抗肾小球基底膜(GBM)病
抗肾小球基底膜病
临床表现
由于肺泡和肾小球的基底膜具有共同的抗原，且Ⅳ型 胶原的含量最为丰富，因此该病主要的受累脏器是肾 脏和肺。 肺、肾同时受累，称为Goodpasture综合征，也可以 各自单独受累，全身多系统受累不多见。 20%-60%的患者发病前可有上感或流感症状。 病程中可有乏力、消瘦等全身表现，但认为与贫血及 尿毒症有关，无特异性。 合并ANCA阳性的患者可以有小血管炎多系、吸烟以及其他的一些 因素均可使肺泡毛细血管壁受损，肺泡基底膜成分暴 漏或抗原释放，从而导致自身免疫反应，产生抗肺泡 基底膜抗体并与GBM有交叉反映，从而引起肾小球肾 炎和肺出血。 同样，在肾脏，尿路感染、肾结石、原有肾小球肾炎 等因素也可以使GBM抗原暴漏，诱导自身免疫反应， 并通过交叉反应引起肾小球肾炎和肺出血。
12
病因
有报道抗GBM病可以发生在多种肾小球肾炎的基础上 ，如典型的膜性肾病、IgA肾病、膜增生型肾炎、过敏 性紫癜性肾炎、膜性乙肝病毒相关性肾炎，但抗GBM 病产生的确切机制还有待于进一步研究。
13
遗传易感性
抗GBM病的遗传易感性与HLA-DR2密切相关，约 80%的患者HLA-DR2阳性。 有待进一步研究······ 因Alport遗传性肾炎的患者可先天缺乏GBM的抗原成 分，因此接受正常人肾移植的患者中有5%-10%会产 生抗GBM抗体而诱发抗GBM病。
7
背景知识
这一经典的被动转移试验证实了这种“肾毒性”抗体 （抗GBM抗体）是特异性针对GBM的，且在发病过程 中起着重要作用。 此后的研究进一步证实从肾组织中洗脱的抗体与同一 病人循环中的抗体所识别GBM上的抗原决定簇是相同 的。 因此，现在将这类疾病统称为抗GBM病，其肾脏损害 称为抗GBM肾小球肾炎。
14
抗肾小球基底膜疾病1
抗GBM抗体检测几乎阳性，对本病诊断有重要 价值，其滴度高低与病情严重及预后相关。
ANCA阳性为30%左右，多为P-ANCA。 其他血清学 补体一般正常，贫血，ESR、C反应 蛋白增高。
肾病实验室检查 肾功能短期内进行性恶化，尿 检示血尿，蛋白尿。 肺部相关检查 胸片可见弥漫或局限性由肺门
向肺野扩散的肺泡浸润影。慢性出血者痰液可见 含铁血红素细胞。支气管镜肺泡灌洗液可灌洗出 血性液体。
抗肾小球基底膜病（glomerular baseme膜病（glomerular basement membrane，GBM）是指循环中的抗肾小
球基底膜抗体在脏器中沉积所引起的一 组自身免疫性疾病。
该病最早见于1919年Ernest Goodpasture 对流感疫情流行中1例青年男性患者尸检 的报道。1958年Stanton和Tang报告了9例
GBM肾小球肾炎。
典型表现为急进性肾炎综合征伴或不伴肺出血
全身症状 起病前有流感样前驱症状，全身乏力， 不适，肌痛，关节痛，发热等。
肾脏损害 起病急骤，表现为急进性肾炎综合征， 短时间内出现水肿、少尿、肾功能进行性恶化， 尿液检查血尿，蛋白尿，肾病综合征少见。
肺损害 约2/3有肺出血，表现为咳嗽、痰中带 血或血丝，也可为大咯血
透析治疗及肾移植：急性肾功能衰竭符合透析指 征时及时透析，晚期予维持透析或肾移植。
早期未经治疗的病例中90%的患者进入 终末期肾功能衰竭或死亡。
经血浆置换及甲强龙、CTX治疗，约一半患 者预后明显改善经治疗。
一旦抗GBM病达到缓解，几乎不复发。
谢谢！
出现肺出血和肾炎的病例，并将其命名 为 Goodpasture综合征。其后发现部分病
人不发生肺出血而仅有肾炎表现，由于 均出现抗GBM抗体，因此统称为抗GBM 抗体相关疾病。
非典型肾炎
非典型肾炎医脉通导读非典型抗肾小球基底膜肾炎的临床病理特点总结，一起来了解一下吧！典型抗肾小球基底膜（GBM）病的临床表现为：急进性肾小球肾炎（GN）伴或不伴肺出血。
病理特点为：免疫荧光检查可见IgG 沿GBM多形线性沉积；光镜检查可见弥漫性新月体/坏死性GN。
《Kidney International》期刊发表的一篇综述对20例非典型抗肾小球基底膜肾炎患者的临床病理特点和预后进行了系统性总结，主要内容如下：病理特点光镜毛细血管内增生性肾小球肾炎（EPGN）（图1a，b）是最常见的肾损伤类型（共9例患者），其特点为毛细血管内细胞增多、白细胞浸润导致管腔堵塞。
3例患者（15%）表现为膜增生性肾小球肾炎（MPGN）(图 1b, 2a)，其特点为肾小球基底膜弥漫性细胞增生。
6例患者（30%）表现为系膜增生性肾小球肾炎（MesPGN），其特点为系膜增生不伴毛细血管内细胞增生。
2例患者表现为肾病综合征，可见局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）。
图1 毛细血管内增生性肾小球肾炎伴单形性IgG肾活检结果。
光镜：肾小球毛细血管内细胞增生伴单核细胞浸润，周围毛细血管堵塞(a,b)。
肾小球基底膜轮廓正常。
轻度间质性炎症 (a PAS染色，放大倍数 _200；b三色染色，放大倍数_400)。
电镜：肾小球周围毛细血管变窄，(c，d)。
肾小球基底膜轻度增厚伴阶段性缺血性褶皱。
未见电子致密物沉积(c 放大倍数_4000；d 放大倍数_10,000)。
免疫荧光：肾小球基底膜和少数远端小管IgG，lambda线性亮染(e)(左上放大倍数 _200，右上，左下，右下放大倍数_400)。
电镜20例患者均未见肾小球毛细血管壁电子致密物沉积（图1c和2c）。
14例患者（70%）未见肾小球电子致密物沉积。
其余的6例患者（35%）中有 3例患者可见少量系膜和/或内皮下电子致密物沉积，1例患者可见大量上皮下电子致密物沉积，1例患者可见大量膜内电子致密物沉积。
肾小球基底膜变薄和薄基底膜肾病.
肾小球基底膜变薄和薄基底膜肾病近年来，随着电镜和形态计量学检查在肾脏病理诊断中的应用，发现肾小球基底膜(glomerular basement membrane, GBM)变薄是部分无症状性血尿的唯一或主要病理改变，并提出了薄基底膜肾病(thin basement membrane nephropathy, TBMN)这一新的诊断名词。
随后发现GBM变薄尚可见于多种疾病，现就此方面的有关进展简述如下。
(一)GBM厚度的变异由于完全正常的肾组织来源困难，故通常以尸体肾、移植供肾以确定正常的GBM厚度［1］。
文献所报告的正常GBM厚度差异较大，除因肾组织来源不同外，尚与下列因素有关： 1.年龄及性别［1，2］：正常人出生时GBM厚度约为100 nm，2岁以内增厚较快，9岁以后则缓慢增厚，40岁左右达高峰。
儿童各年龄阶段GBM厚度范围(均值)如下：1～3岁100～340(220) nm，～5岁130～380(260) nm，～7岁160～410(280) nm，～9岁180～430(300) nm，～12岁190～440(310) nm。
男性GBM厚度显著厚于女性，成年男性GBM厚度为342～494 nm，女性为315～448 nm。
2.测量方法：GBM厚度在同一肾组织的不同肾小球之间、同一肾小球的不同毛细血管袢之间可存在一定的差异［3～5］，前者称为球间变异，后者称为球内变异。
因此，应测定2～3个肾小球的多个血管袢的GBM厚度，求出均值以保证可靠。
测定GBM厚度的方法目前有算术均数(arithmetic mean)和调和均数(harmonic mean)法二种。
算术均数法需选择适宜测量的GBM节段：同时见到内皮细胞窗孔紧贴GBM内层呈线状分布和上皮细胞足突间隙，此目的是为避开正切面(tangential cuts)，以减少因切片与GBM间角度的变异而造成GBM增宽的假象，Dische［1］认为这就增加了主观因素。
抗肾小球基底膜抗体合并抗中性粒细胞胞浆抗体阳性肺出血-肾炎综合征1例
1 病例介绍
患者，女，75 岁，因“咳嗽伴发热 7 天”入住肺病科，入院症见： 咳 嗽，痰 难 咳，活 动 后 易 胸 闷 心 慌，周 身 乏 力，24 小 时 尿 量 400500 mL，既 往 高 血 压 病 史 5 年，冠 心 病 病 史 5 年，口 服 药 物 控 制 可。 查 体：T、P、R 在 正 常 范 围 内，BP130-150/70-80 mmHg，双 肺 呼 吸 音 粗 ，双 肺 底 可 闻 及 少 量 湿 性 啰 音 ，双 下 肢 轻 度 水 肿 。 入 院后查 Scr150 umol/L，Bun9.0 mmol/L，Alb32.5 g/L，Hb91 g/L， 中 性 比 81%，血 沉 85 mm/h，尿 蛋 白 1+，潜 血 3+。 遂 转 入 肾 病 科，予 以 抗 炎、保 肾、降 肌 酐 治 疗。 一 周 后 复 查 Scr408 umol/L， Alb24.6 g/L,CO2 结 合 力 10.2 mmol/L，CRP177，PTH99 pg/mL， ANA 谱（-），MPO3+，抗 GBM 抗体 3+，89 Ru/mL，ANCA 阳性；胸 部 CT：双下肺间质性改变，双侧胸腔积液，少量腹水，胆结石；心脏 彩超：EF58%，左房增大。诊断为：急性肾损伤，ANCA 相关性肾 炎，抗肾小球基底膜抗体病。治疗方案：甲强龙 250 mg/d 冲击 3d 后改为 40 mg/d，血浆置换、床旁血透连续 3d 后改为隔日一次，辅 以抗感染、抗凝、抗血小板双抗等对症治疗。血浆置换 3 次后复 查抗 GBM 抗体 3+。患者于第 4 次血浆置换后突发阵发性房颤， 均逐渐恢复窦性心律，急查 cTnI7.65 ng/mL,NT-proBNP8587，D二聚体 15.59 ug/mL，Scr420 umol/L，复查胸部 CT：双肺纹理增多 模糊，双肺弥漫性以肺门为中心的磨玻璃影，呈蝶翼征，双上肺见 小 叶 间 隔 增 厚 ，双 下 肺 实 变 ，双 肺 胸 膜 下 多 发 网 织 影 ，右 肺 稍 著 ， 双侧大量胸腔积液征象，考虑双侧肺水肿并感染，肺出血不除外， 必要时强化除外肺栓塞。迅速予以抗感染、抗凝、抗心衰等治疗。 次日患者出现胸闷、憋喘，咳吐血性痰，双肺满布哮鸣音，心率 130 次 / 分，经面罩高流量吸氧及强心、利尿、扩血管治疗后稍有好转， 吸 出 大 量 血 性 痰，继 而 患 者 意 识 丧 失，血 氧 饱 和 度 持 续 下 降，呼 吸 、心 跳 骤 停 ，经 心 肺 复 苏 、药 物 复 苏 、气 管 插 管 呼 吸 机 辅 助 呼 吸 治疗后，患者恢复自主心律，但仍处于深度昏迷状态，吸痰均为血 性，需应用大量血管活性药物维持血压，病情凶险、预后极差。后 患者家属放弃治疗。
内科辅导：急进性肾小球肾炎常见病因及RPGN分型
2010年内科辅导：急进性肾小球肾炎常见病因及RPGN分型
急进性肾小球肾炎（RPGN）指在肾炎综合征（血尿、蛋白尿、水肿和高血压）基础上短期内出现少尿、无尿，肾功能急骤进展，短期内到达尿毒症的一组临床综合征。
本病的病理改变特征为肾小囊内细胞增生、纤维蛋白沉积，又名新月体性肾炎。
该病病情危重、预后差，但如能早期明确诊断并根据各种不同的病因及时采取正确的治疗，可明显改善患者的预后。
RPGN分为三种类型，具有不同的肾脏病理改变：
①Ⅰ型又称抗肾小球基底膜（GBM）抗体型，血中存在抗GBM抗体，免疫荧光为IgG及C3沿肾小球毛细血管壁呈线条样沉积，电镜下肾小球内无电子致密物沉积，约占RPGN中20％。
②Ⅱ型又称免疫复合物型，血中存在循环免疫复合物，免疫荧光为IgG及C3呈颗粒样沉积于系膜区和毛细血管壁，光镜下可见肾小球内皮细胞和系膜细胞增生，约占RPGN中40％。
③Ⅲ型在免疫荧光上为少或无免疫复合物型，而光镜下常可见肾小球节段性纤维素样坏死，80％患者血中存在抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性，该型约占RPGN中40％。
应注意RPGNI型中约30％可同时ANCA阳性。
我国ANCA阳性的RPGN中pANCA多于cANCA，其特异性靶抗原分别为髓过氧化物酶（MPO）和蛋白酶3（PR3），分别多见于显微镜下多动脉炎和韦格纳肉芽肿这两种血管炎。
急诊检测血清中抗GBM抗体和ANCA往往可以在肾活检之前明确诊断，对早期、及时明确诊断及治疗具有重要意义。
医学检验·检查项目：抗肾小球基底膜抗体测定(AGBM)_课件模板
医学检验·各论：抗肾小球基底膜抗体测定（AGBM） >>>
相关疾病：
慢性肾盂肾炎、急进性肾炎、间质性肾炎、 肺出血－肾炎综合征、急性肾炎、隐匿性 肾小球肾炎、紫癜性肾炎、IgA肾炎、膜 性肾小球肾炎、狼疮性肾炎。
谢谢！
临床意义：
阳性： 抗GBM抗体阳性病人占自身免 疫性肾炎的5%，在肾小球性肾炎、咳血综 合征患者中有80%的阳性检出率，半月体 形成性肾小球肾炎患者中有20%～70%的阳 性检出率，也可在增殖性肾炎中检出。
医学检验·各论：抗肾小球基底膜抗体测定（AGBM） >>>
正常值： 间接免疫荧光、间接血凝法：阴性
医学检验·各 内容课件模板
医学检验·各论：抗肾小球基底膜抗体测定（AGBM） >>>
简介：
抗肾小球基底膜抗体是由肾小球毛细 血管内外透明层及中间致密层构成的网状 结构，以糖蛋白为主体。
检测GBM抗体的最常用方法是以肾脏 组织为抗原的IIF法(间接免疫荧光法)， 其荧光特点是在肾小球基底膜处显示典型 的花瓣状、或斑点状、颗粒状着染。IIF 法可出现假阳性结果。以胶原酶消化
医学检验·各论：抗肾小球基底膜抗体测定（AGBM） >>>
简介：
0min，使抗原抗体充分结合，然后洗涤， 除去未结合的抗体。
第二步，加上荧光标记的抗球蛋白抗 体或抗IgG、IgM抗体。如果第一步发生了 抗原抗体反应，标记的抗球蛋白抗体就会 和已结合抗原的抗体进一步结合，从而可 鉴定未知抗体。
医学检验·各论：抗肾小球基底膜抗体测定（AGBM） >>>
(或血清滴度<4)。
医学检验·各论：抗肾小球基底膜抗体测定（AGBM） >>>
膜性肾病介绍演示培训课件
抗凝治疗
对于存在高凝状态的患者，可给 予抗凝药物如华法林、低分子肝
素等预防血栓形成。
急性肾损伤处理
立即停用可能导致肾损伤的药物 ，给予肾脏替代治疗如血液透析 或腹膜透析等支持治疗，同时积
极寻找并去除病因。
05
患者教育与心理支持工作部署
提高患者对疾病认知度
疾病知识普及
通过讲座、宣传册、视频等多种形式，向患者普及膜性肾病的基 本知识，包括病因、症状、治疗方法及预后等。
年龄与性别分布
MN可发生于任何年龄，但以中老年 男性多见。
临床表现与分型
临床表现
MN患者常表现为肾病综合征，包括大量蛋白尿、低白蛋白血症、水肿和高脂血症。此外，患者还可能出现血尿 、高血压和肾功能损害等症状。
分型
根据病因和发病机制的不同，MN可分为原发性膜性肾病（Idiopathic Membranous Nephropathy，iMN）和 继发性膜性肾病（Secondary Membranous Nephropathy，sMN）。iMN是一种自身免疫性疾病，而sMN则 是由其他疾病或药物使用引起的继发性肾小球损伤。
重病情，影响治疗效果。
血栓栓塞
膜性肾病患者存在高凝状态，易发 生血栓栓塞，如肾静脉血栓、下肢 深静脉血栓等，严重者可危及生命 。
急性肾损伤
部分患者可因药物使用不当、感染 等因素导致急性肾损伤，表现为肾 功能急剧下降，需要及时干预。
预防措施建议
01
02
03
04
保持良好生活习惯
注意个人卫生，避免过度劳累 ，保持充足睡眠，适当锻炼增
免疫抑制剂
如糖皮质激素、环磷酰 胺等，用于抑制免疫反
应，减轻肾脏损伤。
降压药
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
case_fre 0.29 0.027 0.022 0.19 0.011
Control_fre Haplo.scor e 0.095 0.0078 0.1 0.09 0.092 0.034 0.056 8.838 4.118 -4.312 4.62 -4.48 3.5 -3.5
P-val 9.7×10-19 3.8×10-5 1.6×10-5 1.0×10-6 7.3×10-6 0.00042 0.00042
Allele-1 DRB1*1501 DRB1*1501 DRB1*1501 DRB1*1501 DQB1*0602 DQB1*0602 DQB1*0602 DQB1*0303 DQB1*0303 DQA1*0502 Allele-2 DQB1*0602 DRB1*0901 DQB1*0303 DQA1*0502 DRB1*0901 DQB1*0303 DQA1*0502 DRB1*0901 DQA1*0502 DRB1*0901 D' 0.562 1 0.817 0.243 0.685 1 0.46 0.641 1 0.148 r2 0.305 0.039 0.024 0.001 0.018 0.035 0.005 0.385 0.001 0 LOD score 51.22 10.41 4.44 1.03 2.81 8.55 0.82 56.05 0.47 0
– 1例18岁男性病人，咯血、急性肾衰竭 – 流感？
• 60%的患者发病前有前驱感染症状
– 病原微生物----分子模拟?
• 涉及感染、抗原递呈、抗原决定簇扩展、分子模拟
?
Linear to Conformational
16
Background ( HLA )
HLA gene
Location:
CHR 6p21.3 Classical HLA gene
MHC class II molecular:
: DCs、B cells、Mø Structure: hetero-dimer recognized by CD4+ T cell Ag processed 、presentation
表型？
7
7
23/M 间断咯血 4 个月，加重1个月
HGB: 71g/L; PO2 58mmHg; Scr 94.0 μmol/l
尿常规: protein (+), RBC 5-8/HPF 血清抗GBM抗体 (+), ANCA (-) 肾活检: IgG沿GBM线样沉积,肾小球轻微病变 治疗：Pred 1 mg/kg/d x 8w, 无PE和CTX 随访7年肾功能正常
Jia XY, et al. Kidney Int2014 Apr;85(4):945-52
抗GBM病的科学问题
• 病因
– 易感性：HLA？ – 诱发因素 – 病因
• 表型差异
病因 遗传易 感背景 诱发因素？
自身 免疫
T细胞
3(IV)NC1 B细胞 免疫耐受？
表型？
15
抗GBM病的免疫学发病机制
T细胞 3(IV)NC1 B细胞 免疫耐受？
表型？
12
抗GBM病合并MN
• 个例报道
• MN → GBM damage：释放α3 → 抗GBM 病 • 抗GBM病→足细胞损伤：表达M-PLA2R →MN
13
13
• 8 patients with MN and anti-GBM disease
– – – – Sequential or simultaneous Better prognosis Anti-α3 (+): narrow antigen spectrum Anti-PLA2R (-)
Goodpasure EM. Am J Med Sci 1919;158: 863-870 Cui Z, Zhao MH. Nat Rev Nephrol. 2011 2 Dec 7:697-706
抗GBM病的发生情况
• 少见病：1-2/百万人口 • 本研究所：累计诊断500余例 抗GBM病仍然是我国 内科医生的重 大挑战
肾受累轻患者介于正常人与重症患者之间？转换机制？
8 Cui Z, et al. Kidney Int 2007;72:1403-8
8
既往：健康人血清无抗GBM抗体 发现天然抗GBM抗体：
Natural anti-GBM ab
中国和瑞典：各10名献血员 IgG成分---亲和层析
3 Ea、 Eb
3, 4 IgG2、IgG4
治疗个体化 T细胞调控
Cui Z, et al. Kidney Int 2006;69:894-9. Yang R, et al. J Am Soc Nephrol 2007;18(4):1338-43. Cui Z, et al. Kidney Int 2007;72(11):1403-8. Zhao J & Cui Z, et al. Kidney Int. 2009;76:1108-15. Cui Z, et al. Kidney Int 2010;78(6):590-7. 10 . 2013;8(1):51-8. Chen JL & Hu SY, et al. Clin J Am Soc Nephrol
0.1469 0.1544 0.0008347 0.1444 0.1494
OR
4.549 3.336 30.69 0.2885 0.3911
P_val
5.658E-28 2.032E-17 6.987E-7 8.575E-6 1.611E-4
Association of a novel HLA SNP(P<1.9E-4)
Distribution
MHC & disease:
MS、RA、IDDM、 SLE et al.
17
MHC II dominant protection
No gene dosage effect
Dominantly protective alleles DR1 and DR7
–HLA-DRB1*01:01 generates 3136-146 specific regulatory T cells. –HLA-DRB1*15:01 generates 3136-146 specific effector T cell precursors. –In HLA-DRB1*15:01x01:01 mice, 3136-146 specific effector T cell precursors are dominantly suppressed by 3136-146 specific regulatory T cells
LOD>3:Confirmed linkage. LOD<-2: No linkage. LOD=0: the possibility is equal Unpublished data 22
抗GBM病的科学问题
• 病因
– 易感性 – 诱发因素：环境？ – 病因
• 表型差异
病因 遗传易 感背景 诱发因素？
DRB1*1501-DQA1*0102-DQB1*0602-DPB1*0201 0.084 DRB1*0901-DQA1*0302-DQB1*0303-DPB1*0501 0.0041
Unpublished data 21
21
Linkage analysis among the significant alleles
Association of HLA alleles (4 digits, P<3.55E-4)
Allele
DRB1*1501 DQB1*0602 DQA1*0502 DQB1*0303 DRB1*0901
Case_fre
0.4384 0.3840 0.025547 0.0471 0.06522
Control_fre
5
抗GBM病的科学问题
• 病因 • 表型差异
病因 遗传易 感背景 诱发因素？ 自身 免疫
T细胞 3(IV)NC1 B细胞 免疫耐受？
表型？
6
6
抗GBM病的科学问题
• 病因 • 表型差异
• 肾受累轻重 • 1/3合并ANCA • 少数合并MN
病因 遗传易 感背景 诱发因素？ 自身 免疫
T细胞 3(IV)NC1 B细胞 免疫耐受？
NATURE REVIEWS | NEPHROLOGY
Cui Z, Zhao MH. Nat Rev Nephrol. 2011 Dec;7:697-706.
抗GBM病的科学问题
• 病因 • 表型差异
• 肾受累轻重 • 1/3合并ANCA • 少数合并MN
病因 遗传易 感背景 诱发因素？ 自身 免疫
– 国际上最大的临床资源库 – 治疗依赖血浆置换：昂贵，但多为时已晚
Cui Z, Zhao MH. Nat Rev Nephrol. 2011 Dec 7:697-706
3
抗GBM病是典型的自身免疫病
• 靶抗原
– 3(IV)NC1 （肺、肾）
• Epitope
– Ea和Eb---构象性
Saus J, et al. J Biol Chem 1988;15;263:13374-80 Salant DJ. N Engl J Med 2010;363;4:381-391
Extended haplotypes among HLA-DRB1, DQA1 ,DQB1,DPB1 in anti-GBM disease
Extended haplotype DRB1*1501-DQB1*0602 DRB1*1501-DRB1*0601 DRB1*0901-DQB1*0303 DRB1*1501-DQA1*0102-DQB1*0602 DRB1*0901-DQA1*0302-DQB1*0303