结直肠癌肝转移转化治疗策略
中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(2020版)
中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南(2020版)一些数据15%～25%结直肠癌患者在确诊时即合并肝转移，而另有15%～25%的患者在结直肠癌原发灶根治术后发生肝转移，其中绝大多数(80%～90%)肝转移灶初始无法获得根治性切除未经治疗肝转移患者中位生存时间仅为6.9个月，无法切除患者的5年生存率低于5%，而肝转移灶能完全切除[或可以达到无疾病证据(no evidence of disease，NED)状态]患者的中位生存时间为35.0个月，5年生存率可达30%～57%有研究结果表明：部分初始肝转移灶无法根治性切除的患者经治疗后可以转化为可切除或达到NED状态结直肠癌肝转移的定义按照国际共识：同时性肝转移是指结直肠癌确诊前或确诊时发现的肝转移；而结直肠癌根治术后发生的肝转移称为异时性肝转移结直肠肝转移MDT根据患者的体力状况、年龄、器官功能、合并症等进行评估，针对不同的治疗目标，给予患者最合理的检查和最恰当的综合治疗方案(1a 类证据，A级推荐)。
(1)患者全身状况较差，不适合进行高强度治疗时，建议单药(或联合靶向药物)、减量的两药方案或最佳支持治疗，以提高生命质量并尽量延长生存时间。
如全身情况好转，可以再进行高强度治疗。
(2)适合高强度治疗的患者，依据肝转移的具体情况和是否伴有其他转移等，制订不同的治疗目标，给予个体化的治疗方案。
①肝转移灶初始即可以R0切除，且手术难度不大、肿瘤生物学行为良好的患者，其治疗目的是获得治愈。
应该围绕手术治疗进行相应的新辅助和(或)辅助治疗，以降低手术后复发的风险。
肝转移灶是否可以R0切除的判断应由肝外科、肿瘤外科、影像科专家联合进行。
肝转移灶可以R0切除，但手术切除难度较大时也应积极联合其他肿瘤局部毁损手段，如RFA和(或)立体定向放疗等，以达到NED状态。
②肝转移初始无法切除，但经过一定的治疗有望转为NED状态，且全身情况能够接受包括转移灶切除手术在内的局部治疗手段和高强度治疗的患者。
初始无法手术的同时性结直肠癌肝转移的转化治疗
初始无法手术的同时性结直肠癌肝转移的转化治疗吴钢;蔡端【摘要】对于选择的初始无法手术的结直肠癌肝转移病人,经转化治疗可使10％～30％转为可切除.转化治疗的主要方法包括全身化疗和分子靶向治疗,以及经肝动脉化疗,肝动脉灌注和射频消融等局部治疗,而联合门静脉结扎或栓塞的分期肝切除,联合肝脏分隔及门静脉结扎的二步肝切除术等外科手段可以提高手术切除率.结合多学科团队治疗模式的开展,严格的病例筛选,手术技术的提高和外科治疗策略的不断修订,显著提高了CRLM的手术切除率和预后.根治性切除原发肿瘤和所有的肝转移是唯一潜在的治愈性措施.【期刊名称】《上海医药》【年(卷),期】2018(039)023【总页数】7页(P36-41,44)【关键词】结直肠癌肝转移;肝切除;化疗;肝动脉灌注【作者】吴钢;蔡端【作者单位】复旦大学附属华山医院普外科上海 200040;复旦大学附属华山医院普外科上海 200040【正文语种】中文【中图分类】R735.3肝脏是结直肠癌（colorectal cancer，CRC）最常见的转移部位，CRC在初诊时约有20%的病人合并肝转移（colorectal liver metastases，CRLM），即同时性肝转移，其中80%～90%的病人无法手术切除[1]。
全身化疗、化疗联合靶向治疗、局部治疗和分期切除等方法的应用，结合多学科团队(multidisciplinary team，MDT）治疗模式的开展，严格的病例筛选，手术技术的提高和外科治疗策略的不断修订，显著提高了CRLM的手术切除率和预后。
完全切除原发肿瘤和所有的肝转移是唯一潜在的治愈性措施[2-3]，其5年总体生存率（overall survival，OS）可达到35%～58%[4-5]。
对于所选择的初始无法手术的CRLM病人，经转化治疗后可使10%～30%转为可切除，其生存率接近初始可以手术切除者。
因此，转化治疗对提高CRLM病人手术切除率、延长生存期和改善预后具有重要意义。
2024结直肠癌肝转移的转化治疗
2024结直肠癌肝转移的转化治疗结直肠癌肝转移具有极其特殊的生物学特性，肝转移灶的手术切除可以给患者带来明显的生存获益，20%左右手术切除的患者可以获得治愈。
近年,随着结直肠癌肝转移外科治疗研究的深入和经验的积累，肝转移灶的手术切除越来越积极，肝转移灶的数目、大小、发生的时间，甚至合并肝外转移，这些因素已经不是肝转移灶手术切除的禁忌。
对于不可手术切除的肝转移灶，应该积极地选择强效的转化治疗进行转化，对于转化治疗有效的患者应该在合适的时机进行手术切除或者手术切除联合射频消融术/立体定向放射治疗。
关键词：结直肠癌；肝转移；转化治疗1.转化治疗与肝转移灶的数目分析北京大学肿瘤医院截至2022年治疗的1000多例结直肠癌肝转移患者的资料，结果显示，肝转移灶越多，肝切除术后患者生存越差。
其中单发肝转移的患者5年总生存率为52.6%,5年无病生存率为39.9%;肝转移灶≥5个的患者5年总生存率为30.4%,5年无病生存率为14.2%o1.1肝转移灶的数目是手术的绝对禁忌证吗？欧洲肿瘤学会(EUroPean SocietyforMedicalOncology,ESMO)2016年指南指出，肝转移灶≥5个的结直肠癌肝转移患者不适合手术切除。
2013年美国一项研究显示，相较于肿瘤数目，肿瘤对化学药物治疗的反应性对预后的影响更大。
2017年BritiShJournalofCanCer发表的一项欧洲多中心研究分别统计肝转移灶1~3个、4~9个、≥10个的结直肠癌肝转移患者预后情况，结果显示肝转移灶≥10个的患者5年总生存率为30%o该研究中的总生存期是从诊断后开始计算，包括了转化治疗阶段。
近年，对于肝转移灶数目很多的结直肠癌肝转移患者，手术治疗越来越积极。
2019年Adam等的一篇综述显示对于结直肠癌肝转移患者的治疗，外科切除的指征范围越来越大，包括年龄、肿瘤负荷、肿瘤数目、肝外转移、R1切除等都不是禁忌，可以进行手术治疗。
肠癌肝转移治疗策略-陈功
Ⅳ期分期存在的问题
▪ Ⅳ期我包们涵迫太多切的需疾要病本针质对，Ⅳ应该期是结一直个肠预后癌迥的异 ▪ 的目群前体 的！ 分期存新在的问分题：层分期系统！
– 不能准确反映疾病的本质! – 不能正确反映疾病预后! – 不能正确预测疾病的转归! →不能正确指导治疗策略的制定和治疗方案的选择!!!
UICC/AJCC 7TH Ed. TNM： M1a / M1b
（MDT） +
患者及家庭
外科在mCRC多学科治疗中的作用及价值
▪ 外科医生在MDT 的作用：
–重要的倡导者及参与者 –mCRC的分层分期 –并发症的处理 –可切除mCRC的治疗
肿瘤内科医生
影像科医生
肿瘤放疗医生
肿瘤外科医生
中山大学肿瘤医院结直肠癌诊疗MDT
▪ 1998年初具雏形，2001年以后渐趋规范，每周二3:00pm
Ⅳ期结直肠癌的分层分期：欧洲共识
4a: 容易切除的肝转移瘤 （easily resectable liver metastases）
4b: 可切除的肝转移瘤 （resectable liver metastases）
4c: 降期后可切除的肝转移瘤 （liver metastases that are resectable af移 (resectable extrahepatic only)
4Ub: 不可切除，仅有肝外转移 ( unresectable extrahepatic only)
4Rc: 可切除，肝+肝外转移
4Uc: 不可切除，肝+肝外外转移
(resectable hepatic & extrahepatic) (unresectable hepatic & extrahepatic)
肠癌肝转移治疗策略-陈功
No
Yes
×
√
同为mCRC，预后相同吗？治疗目的相同吗？
能治愈吗？
No
Yes
×
√
目前的IV期(mCRC)分期合理吗？
Stage (UICC/AJCC 6th Ed) Ⅰ = T1 or T2, N0 Ⅱa = T3, N0 Ⅱb = T4, N0 Ⅲa = T1 or T2, N1 Ⅲb = T3 or T4, N1 Ⅲc = Tx, N2
Ⅳ期结直肠癌的分层分期：欧洲共识
4a: 容易切除的肝转移瘤 （easily resectable liver metastases）
4b: 可切除的肝转移瘤 （resectable liver metastases）
4c: 降期后可切除的肝转移瘤 （liver metastases that are resectable after downsizing）
Ⅳ = Tx, Nx, M1
5年生存 (%) 93.2 84.7 72.2 83.4 64.1 44.3
8.1
mCRC包含太多的疾病本质，应该是一个预后迥异的群体！
SEER database – O’Connell J et al. J Natl Cancer Inst 2004;96:1420–5
Ⅳ期分期存在的问题
▪ Ⅳ期我包们涵迫太多切的需疾要病本针质对，Ⅳ应该期是结一直个肠预后癌迥的异 ▪ 的目群前体 的！ 分期存新在的问分题：层分期系统！
– 不能准确反映疾病的本质! – 不能正确反映疾病预后! – 不能正确预测疾病的转归! →不能正确指导治疗策略的制定和治疗方案的选择!!!
UICC/AJCC 7TH Ed. TNM： M1a / M1b
结直肠癌肝转移的转化治疗
结直肠癌肝转移的转化治疗既往研究报道，手术完整切除是结直肠癌肝转移(colorectal cancer liver metastases，CRLM)获得治愈可能的唯一机会，与单纯姑息治疗相比，肝转移病灶手术切除可以有效改善患者的生存期。
既往数据显示，发现肝转移时，只有20%～25%的结直肠癌患者初始可以接受肝转移病灶手术治疗，其余75%～80%的患者无法行手术治疗，其中原因包括转移病灶体积过大、数目过多、侵犯多个肝段、广泛的肝外转移等。
这些初始无法行手术切除的肝转移患者，如转移病灶仅限于肝脏、肝脏和肺部，都可以作为潜在可切除患者。
目前尚无明确的标准来区分这些患者中哪部分可能只适合姑息治疗，而哪部分可以接受转化治疗获得手术机会。
潜在可切除患者可以通过化疗联合靶向治疗转化后再行手术切除，可以有效改善生存期，其术后5年累积生存率与初始肝转移病灶手术切除患者相似。
因此，转化治疗是潜在可切除肝转移患者有效改善生存的重要手段。
目前，奥沙利铂和伊立替康联合氟尿嘧啶类药物的化疗方案仍是转化治疗的基础。
一项治疗初始不可切除CRLM的临床研究，通过伊立替康联合氟尿嘧啶/亚叶酸钙方案转化治疗后，有32.5%(13/40)的患者最终接受了肝转移病灶切除手术。
一项Ⅱ期临床研究，42例初始不可切除肝转移患者通过奥沙利铂联合氟尿嘧啶(FOLFOX)方案化疗后，25例(60%)患者肿瘤不同程度缩小，17例(40%)患者最终接受手术治疗。
另一项研究纳入1104例患者，通过奥沙利铂为主的化疗进行转化治疗，最终有138例(12.5%)患者成功转化并进行了后续手术治疗，术后患者的5年累积生存率达到了22%。
在奥沙利铂联合伊立替康联合氟尿嘧啶类(FOLFOXIRI)三药联合方案的转化治疗方面，临床研究证实三药联合方案比FOLFOX或伊立替康联合氟尿嘧啶类(FOLFIRI)两药联合方案更优，FOLFOXIRI与两药的R0切除率为10%和4%(P＝0.08)[9]。
直肠癌肝转移治选择
如果化疗有效，可能就会真正根除那些 就诊时已经存在但不能被常规检查手段 检测出来的微小转移灶，而直接手术则 会在术中检出这些微小病灶从而使手术 失去助于筛选
窗口期”而失去手术切除机会。 化疗相关的肝损伤。 手术延迟，增加患者的心理负担。 治疗费用增加。
三、新辅助化疗在初始可切除 CRCLM中的客观疗效
提示大多数新辅助化疗有效率达45%-70%。 ALLen等的研究表明，同时性可切除CRCLM，
接受新辅助化疗并得到疾病控制(CR+PR+SD） 的患者，5年生存率远高于那些未接受化疗而 直接手术者（85% vs 35%，P=0.03）。
初治可切除结直肠癌肝转 移的治疗选择：
新辅助化疗还是直接手术
结直肠癌肝转移（CRCLM）
不论是同时性（转移瘤出现距离原发瘤诊 断＜6个月）还是异时性发生，CRCLM 按初治诊断时是否可切除的状况可分为 如下三类：
第一类：可切除- CRCLM初治即可以切除。 第二类：潜在可切除-CRCLM初治不能切
一项大型Ⅲ期随机对照临床研究来验证围手术 期化疗与单纯术后辅助化疗在可切除CRCLM 治疗中的作用，正在进行的美国NSABP C-11
五、新辅助化疗可以筛选预后不 良群体以避免不必要的手术
目前临床有两种情形会让外科医生及患 者后悔去接受手术治疗：
第一种是术前常规检查认为是可切除， 但开腹探查后发现微小肿瘤结节广泛播 散而不可切除。
总之，可切除CRCLM的术前化疗总体是
结论：
现代化疗方案术前新辅助化疗初治可切 除CRCLM，能取得较高的缓解率，总体 安全性好，并未增加手术死亡率，因此 是安全、有效和可行的。
结直肠癌肝转移转化治疗策略
视频精粹4693结直肠癌肝转移转化治疗策略李健*（北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科，北京 100143）编者按肝脏是结直肠癌转移最常见的部位，肝转移则是结直肠癌患者主要死亡原因之一。
在诊断与治疗过程中，有15%~25%的患者在结直肠癌确诊时就已经出现肝转移；其中80%~90%的肝转移灶初始无法获得根治性切除。
对于初始不可切除的结直肠癌肝转移（colorectal liver metastasis，CRLM）患者，可以通过全身药物治疗使肿瘤缩小，进而将肿瘤病灶转变为可局部治疗的病灶，称为转化治疗。
随着CRLM综合治疗水平的不断提高，如何提高初始不可切除CRLM 的转化切除率，从而改善进展期结直肠癌患者的远期预后已成为结直肠癌领域的研究焦点。
本期视频精粹采编于2022年中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）结直肠癌专家委员会年会北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科李健教授所做的《结直肠癌肝转移转化治疗策略》的学术报告。
李健教授以系统治疗的进展作为切入点，就CRLM 转化治疗的未来策略给予展望，特别是针对特殊类型，如高度微卫星不稳定性（microsatellite instability-high，MSI-H）、BRAF 突变、人表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）扩增、KRAS G12C 突变CRLM 患者系统治疗的进展进行了详细的介绍。
相信本期视频精粹一定会引发广大临床医师、读者对CRLM 转化治疗策略更深入的思考，给临床实践带来新的启示。
结直肠癌肝转移（colorectal liver metastasis ，CRLM ）转化治疗理念的改变主要基于3个方面的原因：第一，由于药物治疗效果的提高、适用范围的扩大，以往不适合转化的患者也可以转化治疗，因此，潜在可切除与始终不可切除CRLM 之间的界限愈发模糊；第二，CRLM灶的数量是一个影响因素，但不是决定因素；第三，淋巴结转移不是转化治疗的绝对禁忌，这个肝胆外科早已形成共识。
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CPT-11 180 mg/m2 1-h d.1
L-LV 5FU
100 mg/m2 2-h d.1-2 400 mg/m2 bolus d.1-2 ，q2 wks x 12
5FU
600 mg/m2 22-h d.1-2
FOLFOXIRI
CPT-11 165 mg/m2 1-h d.1 LOHP 85 mg/m2 2-h d.1， q. 2 wks x 12
结直肠癌的流行病学——2015
发病率
死亡率
Chinese Journal of Cancer Research, Vol 27, No 1 February 2015
肝脏是结直肠癌最常见转移部位
• 约25%的患者初次诊断时已经有转移
25%
• 约50%的CRC患者会发展成为肝转移
50%
• 20-30%患者，肝脏是唯一的转移部位 • >50%结直肠癌死亡患者伴有肝转移：主要致死原因
13.6 (9.8–15.9) 21.0 (16.0–31.8)
−
−
R2/other outcome
患者的临床分类
适合 目标
不适合 (但可能适用)
FP+/- 贝伐珠单抗 ，减量双联 化疗，抗EGFR抗体
不适合
BSC
NED
转移灶明显 可切除的患者
单纯手术 手术伴围手术期
/术后CT
减少肿瘤负荷(肿瘤缩小) 分子型
RAS wt
双联化疗 + 抗EGFR抗体
RAS mt
双联化疗 + 贝伐珠单抗
BRAF mt
三联化疗 + 贝伐珠单抗
疾病控制(控制进展) 分子型
RAS wt
CT + 靶向治疗
RAS mt
CT + 贝伐珠单抗
BRAF mt
不常见 参见文章
再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况
再评估/每2-3 个月评估肿瘤缓解情况
手术
目标 疾病进展
减少肿瘤负荷 (肿瘤缩小) 疾病控制
二线
继续
继续维持治疗或暂停
疾病进展 继续维持治疗或暂停
治愈性治疗（手术）
时间
• 肝病灶切除是目前唯一可能治愈的手段：5年OS≈50%，10年OS≈20% • 即使不能治愈，术后联合有效的化疗也能延长患者的生存时间 • 肝病灶切除的目标和适应证应包括：治愈的可能和生存期的延长
Eric Van Cutsem, et al. EJC 2006;42:2212-2221 蔡建强. 结直肠癌肝转移外科治疗策略与实践. 人民卫生出版社2013年第1版.
• 化疗方案的选择
– 三药 – 双药
• 靶向药物的选择
– 靶向药物的获益 – CET vs. BEV – 化疗与靶向的配伍
• 手术时机的选择
三药 vs. 双药
• GONO 研究 • OLIVIA 研究 • TRIBE3 研究
GONO 研究
分层
中心
PS 0/1-2 辅助化疗
R
RR RO
FOLFIRI
选择用药方案时了解患者基因数据 -RAS、Braf
初始不可切除mCRC肝转移：转化治疗
初始不可切除 mCRC肝转移
多
转化 治疗
学 科 评
估
可切除
手术
辅助化疗
不可切除
维持 治疗
ESMO POCKET GUIDELINES-LOWER GASTROINTESTINAL CANCER 2015
转化性治疗的相关问题探讨
ADAM R, et al. Oncologist. 2012;17:1225-39. Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2010; 21(S5):v93. Tanaka K, Ichikawa Y. Int J Clin Oncol 2011; 16:452-463.
绝大部分肝转移患者是初始不能切除
二线
一线治疗选择的关键的问题
判断患者是否耐受“标准治疗”方案----Fit/Unfi -年龄、PS评分、脏器功能、合并症等
确定患者的治疗目标 ➢ No evidence of disease(无瘤) ➢ Cytoreduction（以“减瘤”为治疗目标） ➢ Disease Control （以“疾病控制”为治疗目标）
结直肠癌 肝转移
可切除 10%-20% 手术
不能切除 80%-90% 化疗
五年生存率 30-40%
5年生存率 1-2%
Nordlinger B, et al,Eur J Cancer 2007; 43:2037-2045
治愈性治疗显著提高长期生存
治愈性治疗 姑息性治疗 不进行治疗
生 存 率
姑息性治疗
Radiological response rate, % (95%CI)
mFOLFOX6-BEV (n=39)
48.7 (32.4–65.2)
7/14 (50)
61.5 (44.6–76.6)
FOLFOXIRI-BEV (n=41)
61.0 (44.5–75.8)
10/20 (50)
80.5 (65.1–91.2)
L-LV
200 mg/m2 2-h d.1
5FU
Hale Waihona Puke 3200 mg/m2 48-h CI d.1
FOLFIRI
(122 pts)
FOLFOXIRI
(122 pts)
34%
6% (7 pts)
60%
15%* (18 pts)
* Douillard Lancet 2000 ** Masi Ann Oncol 2004
2015ESMO指南-------fit/unfit：是否适合积极治疗
适合积极治疗
不适合积极治疗（但可能获益） 不适合积极治 疗
氟尿嘧啶类药物+-贝伐珠单抗，
减量，双药化疗，抗EGFR抗体
fit
unfit
Van Cutsem E, et al. WCGC2015
转移性mCRC的治疗（2015ESMO共识）
OLIVIA ：比较贝伐珠单抗联合mFOLFOX6 or FOLFOXIRI II期临床
既往未治疗不 可切除mCRC
R
Bev+FOLFOXIRI Bev+mFOLFOX
Endpoint
Resection R0/1/2 rate, % (95%CI)
Histopathological response rate, n (%)*
Difference 12.3 (−11.0–35.5)
0 18.9 (−2.1–40.0)
P 0.271
1.0 0.061
Median progression-free survival, mo (95%CI)†
12.0 (9.5–14.1)
18.8 (12.4–21.0)
−
0.0009
R0/R1