胆管癌的分子网络及肿瘤微环境

摘要】胆管癌(CCA)的临床复杂性,解剖分子多样性和异质性是评估靶向治疗的一

个重大的挑战，肿瘤细胞增殖的分子和细胞机制多样性仍是临床关注的关键问题。此外，由于CCA 经常发生在炎症环境中(肝硬化和胆管炎)，其细胞机制或肿瘤微

环境可能促进恶性肿瘤发生进展，从而导致其异质性。本文旨在强调肿瘤干细胞

和外周肿瘤微环境间的动态关系，这可能为CCA 的多靶向治疗提供更多新选择。

【关键词】胆管癌；癌症干细胞；肿瘤微环境。

【中图分类号】 R2 【文献标号】 A 【文章编号】 2095-7165（2015）11-

0569-02

胆管癌(CCA)是一种具有高度恶性和异构性胆管上皮细胞腺癌。

CCA 发生在胆管上皮，常并发肝细胞癌(HCC)。在过去的二十年里,CCA 的发病

率和死亡率在全球快速增长，约占原发性肝癌的10%，其中70%的患者处于进展

期和发生转移，无法手术切除肿瘤，这些患者的5 年生存率为0% - 10%。CCA 可

能有多个细胞起源,这些导致了肿瘤的异质性和复杂性。独立的起源、肝细胞谱系,包括双电位的HPC,非肿瘤细胞的分化,甚至成人肝细胞自发恶性转化都可能导致CCA。然而,随着越来越多的分子研究发表,许多新的有前景的治疗将传统的临床管

理变得更加复杂,强调需要更多个性化的方法。这些途径可能涉及针对微环境，如

肿瘤基质间,包括抑制CAFs,MFs, and TAMs 信号以及针对CSC-niche。为了开发CCA 新的治疗靶点，阐明肿瘤干细胞样特性的病理和临床特点至关重要。尽管CCA分

子和表型异形性，本文旨在强调促进和维持CCA 干细胞样的信号通路及微环境。

1.Notch 通路经典Notch 信号通路是一个高度保守的通路，调控着细胞的分化、增殖和凋亡及干细胞(包括肝前体细胞)和异形胆管细胞[ ]。在哺乳动物中，Notch

受体(Notch1 - 4)由5 个配体激活(JAG1、JAG2、DLL1,3,4),负责转换下游目的基因,

如Hes1 和Hey1。Notch 受体1，3的表达与CCA 进展和存活率密切相关，而Notch 受体1，4 在肝细胞癌HCC 中的过表达可能起到致瘤作用。因为Notch 信号

可以导致CCA 或肝细胞癌，Villanueva 等发现下调Notch 通路HPCs 能够依据不同

的微环境分别分化成肝细胞或胆管细胞。Zender 等研究表明小鼠肝脏内的Notch

胞内结构域（NICD)过表达可导致肝内胆管癌(ICCA)的发生和发展[1]。

2.Wnt /β-catenin 信号通路Wnt /β-catenin 通路在胚胎发生中起着至关重要的

作用，它的激活是维持细胞新陈代谢的必要条件。Wnt 的卷曲受体配体结合,促进β-catenin 易位,TCF / LEF1 同时激活和感应等肝癌关键基因，如c-Myc, cyclin D1, Survivin.。值得注意的是,58%的CCA 表达β-catenin，其中有8%β-catenin 发生突变,这可能促进了HPC 分化，也被认为是CCA 进展的决定因素。此外,Wnt 表达可以

被常用的原始标记刺激，,如CD133 和EpCAM[2]。

3.Hedgehog 信号通路Hedgehog(Hh)信号通路与胚胎发育，细胞分化和干细胞

生物学相关的通路。激活Hh 通路不仅可以导致肝细胞癌，还促进CCA 增殖和生存。事实上,60%的肝癌有SHH 的过表达，是肝脏Hh 通路的主要配体。重要的是,

在干细胞多样性环境中，Hh 可以促进HPC 扩散。此外,SHH 可以调节PDGF-BB 和JAG-1[3]。在胆管结扎模型,谢等证明受损Hh 信号，抑制Notch 通路,Hh 和Notch

合作可以调控成人肝脏细胞修复[4]。

4.Hippo 信号通路Hippo 通路是高度保守的级联反应通路，参与了胚胎发育和肿瘤生成的多个事件，还有证据表明在调控干细胞中起重要作用，如HPC[ ]。最

近Lu 等发现受Hippo 通路减少的影响，在肝细胞中差异调控转录主要参与细胞运

免疫微环境对肿瘤干细胞影响研究进展

免疫微环境对肿瘤干细胞影响研究进展摘要：肿瘤干细胞是肿瘤组织中一小群特殊的未分化的细胞，由于其对化疗药耐受及致瘤潜能，被认为是造成肿瘤发生、复发和转移的根源，所以深入了解肿瘤干细胞特性对提高肿瘤治疗效率有着重要临床意义. 肿瘤微环境中的免疫细胞及其分泌的分子与肿瘤干细胞之间存在复杂的相互作用，可以维持肿瘤干细胞的干性及自我更新能力. 目前，肿瘤免疫微环境对肿瘤干细胞的影响、肿瘤干细胞对免疫微环境的塑造作用以及靶向肿瘤干细胞或免疫微环境等研究，是肿瘤干细胞研究领域的热点问题. 本文就免疫微环境对肿瘤干细胞的影响、靶向肿瘤干细胞及微环境治疗的研究进展进行了综述. 关键词：肿瘤干细胞；免疫微环境；CTL；NK；Treg；TAM 一、促进肿瘤血管生成微环境固有免疫细胞对肿瘤血管生成有促进作用。肿瘤微环境含有多种细胞成分，包括肿瘤相关巨噬细胞等多种免疫细胞。在肿瘤部位聚集的免疫细胞中，巨噬细胞最丰富。研究发现，巨噬细胞出现在肿瘤发生发展的全过程，并且促进肿瘤进展，表现在刺激肿瘤血管生成和增强肿瘤细胞迁移、侵袭和转移。肿瘤相关巨噬细胞被吸引进入缺氧或坏死区域，可通过分泌不同血管活性因子 ( 如VEG Ｒ、IL － 8 和PGE2 等) 以及蛋白酶 ( 如MMP － 9 和μPA) 诱导肿瘤血管生成。巨噬细胞也可以和肿瘤细胞相互作用，通过促进肿瘤细胞侵袭而进入血管，其机制是破坏细胞外间质和促进肿瘤细胞运动。新近研究发现，免疫微环境中的 CD13(+) 骨髓来源髓细胞可以促进肿瘤血管生成，从而影响肿瘤的生长和转移。另外，在不同类型的肿瘤微环境中发现有T 调节细胞(T － regulatorycells，Tregs) 浸润。Tregs 细胞是调节机体免疫系统的免疫抑制细胞，它通过抑制抗肿瘤免疫和诱导肿瘤血管生成促进肿瘤的进展。免疫微环境促进肿瘤血管生成是影响肿瘤进展的主要机制。二、影响肿瘤细胞的生物学特性免疫细胞可以影响肿瘤细胞的生物学特性，甚至可以增强肿瘤侵袭转移的潜能，直接促进肿瘤复发转移。研究发现，肿瘤微环境中的巨噬细胞会帮助肿瘤细胞穿过基膜进入血管，从而促进转移。转移是肿瘤进展的一个关键事件，传统观念认为是肿瘤细胞遗传和表观遗传改变的结果，这种改变促进了肿瘤侵袭、免疫逃逸和远处存活。但是，新近研究显示，转移并不是肿瘤细胞的独立行为，尚需要免疫系统的干预，特别是髓细胞参与了从肿瘤细胞侵袭的启动到转移部位的克隆形成等肿瘤转移的各环节。三、筛选适应微环境的肿瘤细胞存活在过去的 20 年里，科学家们理解了机体免疫的宿主保护和肿瘤促进双重作用。免疫系统不仅能消灭癌细胞或抑制它们的生长，还能筛选更适合宿主微环境的癌细胞。肿瘤内包含淋巴细胞、骨髓来源抑制细胞、巨噬细胞和树突状细胞，这些免疫细胞的失调和损害，帮助了肿瘤细胞免疫逃逸。逃避了免疫攻击的肿瘤细胞为适应微环境的变化，也需要进行遗传和适应性改变，以便能进一步生存、增殖，因为越能适应宿主微环境的肿瘤细胞亚群越易生存。值得一提的是，变异的累积因免疫监视系统减弱而加速。另外，肿瘤细胞自己可诱导一个许可的环境 (apermissiverich)，除了诱导间质巨噬细胞和成纤维细胞的蛋白水解酶、刺激血管生成外，甚至可能提供一个选择性压力，促使间质细胞突变。肿瘤细胞突变和选择促进肿瘤进化的过程也是肿瘤免疫逃逸的过程。

肿瘤发生的分子机制

肿瘤从正常细胞转化成癌细胞，再从单个或少量癌细胞发展成为具有临床意义的肿瘤，是一个漫长的过程。肿瘤的发生是环境因素与机体因素相互作用、多基因参与、经多阶段发展的结果。第一节肿瘤发生发展概述一、肿瘤发生的多阶段性学说化学致癌过程是一个多阶段的过程，多阶段理论认为肿瘤的发生发展可分为启动（initiation）、促进（promotion）、进展（progression）和转移（metastasis）等阶段。二、肿瘤的克隆源性和肿瘤异质性克隆（clone）是指单个细胞经无性繁殖而形成具有相同基因型的细胞群体。多数研究表明人类肿瘤为单克隆起源，也存在肿瘤的多克隆起源。肿瘤的异质性（heterogeneity）是指肿瘤发生发展过程中产生在形态、核型、免疫表型、生化产物、增殖能力、分化程度、侵袭和转移能力以及药物敏感性等方面具有各自细胞学特征的肿瘤细胞亚群。第二节肿瘤病因学肿瘤的病因包括环境因素（外因）和机体自身因素（内因）两大方面。环境致癌因素可分为化学致癌因素、物理致癌因素、以及生物致癌因素三大类，机体自身因素包括遗传、免疫、内分泌和代谢以及精神神经等因素。一、化学致癌因素化学致癌物（chemical carcinogen）引起肿瘤约占人类肿瘤病因的80％，是最主要的导致肿瘤发生的环境因素。共同特点：①化学致癌物的致癌作用具有剂量和时间效应；②不同化学致癌物同时或先后作用于机体可出现累积、协同或拮抗等不同效应；③化学致癌物所造成的细胞遗传性损伤可通过细胞分裂遗传到子代细胞；④大多数化学致癌物本身并不直接致癌，在体内经过生物转化，所形成的衍生物具有致癌作用的，称为间接致癌物（indirect carcinogen）。（一）化学致癌物的分类 1. 芳烷化剂（aralkylating agents）：其代表性的是多环芳烃类（polycyclic aromatic hydrocarbons，PAH)，多环芳烃类是迄今已知致癌物中数量最多、分布

癌症起因与病理生理学解析

癌症起因和病理生理学详解癌症的起源细胞分裂或细胞增殖是普遍发生在许多组织的一个生理过程。通常细胞增殖和细胞凋亡会达到平衡，而且受到严谨地调控以保证器官和组织的完整性。DNA的突变或是经遗传得到的缺陷基因导致这些有序的过程受到改变。随着细胞生长复制，如同滚雪球般持续累积新突变，最终不受管制而增殖的细胞通常会转变成良性肿瘤或恶性肿瘤。良性肿瘤不会扩散到身体其他部份，或是侵入别的组织，除非压迫到重要的器官，否则也不会影响生命。恶性肿瘤则会侵略其他器官，转移到身体其他部位而危害生命。有些并非发生在人类的癌症可能能经由传染而引起，例如发生于狗的史狄可氏肉瘤）。有病患接受器官移植，由于移植器官中带有肿瘤，结果得到癌症。这是目前已知较类似经由传染而得的例子。分子生物学癌症是由一系列的基因突变造成的。每个突变对于细胞接下来的运作都可能会有所影响。癌变意味着一连串由DNA受损而引发细胞分裂速率失控，导致癌症发生的过程。癌症是基因引起的疾病，当调控细胞生长的基因发生突变或损坏时，使得细胞失去控制，持续的生长及分裂而产生肿瘤。大部分人体内的细胞是不会持续分裂生长的，除非遭遇受损，例如肝细胞、心肌细胞。但是像是由上皮细胞组成的组织，包含肠黏膜、皮肤等，均需借由复制生长来持续更新以保持功能正常。而持续的更新这些上皮细胞构成的组织是有其必要性存在的，这样的作用可保护人体本身保持正常功能。因为上皮细胞所处的环境常接触到外界物质或机械力的损伤，如果不能够将受损细胞更新，必定会影响到其功能。但是具有持续生长能力的细胞，对癌症的产生就是最好的环境，对于要将其转变成癌细胞就会简单的多。这也是为何所有常见的癌症，多数源自于上皮细胞的原因。调控细胞生长主要有两大类基因，原致癌基因主要是一些参与促进细胞成长、进行有丝分裂的基因。肿瘤抑制基因，则是负责抑制细胞生长或是调控细胞分裂进行。一般而言，突变需要发生在调控细胞生长的重要基因上，才有机会使一个正常细胞转化成癌细胞。原致癌基因透过不同途径促使细胞成长。有些原致癌基因可调控产生刺激细胞有丝分裂的激素，（又称作荷尔蒙，是一种在细胞间传递控制讯息的“化学信号”），受到激素刺激的细胞或组织的反应则受其细胞内的讯息传递路径决定。有的原致癌基因也负责组成细胞讯息传递系统或讯息受器，借由基因表现量的调控进而控制讯息传递系统对激素的敏感程度。此外分裂原的产生、转录与蛋白质合成都常见原致癌基因的参与。原致癌基因的突变可能影响基因表现或是功能，导致下游蛋白质的表现或活性改变。这样的情形发生时，原致癌基因就转变成为致癌基因，

胆管细胞癌的病理研究

胆管细胞癌的病理研究第二军医大学东方肝胆外科医院丛文铭吴孟超肝内胆管系统肿瘤的组织病理学类型大致上可以分为肝内胆管癌（ICC）、胆管细胞癌（CLC）和肝细胞癌-胆管癌混合型癌（CHC），这3类胆管肿瘤在细胞起源、组织学发生、临床特点、生物学行为、治疗策略以及临床预后等方面均有所不同。本文拟对此做扼要阐述。一、ICC ICC发病率约占肝脏恶性肿瘤的10%，起源于肝内二级胆管至小叶间胆管上皮，含黏液分泌细胞，可分泌神经细胞黏附分子（(NCAM）。对肝细胞癌（HCC）和ICC之间抑癌基因（TSG）和微卫星（MS）杂合性缺失（LOH）谱的对比研究显示，HCC和ICC之间的TSG和MS的LOH类型存在着明显不同；用比较基因组杂交的方法，发现HCC和ICC之间染色体变异的类型也不相同；通过对HCC和ICC组织双向电泳和质谱分析的方法，鉴定出28 有意义的蛋白，其中20个蛋白和8个蛋白分别仅在HCC和ICC中表达或高表达。上述研究表明，HCC和ICC在发生过程中可能沿循各自不同的分子路径。ICC患者合并HBV感染有一定的比例，伴血清AFP升高的现象亦不罕见。二、CLC CLC由Steiner 和Higginson于1959年首先报道，发病率约占肝脏恶性肿瘤的1%，以排列呈规则的细小管腔样结构为特点，类似于Hering管，形成管网状排列，伴有丰富的透明间质，有时类似与反应性增生性小胆管。WHO曾将CLC 作为ICC中的一种变异类型，认为是起源于Hering管的不产生黏液的细胞。但近来有研究显示，100%的CLC具有肝细胞分化，表达肝细胞和胆管上皮细胞蛋白标志物以及肝脏前体细胞（HPCs）的表型特征，可与HCC和ICC共存，倾向于来自肝内胆管树最末端最小的分支Hering管内的HPCs，而非小叶间胆管。一般认为，具有HPC特征的肝脏肿瘤侵袭性强和复发率高。三、CHC CHC由Allen 和Lisa 于1949年首先报道，发病率约占肝脏恶性肿瘤的

胆管癌

胆管癌胆管癌是指源于肝外胆管，包括肝门区至胆总管下端的恶性肿瘤。近十年来胆管癌发病率逐年升高，在个别高发地区十年来胆管癌发病率甚至已经翻番。胆管癌恶性程度高，根治性手术切除是目前治疗胆管癌最重要的方法。近年来把肝内胆管癌也归入胆管癌的范畴，肝内胆管癌是位于二级胆管以上的肝内小胆管癌，在现有教科书仍将ICC放在原发性肝癌中阐述，事实上ICC 无论在病因、发病机制、病理学和生物学行为、临床表现和治疗上均与原发性肝细胞肝癌不同，而与肝外胆管癌相近。因此根据部位将胆管癌分为肝内和肝外胆管癌。肝外胆管癌又分为肝门上段胆管癌，位于一级胆管至胆囊管开口处；中段胆管癌，位于胆囊管开口以下至胰腺上缘处；下段胆管癌，位于胰腺上缘至进入十二指肠壁处。发病原因胆管癌的病因至今尚不十分清楚，已发现与下列因素有关： 1.胆道慢性炎症、感染因素长期的慢性炎症刺激是胆管癌发生的基础，因为临床上发现与胆管癌有联系的疾病均可导致胆管慢性炎症。胆汁中某些物质(如胆汁酸的代谢产物)长期对胆道黏膜的刺激，导致上皮不典型增生。 2.胆管、胆囊结石20%～57%的胆管癌患者伴有胆结石，因而认为结石的慢性刺激可能是致癌因素。 3.溃疡性结肠炎有报道，溃疡性结肠炎患者胆管癌发生率较一般人群高10倍。伴溃疡性结肠炎的胆管癌患者发病年龄较一般者早20～30年，平均为40～45岁，常有长期的结肠炎病史，病人门静脉系统的慢性菌血症可能是诱发胆管癌和PSC的原因，病变多波及全结肠，溃疡性结肠炎致胆道癌可能与慢性门静脉菌血症有关。 4.胆管囊性畸形(先天性胆管扩张症)先天性胆管囊肿容易癌变已成为共识，先天性胆管囊肿病人胆管癌的发病率高达 2.5%～28%，胆管囊性畸形者发生癌变较正常人早20～30年。尽管75%的胆管囊性畸形在婴儿期和儿童期出现症状，但就胆管癌的发生来说，有3/4的患者是成年期出现胆管囊性畸形症状者。关于胆管囊性畸形导致胆管癌变的机制，有人认为胰管汇入胆管的开口异常高时，会使胰液反流入胆管引起胆管上皮恶变。其他可能导致恶变的因素有胆汁淤滞、结石形成和囊腔内慢性炎症等。 5.肝吸虫(中华分支睾吸虫)感染华支睾吸虫感染也被认为与胆管癌的发生有一定联系，虽然华支睾吸虫多寄生于肝内胆管，但也可寄生在肝外胆管，虫体本身及代谢产物对胆管黏膜上皮长期刺激，引起胆管黏膜增生，产生瘤样改变、癌变。 6.胆道手术史胆管癌可发生在手术多年之后，可发生在不含结石的胆管，主要是慢性胆道感染导致上皮间变，常是在胆道内引流术后。 7.放射性二氧化钍与钍有接触史的患者中，胆管癌的发病年龄较无钍接触史者早10年，其平均潜伏期为35年(接触钍后)，且较多发生在肝内胆管树的末梢。 8.硬化性胆管炎恶变原发性硬化性胆管炎(PSC)病人患胆管癌的机会也高于一般人群，PSC亦与溃疡性结肠炎有关。

肿瘤干细胞与微环境研究进展

2007,25:3399-3406. [28]　P e r e z E A ,L e r z oG ,P i v o t X ,e t a l .E f f i c a c y a n ds a f e t y o f i x a b e p i -l o n e (B M S-247550)i nap h a s eI I s t u d yo f p a t i e n t sw i t ha d -v a n c e db r e a s t c a n c e r r e s i s t a n t t oa na n t h r a c y c l i n e ,at a x a n e ,a n d c a p e c i t a b i n e [J ].J C l i nO n c o l ,2007,25:3407-3414. (编校:李鹏超) 肿瘤干细胞与微环境研究进展黄明主,张凤春 R e s e a r c h p r o g r e s s i n c a n c e r s t e m c e l l a n d I t s m i c r o e n v i r o n m e n t H U A N GM i n g -z h u ,Z H A N GF e n g -c h u n D e p a r t m e n t o f O n c o l o g y ,R e n j i H o s p i t a l o f S h a n g h a i J i a o t o n g U n i v e r s i t y ,S h a n g h a i 200127,C h i n a .【A b s t r a c t 】C a n c e r s t e m c e l l s f r o m s e v e r a l t y p e s o f t u m o r s w e r e i s o l a t e d ,i d e n t i f i e da n dp r e l i m i n a r i l y c h a r a c t e r i z e d , w h i c hm i g h t p r o v i d e a n o v e l c l u e f o r e x p l a n a t i o n o f t u m o r i g e n e s i s a n d e s t a b l i s h m e n t o f n o v e l s t r a t e g y o f e f f e c t i v e t h e r -a p y .M e a n w h i l e ,c a n c e r s t e mc e l l s a r el o c a t e d i nt h e s p e c i a l m i c r o e n v i r o n m e n t ,w h i c hp l a yi m p o r t a n t r o l e s i n t u m o r i -g e n e s i s a n d t u m o r m e t a s t a s i s e s .T h e r e s i s t a n c e o f c a n c e r s t e mc e l l t o t r a d i t i o n a l t h e r a p i e s i s t h e m a i n c a u s e o f t h e f a i l -u r e o f t u m o r t h e r a p y .T h i s r e v i e wf o c u s e s o n t h e r e s e a r c h p r o g r e s s i n i t s m i c r o e n v i r o n m e n t ,i n o r d e r t o b r i n g n e wi d e a s f o r t u m o r t h e r a p y .【K e y w o r d s 】c a n c e r s t e m c e l l ;m i c r o e n v i r o n m e n t ;t h e r a p y M o d e r n O n c o l o g y 2009,17(06):1182-1185 【指示性摘要】肿瘤干细胞的分离、确定和特性研究对揭示肿瘤的发病机制及制定新型高效治疗策略提供了新线索。同时,肿瘤干细胞位于特定的微环境中,这些微环境在肿瘤的发生及转移中起着重要作用。肿瘤干细胞对传统治疗方法的抵抗是肿瘤治疗失败的主要原因。本文就肿瘤干细胞微环境的研究进展及给肿瘤治疗带来的新思路做一综述。【关键词】肿瘤干细胞;微环境;治疗【中图分类号】R 730.23 【文献标识码】A 【文章编号】1672-4992-(2009)06-1182-04 一直以来,肿瘤被认为是由迅速增殖的细胞构成的均一肿块,因此设计治疗方法来消除高度增殖的癌细胞。但最新研究表明,就增殖和分化而言,肿瘤细胞是不均一的,引起肿瘤生长的细胞只占所有肿瘤细胞中的一小部分,被称为肿瘤干细胞(t u m o r s t e m c e l l ,T S C )。像正常干细胞一样,肿瘤干细胞具有自我更新与分化的能力,分化的细胞占整个肿块的绝大部分体积。 1　肿瘤干细胞 C l a r k e 等[1]认为,肿瘤细胞和干细胞都具有自我更新的能力,进而推测认为:肿瘤细胞起源于正常干细胞的转变,相似的信号转导通路调节着干细胞和肿瘤细胞的自我更新,肿【收稿日期】　2008-07-10【修回日期】　2008-08-12 【基金项目】　国家自然科学基金资助项目(30670798);上海市科委自然基金项目(06Z R 14062) 【作者单位】　上海交通大学医学院附属仁济医院,上海　200127【作者简介】　黄明主(1979-),男,安徽蚌埠人,博士研究生,主要从事肿瘤干细胞的调控研究。【通讯作者】　张凤春(1957-),男,吉林长春人,主任医师,教授,博士生导师,主要从事肿瘤干细胞的调控研究。瘤细胞可能包含肿瘤干细胞。认为肿瘤细胞来源于正常干细胞,而不是分化细胞,因为:第一,干细胞具有自我更新的机制,而保持这种机制比在已经分化了的细胞中重新获得要简单的多;第二,干细胞的寿命较长,获得累计突变的机会较成熟细胞多。 1.1　肿瘤干细胞研究历史肿瘤干细胞的真正研究是自1997年D i c k 等[2]发现人类白血病干细胞开始的。A l -H a j j 等[3]首次成功从人类乳腺癌中分离出肿瘤干细胞,这一成果极大推动了实体瘤干细胞的研究。他们通过特异性的细胞表面标志(上皮细胞特异性抗原E S A 、乳腺/卵巢癌特异性标记B 38.1、黏附分子C D 44等),从9例病人中成功分离8例乳腺癌起始细胞(b r e a s t c a n c e r i n i t i a t i n gc e l l s ),其细胞表型为L i n -E S A +C D 44+ C D 24-/l o w 。研究结果显示,L i n -E S A +C D 44+C D 24-/l o w 细胞虽然只占N O D/S C I D 小鼠移植乳腺癌细胞的2%,但200个此类细胞即可于接种后5个月,在小鼠乳腺中形成约1c m 大小的肿瘤,而数以千计的其他表型细胞则无致瘤能力。具有致瘤能力的细胞亚群能连续传代,并且在新形成的肿瘤中,既含有L i n -E S A +C D 44+C D 24-/l o w 表型的致瘤细胞,也包含有其他表型的非致瘤性细胞。继白血病、乳腺癌等重要 · 1182·M O D E R NO N C O L O G Y ,J u n .2009,V O I .17,N O .6

肿瘤的发生与发展

肿瘤的发生与发展肿瘤的定义：肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物，常表现为局部肿块。过程：局部组织的细胞—基因突变—细胞异常增生—新生物—局部肿块发病机制：肿瘤的发病是一个多因素、多步骤参与的过程。恶性肿瘤的病因（尚未完全了解）， 1.环境因素：化学，物理，生物因素 2.机体因素化学致癌化学致癌物：目前认为凡接触引起人或动物形成肿瘤的化学物质，称为化学致癌物（chemical carcinogen）。目前发现对动物有致癌作用的化学物质已达2000余种，其中有些可能和人类肿瘤的形成有关分类：1。作用分式：直接致癌物，间接致癌物，促癌物 2.与肿瘤的关系：肯定致癌物，可疑致癌物，潜在致癌物 ? 1.直接致癌物：进入机体后与细胞直接作用，诱导细胞癌变的化学物质。 ? 2.间接致癌物：进入体内经微粒体氧化酶活化，变成具有致癌作用的化学物质 ? 3.促癌物：能促进其他致癌物诱发肿瘤形成的化学物质 ? 4.肯定致癌物（defined carcinogen）经流行病学调查确定，临床医师和科学工作者都承认对人和动物有致癌作用，其致癌作用具有剂量反应关系的化学致癌物。 ? 5.可疑致癌物（suspected carcinogen）具有体外转化能力，而且接触时间和发病率相关，动物致癌实验阳性，结果不恒定，且缺乏流行病学方面的证据。 ? 6.潜在致癌物（potential carcinogen）是在动物实验中可获得某些阳性结果，但在人群中尚无资料证明对人具有致癌性的物质。１、化学致癌物的作用点：为细胞的癌基因和抑癌基因２、作用：使癌基因激活，抑癌基因失活。１、累积作用:(summation effect) 是指两种或多种致癌物同时或相继作用于机体，其复合效应等于单独作用之和２、协同作用:(synergistiic effect) 机体同时暴露于几种致癌物中其致癌作用高于个单独致癌物作用之和常见的化学致癌物：多环芳香烃类，芳香胺与偶氮染料，亚硝胺类化学致癌例子。苯胺染料：膀胱癌，烟草：肺癌，黄曲霉素：肝癌物理致癌 1.电离辐射是最主要的物理性致癌因素 2.放射性同位素：镭、铀、氡等放射性同位素 3.紫外线：皮肤癌，着色性干皮病病毒致癌 1/3为DNA病毒，2/3为RNA病毒 ?一、乳头状瘤病毒与宫颈癌（HPV） ?二、乙型肝炎病毒与肝癌（HBV） ?三、EB病毒与鼻咽癌和Burkit肉瘤（EBV） ?四、HTL V与人类T细胞白血病（HTL V）致瘤性DNA病毒

癌症发病机理新说

癌症发病机理新说癌症已成为危害人类健康的最大的罪魁祸首。目前我国癌症患者已超过750万，每年约有130多万人死于癌症，而且其发病率和死亡率还在逐年递增。科学家们在癌症发生的机理上提出了4种假说：即基因突变说、免疫监视说、细胞反分化说及根据α·β态理论的幼稚细胞分化受阻说。目前比较公认的是基因突变致使细胞反分化说，取得重大进展的便是癌基因的发现。癌基因首先发现于致癌逆转录病毒，因此又将病毒中的癌基因叫作病毒癌基因，将存在于人及生物正常细胞中的癌基因称为原癌基因或细胞癌基因。近年来不断有新癌基因发现。据报道，目前发现的人癌基因已达百余个。在正常情况下，虽然每个人体内都含有癌基因，但处于静止或低表达状态，不仅对细胞无害，而且对维持细胞正常功能具有重要作用，并不会使人患癌症。如果外来因素，诸如环境因素(膳食和营养因素、化学致癌物质)、某些病毒、放射线等致癌因素侵入人体，就会激活细胞中的癌基因，致使正常细胞恶化变咸癌细胞。根据现有的研究结果，癌基因的特点可概括如下：(1)广泛存在于生物界中，从酵母到人的细胞中普遍存在。(2)在进化过程中，基因序列呈高度保守性。(3)它的作用是通过其表达产物蛋白质来体现的;它们存在于正常细胞不仅无害，而且对正常生理功能、调控细胞生长和分化起重要作用，是细胞发育、组织再生、创伤愈合等所必需。(4)在某些因素(如放射线、某些化学物质等)作用下，一旦被激活，发生数量上或结构上的变化时，就会形成癌性的细胞转化基因而致癌。经过深入研究，发现某些癌基因所表达的蛋白质未必都有转化活性，因此不能认为所有的癌基因都具有致癌活性。目前认为，凡能编码生长因子、生长因子

肿瘤干细胞研究进展

肿瘤干细胞的研究进展 Researchprogressintumorstemcells 摘要：肿瘤干细胞具有高度增殖和分化能力，但又不同于普通干细胞，此类干细胞还具有发展成为肿瘤的特性，已经成为抗肿瘤研究的靶细胞,肿瘤干细胞研究进展迅速,深入研究肿瘤干细胞的特性,对恶性肿瘤的诊断,治疗和预后评估具有重要意义。本文对肿瘤干细胞的起源、表面标志、肿瘤干细胞生长的微环境及其临床意义进行了阐述。关键词：肿瘤干细胞干细胞肿瘤综述文献 Abstract: Cancer stem cells have the ability to proliferate and differentiate, but they are also different from common stem cells. This kind of stem cells also have the characteristics of tumor development. In this paper, we describe the origin of tumor stem cells, the surface markers, the micro environment of tumor stem cells and their clinical significance . Keywords:Tumor stem cellsStem cellsTumorOverview 一、前言肿瘤干细胞是肿瘤中具有干细胞特性的一类细胞，既具备高度增殖能力与自我更新能力，也具备多向分化潜能的细胞，这部分细胞虽只占少部分，但却是肿瘤发生、发展的关键。肿瘤干细胞增殖过程中，通过不均一分裂，一个肿瘤干细胞分裂形成一个新的肿瘤干细胞和另一个可最终分化为包括肿瘤细胞在内的各种细胞的子细胞，其结果是维持肿瘤干细胞数目稳定并产生肿瘤。近几年来，肿瘤干细胞的研究已经成为热点，在多种肿瘤组织中发现并鉴定了肿瘤干细胞。目前国内肿瘤干细胞还处于基础研究阶段，国外肿瘤干细胞在实验研究方面已经取得了一定的进展，而且也在临床应用研究方面有一定的突破[1]。文章对肿瘤干细胞的起源、表面标志、与干细胞及肿瘤的关系及其临床意义进行了阐述。二、肿瘤干细胞的起源

胆管癌的分子网络及肿瘤微环境

胆管癌的分子网络及肿瘤微环境摘要】胆管癌(CCA)的临床复杂性,解剖分子多样性和异质性是评估靶向治疗的一个重大的挑战，肿瘤细胞增殖的分子和细胞机制多样性仍是临床关注的关键问题。此外，由于CCA 经常发生在炎症环境中(肝硬化和胆管炎)，其细胞机制或肿瘤微环境可能促进恶性肿瘤发生进展，从而导致其异质性。本文旨在强调肿瘤干细胞和外周肿瘤微环境间的动态关系，这可能为CCA 的多靶向治疗提供更多新选择。【关键词】胆管癌；癌症干细胞；肿瘤微环境。【中图分类号】 R2 【文献标号】 A 【文章编号】 2095-7165（2015）11- 0569-02 胆管癌(CCA)是一种具有高度恶性和异构性胆管上皮细胞腺癌。 CCA 发生在胆管上皮，常并发肝细胞癌(HCC)。在过去的二十年里,CCA 的发病率和死亡率在全球快速增长，约占原发性肝癌的10%，其中70%的患者处于进展期和发生转移，无法手术切除肿瘤，这些患者的5 年生存率为0% - 10%。CCA 可能有多个细胞起源,这些导致了肿瘤的异质性和复杂性。独立的起源、肝细胞谱系,包括双电位的HPC,非肿瘤细胞的分化,甚至成人肝细胞自发恶性转化都可能导致CCA。然而,随着越来越多的分子研究发表,许多新的有前景的治疗将传统的临床管理变得更加复杂,强调需要更多个性化的方法。这些途径可能涉及针对微环境，如肿瘤基质间,包括抑制CAFs,MFs, and TAMs 信号以及针对CSC-niche。为了开发CCA 新的治疗靶点，阐明肿瘤干细胞样特性的病理和临床特点至关重要。尽管CCA分子和表型异形性，本文旨在强调促进和维持CCA 干细胞样的信号通路及微环境。 1.Notch 通路经典Notch 信号通路是一个高度保守的通路，调控着细胞的分化、增殖和凋亡及干细胞(包括肝前体细胞)和异形胆管细胞[ ]。在哺乳动物中，Notch 受体(Notch1 - 4)由5 个配体激活(JAG1、JAG2、DLL1,3,4),负责转换下游目的基因, 如Hes1 和Hey1。Notch 受体1，3的表达与CCA 进展和存活率密切相关，而Notch 受体1，4 在肝细胞癌HCC 中的过表达可能起到致瘤作用。因为Notch 信号可以导致CCA 或肝细胞癌，Villanueva 等发现下调Notch 通路HPCs 能够依据不同的微环境分别分化成肝细胞或胆管细胞。Zender 等研究表明小鼠肝脏内的Notch 胞内结构域（NICD)过表达可导致肝内胆管癌(ICCA)的发生和发展[1]。 2.Wnt /β-catenin 信号通路Wnt /β-catenin 通路在胚胎发生中起着至关重要的作用，它的激活是维持细胞新陈代谢的必要条件。Wnt 的卷曲受体配体结合,促进β-catenin 易位,TCF / LEF1 同时激活和感应等肝癌关键基因，如c-Myc, cyclin D1, Survivin.。值得注意的是,58%的CCA 表达β-catenin，其中有8%β-catenin 发生突变,这可能促进了HPC 分化，也被认为是CCA 进展的决定因素。此外,Wnt 表达可以被常用的原始标记刺激，,如CD133 和EpCAM[2]。 3.Hedgehog 信号通路Hedgehog(Hh)信号通路与胚胎发育，细胞分化和干细胞生物学相关的通路。激活Hh 通路不仅可以导致肝细胞癌，还促进CCA 增殖和生存。事实上,60%的肝癌有SHH 的过表达，是肝脏Hh 通路的主要配体。重要的是, 在干细胞多样性环境中，Hh 可以促进HPC 扩散。此外,SHH 可以调节PDGF-BB 和JAG-1[3]。在胆管结扎模型,谢等证明受损Hh 信号，抑制Notch 通路,Hh 和Notch 合作可以调控成人肝脏细胞修复[4]。 4.Hippo 信号通路Hippo 通路是高度保守的级联反应通路，参与了胚胎发育和肿瘤生成的多个事件，还有证据表明在调控干细胞中起重要作用，如HPC[ ]。最近Lu 等发现受Hippo 通路减少的影响，在肝细胞中差异调控转录主要参与细胞运

国家基金申报书：恶性肿瘤发生、发展的细胞表观遗传机制0-G---1

项目名称：恶性肿瘤发生、发展的细胞表观遗传机制首席科学家：尚永丰北京大学起止年限：2011.1至2015.8 依托部门：教育部

二、预期目标总体目标：本项目瞄准表观遗传学研究的前沿，整合国内优秀研究人员，系统深入地开展恶性肿瘤发生发展及侵袭转移的表观遗传学研究。本项目的总体目标如下：阐明表观遗传关键机制即DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA对基因表达调控的影响；明确表观遗传调控在乳腺癌、肺癌发生发展及侵袭转移中的作用；揭示EMT过程中的表观遗传学变化及细胞重编程机制；阐明细胞微环境在肿瘤转移中的作用及机制；整合各种信息数据，描绘乳腺癌、肺癌发生发展及侵袭转移的分子调控网络。通过本项目的实施，建立和完善表观遗传学研究的新的技术体系，实现我国在生命科学及医学研究领域的理论创新，为恶性肿瘤预警、诊断、治疗和药物筛选提供新思路、新途径和新靶标，发现几个潜在的可以用于乳腺癌、肺癌诊断的分子标志物及药物治疗的分子靶标，并在本项目的实施过程中建立一支具有国际竞争力的研究团队。五年预期目标： 1、发现一批新的组蛋白修饰因子，探明组蛋白修饰与DNA甲基化之间相互作用的分子机制，筛选一批肿瘤相关ncRNA，鉴定一批具有潜在临床应用价值的肿瘤诊断及治疗的新的ncRNA分子靶标；鉴定一批新的EMT关键调控因子；发现针对转移型乳腺癌、肺癌的新的有效治疗靶点。 2、建立一整套适应于恶性肿瘤表观遗传学研究的技术平台和技术体系。 3、培养一批中青年学术带头人和学术骨干；培养研究生（含硕、博）50名以上、博士后12名以上。 4、在国际一流杂志（IF>10）发表论文8篇以上，在有影响力的杂志（IF>5）上发表论文25篇以上。

癌症恶病质的发病机制概述(一)

癌症恶病质的发病机制概述(一) 恶病质1]，尤其是癌性恶病质，是指恶性肿瘤患者处于食欲减退、极度消瘦、贫血、乏力和衰竭等综合表现下的一种状态。其中以消瘦和厌食为主要表现，是恶性肿瘤患者的直接死因之一。超过80%的晚期肿瘤患者均存在此综合症，且以消化系统肿瘤发生率最高，尤其是胃癌和胰腺癌。往往这些患者并不是死于肿瘤疾病的本身而是死于这种严重的体能消耗。癌性恶病质的发生除了大大增加肿瘤患者的死亡风险。在积极提倡恶性肿瘤带瘤生存的今天，恶病质对患者的生活质量的影响也无法忽视。虽然经过多年的临床及实验研究，人类对癌症恶病质的发病机制尚不十分了解，但已普遍认为其发病的主要原因包括三个方面：一是机体内糖、脂肪、蛋白质的代谢异常；二是肿瘤释放的某些因子的作用；三是机体本身对肿瘤的免疫和炎性反应。在治疗上，目前尚没有有效的治疗方法可以逆转这种状态，就像Barber所说的最好的治疗癌症恶病质的方法就是治愈肿瘤。但对于成人晚期实体肿瘤的治疗中这种理念尚无法实现的。对于绝大多数患者来说，治疗的目的仍是以改善患者的生活质量、延长患者的生存期为主要目标。 1现代医学对癌性恶病质发病机制的研究 1.1机体代谢异常研究发现癌症恶病质患者，体内糖、蛋白质及脂类的代谢可发生异常，能量代谢出现改变。糖代谢异常主要表现在胰岛素抗性改变、葡萄糖合成、糖异生和葡萄糖乳酸循环活性增加，葡萄糖耐量和周转下降。蛋白质异常则包括蛋白质周转、肌肉分解代谢以及肝脏和肿瘤的蛋白质合成增加，同时肌肉蛋白合成却下降。脂代谢异常表现为脂质动员增加，脂肪生成和脂蛋白脂酶活性降低，甘油三酯水平升高，高密度脂蛋白水平降低，静脉甘油水平升高同时血浆甘油清除率下降4]。 1.2肿瘤分子机制肿瘤坏死因子-a(TNF-a)是第一个被定为恶病质介导因素的细胞因子。研究表明TNF-a是一种分子量为25kd的膜蛋白，来自于单核巨噬细胞、脂肪组织和肿瘤细胞，可通过抑制包括脂蛋白脂肪酸在内的几种脂肪酶的活性，抑制脂肪合成；并能通过激活细胞核因子酉已蛋白（NF-kappaB），抑制肌细胞中肌肉转录调节因子（MYOD）蛋白质转录，及氧化应激使肌酸磷酸激酶活性下降，这两种已知途径达到消耗肌肉的目的2]。从而引起实验动物厌食、脂肪消耗、无脂体重降低及癌性恶病质。将人类TNF-a基因转移入实验大鼠的体内后，大鼠血中TNF-a呈升高表现，随之出现进行性消瘦、厌食等类癌性恶病质综合征，并在短期内很快死亡。将兔源抗TNF-a血清注入甲基胆蒽诱发的荷肉瘤的小鼠腹腔，能明显改善荷瘤小鼠的食欲减退5]。Bossola等2]研究认为，癌症患者血浆TNF-a浓度随着体重下降程度的增加而显著上升。白细胞介素-1(IL-l)也是一种恶病质因子，在癌性恶病质中，IL-l可直接作用于下丘脑饱食中枢和外周部位。给小鼠注射重组IL-1后，可出现厌食、体重下降、低蛋白血症和淀粉样物质升高。实验还发现中枢神经系统内IL-1浓度与动物进食呈负相关，因此认为IL-1作用于下丘脑外侧核腹部而引起厌食。同时发现在大鼠下丘脑腹侧注射IL-1受体拮抗剂，动物厌食现象明显改善6]。白细胞介素-6(IL-6)是另一个与癌性恶病质相关的细胞因子。其生物学效应呈多样性，一方面可增强免疫、促进造血、参与炎症反应及生理预防；但另一方面多种疾病的病理过程中都存在其身影。当血中有高水平IL-6的恶病质大鼠切除肿瘤后，体重恢复，IL-6水平则下降。实验显示给荷瘤小鼠注射抗IL-6抗体能减轻小鼠体重下降和脂肪消耗3]。与IL-l和TNF-a不同，IL-6能从荷瘤动物血中测出，其浓度与肿瘤负荷相关。事实上，IL-1可产生IL-6。浸润的炎性细胞作用于肿瘤边缘使之产生IL-1，后者再刺激肿瘤细胞产生IL-6，IL-6反过来作用于下丘脑而影响进食。当然IL-6也可直接或通过下丘脑、垂

肿瘤干细胞的转移策略研究

肿瘤干细胞的转移策略研究发表时间：2016-12-13T11:30:23.387Z 来源：《系统医学》2016年15期作者：吴俊 [导读] 转移是许多患者肿瘤复发和致死的主要因素，生物学中关于癌症的一些特征。云南省第二人民医院云南昆明 650000 【摘要】如今，在医学上对于有关于肿瘤方面的研究逐渐深入，以寻找关于治疗肿瘤的最佳方式。虽然在许多方面取得了明显的成果，但现在，肿瘤的转移仍然是癌症反复和致死患者的两个重要原因。在对癌症相关的机制转移中了解到，根据癌症干细胞的微环境和肿瘤特征，以研究治疗分子靶向，充分利用小侵入技术RNA等，以防止肿瘤的转移和复发，并以此研究有针对性的癌症治疗方法。【关键词】肿瘤转移;肿瘤干细胞;小干扰RNA;分子靶向治疗【中图分类号】R730.2 【文献标识码】A 【文章编号】2096-0867（2016）15-108-01 1 前言转移是许多患者肿瘤复发和致死的主要因素，生物学中关于癌症的一些特征，以及怎样预防肿瘤细胞的转移与如何补救，这是治疗癌症的两个关键方法。医学领域中，恶性肿瘤细胞转移到次级器官中的体腔，淋巴等，并且是由原发性肿瘤形成到肿瘤性质一致的情况下。即在转移阶段，拥有复杂形态的恶性肿瘤，但基本的特点却并不复杂，其主要是一个入侵的过程。此外，肿瘤细胞的不同表示传输特性也是不同的。肿瘤转移发生在相同的位置，其情况也可以是不同的，以腺癌的为例，其转移经常在血液中出现，肺鳞状细胞癌比较容易在淋巴内发生迁移，而部分癌症细胞在远处转移的情况则为少数，即便它是较强性的局部侵袭，但其反复的可能性较小。在某些恶性肿瘤中，具有较强侵袭的情况下，在切除病变后，则会容易发生二次侵袭。不断地思考最近的研究和探索的相似性和恶性现象的不同传输的差异，是帮助我们解决它的分子机制，准确地预测和消除容易导致死亡的肿瘤的主要方向。 2 肿瘤干细胞的微环境存活和分化的继续是肿瘤在微环境中的主要活动。微环境在恶性肿瘤转移中发挥重要的作用。炎症细胞，基质细胞，和细胞外基质作为在癌症干细胞微环境的主要构成。而其活动在微环境中的肿瘤干细胞，在微环境下能够继续的分化和增长。 3 肿瘤干细胞的特征相比于正常的干细胞，肿瘤干细胞拥有很多相似的地方。癌症干细胞和正常干细胞都有自我调节机制的生长方式，可通过不同的机构的信号通路，向其他器官进行转移和多向分化，并且可以自我更新。从正常干细胞衍生的癌症干细胞，是通过四到七倍转为恶性遗传的一种突变，所形成患者身体中新的肿瘤。 4 抗肿瘤干细胞转移的治疗方法 4.1 针对肿瘤干细胞的治疗 Cohnheim在一篇1875年的文章中提出这样的观点：细胞治疗的方式有长期固定的内部阻力，而这些特殊的干细胞与肿瘤原发和转移有着很大的关系。研究和进一步的治疗过程中发现，一个世纪以来，这一观点已经得到反复确认。经历了肿瘤干细胞的自我更新会和会发生组织不对称分裂的情况，发现自带细胞产生的再增殖并出现终末分化。在这过程中，干细胞自发阻止继续发生的损害。当正常的基因变异受到阻碍，出现癌症。通过干细胞对肿瘤细胞传统药物的抗性与转移的干细胞遗传异质性。从这个角度分析，传统医学可以杀死子细胞，但不能彻底解决全部肿瘤细胞。已有的研究中，我们不能说干细胞的来源是从对抗癌症干细胞中获取，但其仍然有一些相似之处，比如环境耐受性，自我更新，以及其他可能发生的变化。最近的研究表明假设：结肠癌转移是因WNT与EMT的活化而发生的，癌症干细胞位于肿瘤侵入的前列也证明了这个说法。并且，在本研究中值得关注的是，这些活动的癌症干细胞并没有被加强，对此我们必须采取一种新的方法。目前我们能够确认，其一些重要的路径会出现异常信号并发生一些变化，但它们不是当前靶向治疗的主要的方向。因此，在肿瘤干细胞的治疗中，正常干细胞是否会被损坏，我们仍然需要大量的研究得出更准确的结果，由于表示癌症干细胞的特性。 4.2 小干扰RNA技术的应用 RNAi在mRNA水平上是属于一种高度异化的基因沉默机制。切割细胞内的dsRNA，在完成基因沉默之前，介质切割与识别mRNA分子并转录。这种方法是处理在肿瘤转移在现代遗传学研究的一个重要途径。Yu等人相信siRNA可以专门为乳腺癌的治疗中使用，通过在小鼠癌症干细胞的蛋白质合成，然后用let-7为表达愈合方式，在小鼠的卵巢干细胞的多项能力已有所降低。基于体外和在siRNA治疗方案的小鼠体内试验，可以阻止各种癌症干细胞的特征表现。并且，传统的药物治疗作用已增加了一些作用，在Halder等的实验中发现，小鼠皮下已经转染3种卵巢癌症细胞，用粘着斑激酶向体内脂质体转入的方法。试用控制后发现，使用小鼠激酶粘着和对照组的未使用的相比，肿瘤重量有44％到72％的退减，然后在加入联合药物与未加入的组对照中，肿瘤重量减少94％至98％。同时，在卵巢癌细胞中docetaxel产生了抗药性，粘着斑激酶和docetaxel的组合方案，也有显著效果。这告诉我们，传统的化疗药物和小干扰RNA化疗组合的方式，可以帮助治疗并减少阻力，提高的癌症干细胞转移的效果的预防和治疗效果。 4.3 分子靶向治疗在2005年的ASCO年会表明，临床肿瘤已进入分子肿瘤学时代，关于看待肿瘤的治疗，实现控制肿瘤，并不是像以前的政策（找到并摧毁肿瘤）。在转移性肿瘤的治疗方面，我们虽然需要一些放疗和化疗的常用方法，并且抑制恶性生殖类型的失控扩散，但随着深入的研究和治疗，并与遗传差异的发展，我们已经得到了更多的与癌症相关的基因。获得治疗联合化疗和小分子激酶抑制剂，单抗体和信号转导途径也取得了良好的效果。研究主要集中在下一阶段制定有针对性的，针对癌症干细胞的药物。其药物研究的主要目标是针对间质性互动，淋巴管一些问题等。如今的研究环境中，细胞毒性和抗血管生成药物在神经胶质瘤异种移植物内可以减少癌干细胞的数量。只有加强针对性药物的生物学研究，多样性下，为了效果准确的评估，选择研发高效率的分子靶标必不可少。 5 总结在肿瘤干细胞的研究上，寻找对疾病越来越具有疗效的新方法，为更有效的治疗癌症。在现今已有肿瘤癌症干细胞的研究成果下，癌症治疗可以分这几种方法：第一，因为所有的细胞，特别是发现肿瘤细胞的突变有可能转化为癌症干细胞，或转移或复发病情较重的患者