时发现的或结直肠癌原发灶根治性切除术后6个月内发生的肝转移。
②异时性肝转移。
结直肠癌根治术6个月后发生的肝转移。
2．结直肠癌确诊时合并肝转移与结直肠癌原发灶根治术后的肝转移在诊断和治疗上有较大差异，因此本规范按“结直肠癌确诊时合并肝转移”和“结直肠癌根治术后发生肝转移”两方面阐述。
（二）结直肠癌肝转移的诊断。
1.结直肠癌确诊时肝转移的诊断。
（1）对已确诊结直肠癌的患者，应当进行肝脏超声和/或增强CT影像检查，对于怀疑肝转移的患者加行血清AFP和肝脏MRI检查。
PET-CT检查不作为常规推荐，可在病情需要时酌情应用。
（2）肝转移灶的经皮针刺活检仅限于病情需要时应用。
（3）结直肠癌手术中必须常规探查肝脏以进一步排除肝转移的可能，对可疑的肝脏结节可考虑术中活检。
2.结直肠癌原发灶根治术后肝转移的诊断。
结直肠癌根治术后的患者，应当定期随访肝脏超声或/和增强CT扫描，怀疑肝转移的患者应当加行肝脏MRI检查，PET-CT扫描不作常规推荐。
（三）结直肠癌肝转移的治疗。
推荐所有肝转移患者接受多学科协作治疗。
手术完全切除肝转移灶仍是目前可能治愈结直肠癌肝转移的唯一方法，推荐符合下述手术适应证的患者在适当的时机接受手术治疗。
初始肝转移灶不可切除的患者推荐经多学科讨论后行新辅助化疗，以期转化为可切除肝转移并择机接受手术。
1.肝转移灶手术的适应证和禁忌证。
（1）适应证：①结直肠癌原发灶能够或已经根治性切除。
②根据肝脏解剖学基础和病灶范围肝转移灶可完全（R0）切除，且要求保留足够的肝脏功能，肝脏残留容积≥50%（同步原发灶和肝转移灶切除）或≥30%（分阶段原发灶和肝转移灶切除）。
③患者全身状况允许，没有不可切除的肝外转移病变。
（2）禁忌证：①结直肠癌原发灶不能取得根治性切除；②出现不能切除的肝外转移;③预计术后残余肝脏容积不够；④患者全身状况不能耐受手术。
结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(草案)1
结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（草案）中华医学会外科学分会胃肠外科学组结直肠肛门外科学组中国抗癌协会大肠癌专业委员会第一部分诊疗指南肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官…。
结直肠癌肝转移是结直肠癌治疗的重点和难点之一。
约有５０％一６０％的结直肠癌患者在初诊时或根治术后发生肝转移．其中绝大多数患者（８０％一９０％）的肝转移灶无法获得根治性切除ｆ２１。
结直肠癌肝转移也是结直肠癌患者最主要的死亡原因，肝转移灶无法切除患者的巾位生存期仅６．９个月，５年生存率为０，而肝转移灶能根治性切除患者的中位生存期为３０个月。
５年生存率可达３０％～４０％Ｅ引。
因此．通过多学科合作团队（ＭＤＴ）开展积极的综合治疗，有望预防结直肠癌肝转移的发生、提高肝转移灶手术切除琦《和术后５年生存率。
目前，我国在该领域内存在着观念陈旧、治疗方案混乱、缺乏多学科协作治疗机制和患者无法得到合理的综合治疗等许多不足。
受卫生部临床重点学科项目资助。
中华医学会外科学分会胃肠外科学组和结直肠肛门外科学组及中国抗癌协会大肠痛专业委员会联合发起《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（草案）》的编写工作，通过总结国内外经验和最新进展，指导我国结直肠癌肝转移的诊断和治疗。
（注：本文对结直肠癌肝转移的诊断、预防、外科手术和其他综合治疗提出的建议．请各地医院根据实际情况予以应用。
本文中出现的推荐级别、循证医学证据分类的界定．详见附录一）一、结直肠癌肝转移的诊断（一）结直肠癌肝转移的定义同时性肝转移足指结直肠癌确诊时发现、或结直肠癌原发灶根治性切除术后６个月内发生的肝转移：而异时性肝转移是指结直肠癌根治术６个月后发生的肝转移。
由于结直肠癌根治术后６个月内发生的肝转移诊断和治疗与异时性肝转移类似。
凶此本指南中的诊断和治疗按照“结直肠癌确诊Ｈ寸合并肝转移”和“结直肠癌根治术后发生肝转移”两方面阐述。
（二）结直肠癌确诊时肝转移的诊断对已确诊结直肠癌的患者．除血清ＡＦＰ、ＣＥＡ和ＣＡｌ９．９检测、病理分期评估外，应常规进行肝脏Ｂ超、增强ＣＴ等影像学检查以了解有无肝转移的发生，对于怀疑肝转移的患者应加行肝脏ＭＲＩ检查…（１ａ类证据，Ａ级推荐）。
结直肠癌NCCN指南解读
结直肠癌NCCN指南解读
第17页
XELOX——结直肠癌患者辅助化疗标准方案
XELOX（CapOX）--- 奥沙利铂 130mg/m2 d1
希罗达 1000mg/m2 每日两次 d1–15
每3周为一周期q3w
结直肠癌NCCN指南解读
第18页
卡培他滨单药辅助化疗优于5-Fu/Lv方案
X-ACT研究结果：希罗达®组DFS显示出优势趋势
结直肠癌NCCN指南解读
第5页
同时性远处转移结肠癌
（Colon cancer with synchronous metastasis ）
结直肠癌NCCN指南解读
第6页
同时性远处转移结肠癌
（Colon cancer with synchronous metastasis ）
结直肠癌NCCN指南解读
第21页
* Values ＜1 favor oxaliplatin-based therapy vs. 5-FU/LV; # Data for oxaliplatin-based regimens
风险比 (95% CIs)
DFS
OS
ACCENT 分析 1(FOLFOX/FLOX vs 5-Fu/Lv)
结直肠癌NCCN指南解读
第14页
术后随访
（Postoperative surveillance）
1、病史、查体及血CEA：2年内每3-6个月1次，然后每6个月1次达5年；2、每年1次胸、腹及盆腔CT，共3-5年，尤其对于有高危复发风险者；3、术后1年内复查全结肠镜（但对于术前未作全结肠镜者，术后3-6个月应复查肠镜），对于进展期癌，术后第2年应再次复查，对于非进展期癌，首次复查后3年内再次复查，以后每5年1次； 对于行直肠癌低位前切除术(LAR)者或局部切除者，可每6个月直肠镜达5年；4、不推荐PET-CT作为常规复查伎俩。
(2013年版)结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南解读
概述
未经治疗的肝转移灶患者的中位生存期仅6.9月, 无法切除患者的5年生存率接近0。而肝转移灶能 完全切除患者的中位生存期为35月, 5年生存率可 达30%~ 50%。
研究表明, 有一部分最初肝转移灶无法切除的患 者经治疗后可以变为可切除病灶｡
概述
为了提高我国结直肠癌肝转移的诊断和综合治疗 水平, 受卫生部临床重点学科项目资助, 中华医 学会外科学分会胃肠外科学组和结直肠肛门外科 学组、中国抗癌协会大肠癌专业委员会自2008年 起联合编写了《结直肠癌肝转移诊断和综合治疗 指南》，并于2010年进行了修订，2013年4月, 进 一步总结国内外先进经验和最新研究进展, 再次 修订了本《指南》｡
解读四：同时切除肝转移灶和原发灶是安全的
对于肝转移灶可切除的同时性肝转移患者，选择 Ⅰ期手术切除肝转移灶还是分期手术，存在争议。 美国的治疗指南提出：若可以完整切除肝转移灶 且切缘>1cm，切口适应肝切除，肝切除量<50%， 则建议行Ⅰ期手术。也有研究显示Ⅰ期切除肝转 移灶和原发灶，手术死亡率可能高于分阶段手术。
多学科团队在结直肠癌肝转移诊治 中的作用
对于肿瘤性疾病，多学科团队(multidisciplinary team, MDT)治疗模式是特别有效的手段。 结直肠癌的MDT以患者为中心，成员应包括胃肠外科、肝 外科、肿瘤内科、放疗科、放射影像科及其他相关专业的 医生。MDT的重要性：⑴更精确的疾病分期；⑵较少的治 疗混乱和延误；⑶更个性化的评估体系；⑷更好的治疗衔 接；⑸提高生活质量；⑹最佳的临床和生存获益。 MDT通过对结直肠癌肝转移的患者进行全面评估，针对不 同的治疗目标，给予患者最合理的检查和最恰当的综合治 疗方案。
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结直肠癌是中美发病率及死亡率最高的5种肿瘤之一
无论在美国还是我国， 无论男性还是女性， 结直肠癌的发病率和死亡 率都位列前五位，是肿瘤 研究者和肿瘤科医生关注 的重要癌种，相关指南更 新也较为频繁
CA Cancer J Clin. 2017 Jan;67(1):7-30 CA Cancer J Clin. 2016 Mar-Apr;66(2):115-32
可切初除 始可切除
10-20%
80-90%
不可切除
不可切除的原因包括： •肝脏疾病解剖学特点 •肝脏疾病程度 •有不可切除的肝外转移灶
14 Yoo PS,et al.Clin Colorectal Cancer.2006;6(3):202-7
扩大转移灶手术适应症
肝转移
可切除 10%~20%
5年生存率30%~40% 10年生存率15%
南，其特点是内容详细
常重视花费效率，
更新周期
更新周期较短
更新周期较长，一 更新周期非常长，一
般是1年左右
般3～5年更新一次
我国结直肠癌肝转移综合治疗指南制定和修订
2008.05：杭州
卫生部临床重点学科项目资助（2008-2010） 结直肠癌肝转移指南工作组成立 制定完成指南（草案）
第一次指南修订：中华医学会外科
分会胃肠外科学组和结直肠外科学组、中 国抗癌协会大肠癌专业委员会
2010.04：杭州
2013.04：杭州
第二次指南修订会；英文版指南在线发布
第三次修订会：再联手中国医师协
会外科医师分会结直肠外科医师委员会；中 国医疗保健国际交流促进会结直肠癌肝转移 治疗委员会
2018.4：杭州
于14届国际大肠癌高峰论坛上发布； 并起草国际肠癌肝转移综合治疗指南
OMD的定义一般指转移部位≤2个、总体转移数目≤5个的疾病状态
概念更新——
不同疾病分类患者的治疗目标及方式
• 以寡转移性疾病 （oligometastatic disease，OMD）替代“可切 除”
– 转移部位≤2个、总体转移数目≤5个的疾病状态
– 局部病变+局部区域病变
OMD
广泛性mCRC
治疗目标：
1998-2004年间诊断为结直肠癌的患者：5年生存率（n=114,155）
Ⅳ期中手术切除的肝转移患者n=3116
所有Ⅲ期
所有患者
所有Ⅳ期
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
4
4.5
5
时间（年）
Morris EJ, et al. Br J Surg. 2010;97(7):1110-8.
初始只有少部分肝转移可以手术切除
第十四届上海大肠癌国际高峰论坛
起草国际肠癌肝转移综合治疗共识
概念更新——
2018 指南：患者状况及疾病分类
患者状况分类：
根据年龄、体力状态、器官功能及合并症等情况
• 临床适合强化治疗（fit）类 • 临床不适合强化治疗（unfit）类
mCRC疾病状态分类：
• 寡转移性疾病 （oligometastatic disease，OMD） • 转移性疾病（metastatic disease）
2000-2004 2005-2015
手术例数
70 1250
肝转移灶切除率
19.2% 37.6%
5年生存率
43.0% 53.0%
临界可切除结直肠癌肝转移定义
双叶分布 转移灶数目较多 转移灶临近供应未来残余肝 的血管和胆道 预计未来残余肝体积较小 肝转移合并肝外转移
治愈性治疗
生
姑息性治疗
存
不进行治疗
率
其它非手术 治疗
治愈性治疗（手术）
时间
Eric Van Cutsem, et al. EJC 2006;42:2212-2221
可以手术切除的肝转移患者 长期生存与III期患者相当
生存率
1 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1
0 0
国际三大结直肠癌指南
NCCN指南
ESMO指南
NICE指南
发布机构
美国国立综合癌症网络 （NCCN，由21家世界顶 级癌症中心组成的非营利 性学术联盟）
欧洲肿瘤内科学会 英国国家卫生与临床
（ESMO）
优化研究所(NICE)
指南特点
是美国乃至全球肿瘤临床 特点是简明扼要， 对疾病的各阶段提出
指导我国实结践中直应肠用最癌为肝广泛转的移指 规方范便指化导治临床疗实的践指建南议在，内哪容里详尽？，非
2016会、中国医师协会结直肠肿瘤专业 委员会、中国医师协会肛肠医师分会肿瘤转移委 员会
2018.06.15：上海
10年风雨历程，4次修订，新版发布
2008年5月 2010年4月 2013年4月 2016年5月
10年风雨历程，4次修订，新版发布 2018年6月15日
达到治愈意向的无疾病证据 （NED）状态
治疗目标： 疾病控制
治疗方式选择：
在有效的全身治疗基础上更要考 虑局部治疗
治疗方式选择： 以全身治疗为主
概念更新——
治疗目标的转变
• 从R0切除到无疾病证据(NED) – 2016 ESMO mCRC共识指南
R0切除
无疾病证据(NED)
• 全部肿瘤得到完全切除，无残 留 – 手术切除 – 切缘阴性 – 无瘤原则
Xu J, et al. J Cancer Res Clin Oncol. 2011. Van Cutsem E, et al. Ann Oncol. 2014.
我中心扩展标准实施效果
• 扩大手术适应证不增加手术并发症 • 扩大手术适应证对生存无显著影响
中山医院结直肠癌中心 传统标准 扩展标准
时间
• No evidence of Disease
– 当前检查（病理学，影像学， 分子生物学等）未发现肿瘤 存在证据
– 可以是暂时的
– 可以是非手术
– 包含R0切除，更广泛
可以达到NED肝转移的治疗
• 手术治疗 • 临界可切除的治疗 • 其他局部毁损性治疗
手术是结直肠癌肝转移最有效治疗手段
有效的治愈性治疗可改变生存曲线形态， 延长患者长期生存时间
手
位置
术
适
数量
应
证
大小
扩
大
切缘
10%~20%转为 可切除
不可切除 80%~90%
转化治疗肿瘤缩小
10%~20%转为 可切除
扩展肝转移灶手术适应证
传统标准：
异时性肝转移 转移灶 < 4个 适当肿瘤大小 切缘 < 1cm 无肝外转移
扩展标准：
与数量、大小、两叶 分布无关 残肝容量足够 (>30% 或50%) R0切除 可切除肝外转移