可治性罕见病—溶酶体酸性脂肪酶缺乏症
可治性罕见病—Chediak-Higashi综合征
可治性罕见病—Chediak-Higashi综合征一、疾病概述Chediak-Higashi综合征(Chediak-Higashi syndrome，CHS)，又称先天性白细胞颗粒异常综合征，为常染色体隐性遗传性疾病。
由位于人1q42上的LYST(lysosomal rafficking regulator)基因突变所致。
L YST产物为分子质量430 000的胞质蛋白，叫作溶酶体运动调节蛋白。
该蛋白功能尚未明确，已有研究提示它与胞质中的由膜结构组成的囊泡( vesicle)运动有关，并在囊泡形态和大小的调节中起重要作用[1,2]。
CHS患者的特征表现为细胞内颗粒形态异常，这些颗粒来自溶酶体或溶酶体有关的细胞器。
溶酶体是细胞对胞内外的生物大分子进行分解消化的一种囊泡性结构。
中性粒细胞的嗜天青颗粒即为一种溶酶体，黑素细胞的黑素小体、血小板的α/δ 颗粒及NK细胞和细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocytes，CTL)中的溶细胞颗粒(lytic granule)也属溶酶体有关的囊泡结构。
由于L YST蛋白主要调节溶酶体膜的功能和颗粒的运动，因此虽然体内有多种含溶酶体的细胞，仅有那些依赖溶酶体分泌或释放内容物的细胞功能才受到影响。
中性粒嗜天青颗粒（初级溶酶体颗粒），在与吞噬体融合形成次级溶酶体时，其内容物即各种蛋白水解酶即释放入吞噬体。
在CHS中由于颗粒融合形成巨大溶酶体，在次级溶酶体中各种水解酶含量减少，并且初级溶酶体的运动与吞噬体合并后释放内容物速度缓慢而不协调。
患者的中性粒细胞的吞噬和活性氧代谢能力正常，但杀死吞噬体中微生物的速度和能力减弱[3]。
CHS的细胞膜较正常细胞膜的流动性增大，引起膜活化的调节异常，并且通过Mac -1(CD11b/CD18)表达减少和细胞内cAMP 浓度升高，引起中性粒细胞黏附和趋化功能的减弱[3]。
单核巨噬细胞中溶酶体也呈类似改变[3]。
CHS患儿的CTL和自然杀伤(nature killer，NK)细胞的细胞毒功能也存在缺陷[4,5]。
罕见病-从溶酶体病说起
罕见病是病种细分后的必然结果
疾病的分类和命名 现代医学的发展必然使得疾病的种类越来越多 每种疾病所占的比例也就越来越小 小到足以称之为“罕见病”。
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面对“罕见病时代” 我们准备好了吗？
罕见病多少种？
枫糖尿病同型胱氨酸尿症酪氨酸血症枫糖尿病同型胱氨酸尿症酪氨酸血症型酪氨酸血症酪氨酸血症iiiiii型鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症酪氨酸血症型鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症酪氨酸血症ii型甲基丙二型甲基丙二酸血症22甲基丁酰辅酶甲基丁酰辅酶aa脱氢酶缺乏症脱氢酶缺乏症33甲基巴豆辅酶甲基巴豆辅酶aa羧化酶缺乏症羧化酶缺乏症多种辅酶多种辅酶aa羟化酶缺乏症线粒体乙酰乙酰辅酶羟化酶缺乏症线粒体乙酰乙酰辅酶aa硫解酶缺乏症肉碱吸收障硫解酶缺乏症肉碱吸收障碍肉碱棕榈酰转移酶缺乏碍肉碱棕榈酰转移酶缺乏型肉碱棕榈酰转移酶型肉碱棕榈酰转移酶缺陷短链酰基辅酶缺陷短链酰基辅酶aa脱氢酶缺陷中链酰基辅酶脱氢酶缺陷中链酰基辅酶aa脱氢酶缺陷脱氢酶缺陷筛后也完全不能治筛后也完全不能治11
by “a large number of rare diseases, each of which
causes malignant growth in breast tissue and requires
individual treatment”.
Trastuzumab 曲妥珠单抗 治疗 HER-2阳性
From Medline：/medlineplus/rarediseases.html
总发病率：~ 8.3％ 发病率：200,000/300,000,000 < 1/1500的为罕见病。 平均发病率：25,000,000/7,000*300,000,000 = 1/120,000
可治性罕见病—多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症
可治性罕见病—多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症一、疾病慨述多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency，MADD)是一种常见的脂肪酸氧化代谢紊乱，属常染色体隐性遗传，于1976年由Przyrembel等首次报道。
MADD是由于编码线粒体的电子转运黄素蛋白(ETF)α或β亚单位或电子转运黄素蛋白一泛醌氧化还原酶[ETF - QO]，又称电子转运黄素蛋白脱氢酶(ETFDH)]的基因先天缺陷所致的遗传性疾病[1]。
ETF及ETFDH是脂肪酸p氧化电子传递过程中关键的转运体，ETF为至少12种线粒体脱氢酶的电子受体，位于线粒体基质内，接受来自脂肪酸B氧化过程中多种脱氢酶脱氢产生的电子，再转运至位于线粒体内膜的ETFDH，并经由ETFDH所结合的泛醌运至呼吸链复合体Ⅲ，产生ATP为机体供能。
ETF或ETFDH缺陷均可引起线粒体呼吸链多种脱氢酶功能受阻，使其脱氢产生的电子不能下传，导致脂肪酸、支链氨基酸、维生素B及能量代谢障碍，故本病命名为MADD。
理论上ETF或ETFDH的缺陷会累及脂肪酸β氧他中所有的脂酰辅酶A脱氢酶，进而导致反应底物酰基辅酶A在血中蓄积，衍生出过多有害代谢产物，其中部分在尿中排出。
由于气相质谱检测发现患者尿中有大量戊二酸、异戊酰甘氨酸、乙基丙二酸、己二酸、辛二酸及癸二酸等二羧酸，该病又被称为戊二酸血症Ⅲ型(GA -Ⅲ)。
虽然MADD发病率并无明确报道，但患者并不少见。
Tanmoki等发现日本185所大型医疗机构1985-2000年检出的64例脂肪酸氧化障碍患儿中14例为MADD(22%)，提示MADD是日本脂肪酸代谢紊乱最常见病因之一[2]。
2005-2012年新华医院对1.5万例高危儿行串联质谱检测，发现65例MADD患者，提示MADD是中国人常见而重要的脂肪酸代谢缺陷[3]。
二、临床特征MADD临床表现高度异质，可分为3型：新生儿期发病伴先天畸形(type I)、新生儿期发病无先天畸形(typeⅢ)和轻型或迟发型(typeⅢ)[4]。
可治性罕见病-生物素酶缺乏症
生物素酶缺乏症一、疾病概述生物素酶缺乏症(biotinidase deficiency)是一种罕见的常染色体隐性遗传代谢性疾病，发病率约为 1 ：60 000。
生物素( biotin)又称维生素H、维生素B7，是一种重要的水溶性维生素，广泛存在于天然食物中，需在肠道中经过生物素酶的作用生成游离的生物素才能参与蛋白质、脂肪和糖类（碳水化合物）三大营养物质的代谢。
生物素酶基因(BTD)突变引起生物素酶功能缺失或水平降低[1，2]。
BTD基因位于3p25，有4个长度分别为79 bp、265 bp、150 bp和1502 bp的外显子[3]。
至今已经发现21种不同的突变导致生物素酶缺乏。
二、临床特征主要表现为皮肤、毛发和神经系统损害，癫痫发作是最常见的首发症状。
其他临床表现有惊厥、肌张力低下、共济失调、发育迟缓、视神经萎缩和神经性耳聋。
急性发作时可发生酮症酸中毒、低血糖和有机酸尿等代谢异常。
若得不到及时治疗常导致昏迷和死亡。
迟发性生物素酶缺乏症可于成年后起病，甚至不出现症状[4]。
三、诊断尿液有机酸和血浆酰基肉碱谱分析可出现特征性的有机酸和血浆酰基肉碱，确诊需依赖生物素酶活性测定或基因分析[5，6]。
四、鉴别诊断1、生物素缺乏长期营荞不良或特殊饮食的患者可能出现生物素缺乏，表现为毛发、指甲和皮肤损害，严重时引起食欲缺乏、四肢无力、共济失调、瘫痪、视听功能下降等神经精神损害。
部分慢性胃肠道疾病，如短肠综合征、肠道外营养等，可导致生物素吸收障碍。
采用特殊饮食治疗的某些遗传代谢病，如苯丙酮尿症、丙酸血症等，若饮食配方中没有添加生物素，也可能出现生物素缺乏[7，8]。
2、丙酸血症丙酸血症患者尿液有机酸分析除3-羟基丙酸显著增高外，还伴有3-甲基巴豆酰甘氨酸、甲基枸橼酸增高，但血液丙酰肉碱显著增高，生物素酶活性正常，可通过对丙酰辅酶A羧化酶基因进行突变分析来鉴别。
五、治疗1、生物素治疗需终身给予治疗剂量的生物素，多首先采用肌内注射，然后改为口服。
第一批罕见病目录
26
Erdheim-Chester病
Erdheim-Chester Disease
27
法布雷病
Fabry Disease
28
家族性地中海热
Familial Mediterranean Fever
29
范可尼贫血
Fanconi Anemia
30
半乳糖血症
Galactosemia
18
瓜氨酸血症
Citrullinemia
19
先天性肾上腺发育不良
Congenital Adrenal Hypoplasia
20
先天性高胰岛素性低血糖血症
Congenital Hyperinsulinemic Hypoglycemia
21
先天性肌无力综合征
Congenital Myasthenic Syndrome
64
淋巴管肌瘤病
Lymphangioleiomyomatosis (LAM)
65
赖氨酸尿蛋白不耐受症
Lysinuric Protein Intolerance
66
溶酶体酸性脂肪酶缺乏症
Lysosomal Acid Lipase Deficiency
67
枫糖尿症
Maple Syrup Urine Disease
68
马凡综合征
Marfan Syndrome
69
McCune-Albrigh综合征
McCune-Albright Syndrome
70
中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症
Medium Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency
溶酶体酸性脂肪酶缺乏症介绍PPT培训课件
基因检测及突变分析
基因突变筛查
通过对患者基因进行突变筛查，可发现导致酸性脂肪酶缺乏症的特定基因突变。
家系分析
通过对患者及其家属进行基因型分析，可确定遗传方式及突变基因来源。
影像学检查
03
X线检查
CT或MRI检查
超声检查
部分患者可出现骨质疏松、骨折等骨骼异 常表现，X线检查有助于发现这些异常。
对于疑似伴有中枢神经系统受累的患者， CT或MRI检查可发现脑部病变。
LALD主要是由于LAL基因突变所致，常染色体隐性遗传。基因突变 导致LAL酶活性降低或完全缺乏，使得胆固醇酯和三酰甘油无法正常 代谢，进而在溶酶体内蓄积，引发一系列临床症状。
临床表现及分型
临床表现
患者可能出现肝脾肿大、黄疸、生长发育迟缓、神经系统症 状（如智力障碍、癫痫等）以及眼部异常（如角膜混浊、视 网膜病变等）。
在诊断过程中，需要与其他引起肝脾 肿大、黄疸等症状的疾病进行鉴别， 如尼曼-匹克病、戈谢病等。通过详细 的病史询问、体格检查和实验室检查 ，有助于准确鉴别诊断。
02
溶酶体酸性脂肪酶结构及 功能
溶酶体酸性脂肪酶结构
溶酶体酸性脂肪酶是一种水解 酶，属于丝氨酸水解酶家族。
它由多个亚基组成，每个亚 基都含有特定的催化结构域
心血管疾病
脂质沉积在血管壁，增加动脉粥样硬化的风险， 可能导致冠心病、心肌梗塞等心血管疾病。
神经系统疾病
脂质在神经系统的异常沉积，可能引发脑病、神 经退行性变等疾病。
预防措施建议
饮食控制
保持低脂饮食，减少饱和 脂肪和胆固醇的摄入，增 加不饱和脂肪的摄入。
定期体检
定期监测血脂、肝功能等 指标，及时发现并处理异 常情况。
可治性罕见病—肌酸缺乏综合征
可治性罕见病—肌酸缺乏综合征一、疾病概述肌酸缺乏综合征(creatine deficiency syndrome，CDS)又称脑肌酸缺乏综合征，是一组由肌酸合成和转运障碍导致脑肌酸缺乏引起的先天性遗传代谢病。
包括3种疾病：其中肌酸合成障碍分为胍基乙酸甲基转移酶(guanidinoacetate methyltransferase，GAMT)缺陷和L-精氨酸：甘氨酸脒基转移酶(L-arginine: glycine amidinotransferase，AGAT)缺陷均为常染色体隐性遗传[1,2]；及X-连锁隐性遗传由SLC6A8基因突变所致的肌酸转运(creatine transporter，CRTR)缺陷[3]。
肌酸(creatine)是一种自然存在于脊椎动物体内的含氮有机酸，为神经组织和肌肉提供能量。
肌酸的合成通过两个酶促反应完成：①精氨酸在AGAT催化下转脒基给甘氨酸生成胍基乙酸；②胍基乙酸和S-腺苷-L-甲硫氨在GAMT催化下生成肌酸和S-腺苷高半胱氨酸。
肾脏和胰腺中AGAT活性较高，肝脏中GAMT酶活性较高，肌酸通过血液运输到达各组织器官被利用，主要是脑和肌肉。
肌酸到达脑和肌肉后，由钠和氯依赖牲肌酸转运体(CRTR)介导进入细胞，细胞内部分肌酸在肌酸激酶(CK)催化下逆转化为磷酸肌酸，同时产生能量。
另一部分肌酸和磷酸肌酸再通过非酶促反应转化为肌酐，主要通过尿液排泄。
二、临床特征CDS临床表现为精神发育迟滞、语言发育迟缓和癫痫。
患者发育迟滞程度轻重不等，以合并多动和孤独症为特征，运动障碍以锥体外系为主要表现。
分3型：1、GAMT缺陷[4-6]已报道100余例患者。
起病年龄3--6个月至3年。
在一个对80例患者的综述中指出GMAT缺陷最常表现为智力低下和癫痫。
几乎所有的患者均可出现智力低下及不同程度的语言表达障碍。
约78%患者有癫痫发作，发作形式为肌阵挛，全面强直阵挛，点头及失张力发作。
30%出现运动障碍以锥体外系症状为主要表现，约60%表现为严重的智力低下，难治性癫痫和运动障碍。
中国罕见病药品可及性现状及解决建议
中国罕见病药品可及性现状及解决建议文/邵文斌 李杨阳 王菲 朱逸婧 肖磊 通讯作者/黄如方【摘要】当前，中国罕见病患者面临最大的困难是药品的可及性问题。
在国家《第一批罕见病目录》纳入的121 种罕见病中，有74 种罕见病在美国、欧盟或日本等地有以之为适应证的治疗产品上市销售。
但在上述罕见病当中，9 种罕见病在中国境内无药，22 种罕见病在国内有治疗药品但存在超适应证使用情况，13 种罕见病涉及的所有治疗药品均未纳入我国医保支付范围，部分已纳入医保范围的药品仍面临市场准入障碍。
全球范围内，许多发达国家和发展中国家已将罕见病纳入公共治理范畴，大量实践经验表明，从国家层面系统解决罕见病药品的可及性问题，不仅能显著提升全民健康获得感，还可以促进产业发展，同时对医疗保障基金影响是有限且可控的。
建议我国尽快制定“罕见病国家行动计划”，围绕罕见病的基础研究、药品研发、仿制与生产和医疗保障，构建可持续的创新和发展生态环境。
【关键词】罕见病；孤儿药；可及性；政策建议China Food & Drug Administration Magazine 5.加强患者及患者组织在各项罕见病事务中的参与患者及患者组织是罕见病事业发展中一个非常重要的利益方，从全球来看，患者组织在罕见病科研、临床实验、药品研发、医患教育、社会倡导等方面都发挥了不可或缺的作用。
建议在未来的“罕见病国家行动计划”中，进一步加强患者及患者组织在各项罕见病决策中的参与，真正做到“以患者为中心”。
作者简介邵文斌，艾昆纬（IQVIA）企业管理咨询有限公司中国区，副总裁李杨阳，艾昆纬（IQVIA）企业管理咨询有限公司中国区，管理咨询业务，总监王菲，艾昆纬（IQVIA）企业管理咨询有限公司中国区，管理咨询业务，咨询顾问朱逸婧，艾昆纬（IQVIA）企业管理咨询有限公司中国区，管理咨询业务，助理咨询顾问肖磊，上海四叶草罕见病家庭关爱中心，资深顾问，北京大学公共卫生学院公共卫生硕士在读通讯作者：黄如方，上海四叶草罕见病家庭关爱中心（又名罕见病发展中心，CORD），主任，研究方向：罕见病、疾病卫生经济学、社会学，卫生新闻传播等虑到大多数罕见病药品生产企业都是中小型企业，也是成本敏感型企业，建议政府借鉴在抗癌药引进实践中的成功经验，进一步对创新罕见病药品的引进给予适当的税收优惠和差异化检验要求：一是对罕见病药品的进口实施零关税；二是进一步降低罕见病药品本地化生产环节的增值税税负；三是对进口化学药改为凭企业检验结果通关，不再逐批强制检验。
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可治性罕见病—溶酶体酸性脂肪酶缺乏症
一、疾病概述
LIPA基因定位于l0q23. 2—23.3，由36 kb核苷酸序列、10个外显
子组成，至今已发现50余种突变类型。
LIPA基因缺失、插入和无义突变
都会导致LAL活性缺失或非常低下，而常见的局限于第10外显子的错义
和缺失突变引起LAL蛋白羧基端小缺失，LAL尚存部分活性。
根据酶缺乏
程度和临床表现不同，溶酶体酸性脂肪酸酶缺乏症分为两种临床表型：Wolman病(Wolman disease)和胆固醇酯贮积病( cholesteryl ester storage disease，CESD)。
Wolman痫由于LAL严重或完全缺乏，常在婴
幼儿期起病，进展迅速，为重型，由Wolman等1956年首次报道[1]。
该
发病率约1：100 000活产婴，以犹太人多见，目前文献报道仅见30余例，其中，国内共4例[2-5]。
CESD由于残存部分LAL活性，故起病较晚，进
展缓慢，症状较轻，表现多样，其发生率约1：40 000，仅见20余例文
献报道，国内尚无相关报道。
二、临床特征
Wolman病常在出生后2个月内起病，主要表现为呕吐、脂肪泻、喂
养困难，生长迟缓、腹胀、进行性肝脾肿大，伴肾上腺皮质功能减退、肝
功能异常、凝血功能障碍、贫血、血小板减少等。
多在3～6个月因营养
不良、肝衰竭和肾上腺皮质功能减退而死亡。
胎儿期Wolman病可有肾上
腺坏死、胎儿腹水等表现。
黄瘤样改变发生于肝脏、肾上腺、脾脏、淋巴结、骨髓、小肠、肺及胸腺，皮肤、视网膜及中枢神经系统可见轻型改变。
骨髓活检可见泡沫样细胞。
双侧肾上腺点状钙化为其特征性改变。
CESD多儿童期起病，临床表现变异较大，包括：吸收不良（呕吐、
腹泻、脂肪泻、腹胀）、肝脏疾病（肝功能异常、黄疸、脂肪变、纤维化、肝硬化和食管静脉曲张并发症，肝衰竭）、继发性脾功能亢进（贪血、血
小板减少）、早发动脉粥样硬化（冠状动脉、脑卒中）。
轻者可不影响寿命，其预后主要取决于疾病严重性。
三、诊断
根据典型临床表现，如婴儿期起病，有呕吐、脂肪泻、喂养困难，生
长迟缓、腹胀、肝脾肿大、肾上腺皮质功能减退等表现应警惕Wolman病。
实验室检查显示贫血、血小板计数减少，肝功能异常及凝血功能障碍，血
脂水平正常或轻度升高。
骨髓活检或肝活检可见泡沫样细胞。
腹部影像学
检查显示双侧肾上腺坏死或钙化。
对于临床上肝大、肝功能异常、血脂异
常的患者应警惕CESD。
两者诊断主要依靠LIPA基因测序及外周血白细胞、皮肤成纤维细胞或滤纸片LAL酶活性检测[6]。
四、鉴别诊断
1．尼曼匹克病A/B型
为常染色体隐性遗传的溶酶体贮积病，由于溶酶体鞘磷脂酶基因突变
导致鞘磷脂贮积。
患儿表现为腹部膨隆、肝脾大，A型患者有严重神经系
统症状。
实验室检查示血小板计数减少、肝功能异常及高血脂。
骨髓涂片
可见泡沫样细胞，高碘酸一希夫(PAS)染色呈弱阳性。
酶学检测示酸性鞘
磷脂酶活性减低，SMPDl为其致病基因[7]。
2．戈谢病( (Gauchcr disease, GD)
是由于酸性8一葡萄糖苷酶基因突变导致溶酶体葡萄糖脑苷脂贮积，
为常染色体隐性遗传病。
该病分非神经病变型（I型）、神经病变型（Ⅱ
和Ⅲ型）、围产期致死性和心血管型。
患儿袁现为肝脾大、全血细胞计数减少和凝血障碍、骨痛或合并神经系统症状。
实验室检查显示贫血、血小板计数减少。
骨髓涂片可见戈谢细胞，PAs染色强阳性，酶学检测示葡萄糖脑苷脂酶活性明显降低，通常不存在肾上腺皮质钙化和血脂水平异常[8]。
GBA突变为其致病基因。
3．家族性高胆固醇血症( familial hyr某rcht}lesterllIemia．FH)是儿童期常见的高脂血症，为常染色体显性遗传。
患儿表现为皮肤及跟腱黄色瘤、早发心血管疾病等。
实验室检查示血胆固醇升高，无肝脾大表现，LDLR、APOB和PCSK9基因突变可以解释60%～80%的病例[9]。
五、治疗
目前的治疗包括对症支持治疗和针对酶缺乏的病因学治疗（造血干细胞移植、酶替代和基因治疗）。
Wolman病临床以对症支持治疗为主，包括低脂或无脂配方奶喂养、
胃肠外营养、补充脂溶性维生素、糖皮质激素和盐皮质激素替代等。
早期造血干细胞移植可防止肝功能衰竭和死亡[10]。
2000年，美国首次报道l 例Wolman病患儿骨髓移植成功案例[11]。
2023年，以色列学者报道1例Wolman病患儿经脐带血成功移植[12]。
有报道个别患儿生存年龄可至11
岁[11]．但移植成功率不高。
CESD病可通过服用他汀类、考来烯胺、低
脂饮食以降低胆固醇水平。
2023年12月，FDA批准Kanuma( sebelipase alfa)为首个治疗溶酶体酸性脂肪酶缺乏症的药物[13]。
基因治疗尚在研
究之中。
六、典型病例
患儿，男，生后16天，因“呕吐、腹泻、腹胀、体重不增10天”于广州市妇女儿童医疗中心门诊就诊，怀疑肠梗阻收住新生儿科，拟行剖腹探查手术。
患儿为第4胎第2产足月出生，出生体重3.5 kg，出生时未见异常。
出生后1周出现呕吐、腹胀，大便为黄色稀烂便，体重小增。
家族史：其兄长曾有类似病史，表现为腹胀、呕吐、肠梗阻、肝脾大，出生后2个月死亡。
父母汉族人，非近亲结婚，身体健康。
母亲自然流产和人工流产各1次。
体检：体重3.1 kg，皮肤轻度黄染，皮下脂肪少，心肺无异常，腹胀，肝右肋下4 cm，质中，脾左肋下3 cm，质中，肠鸣音存在，四肢活动自如，肌张力正常。
辅助检查：血常规检查显示白细胞计数8.5某109/L，血红蛋白122 g/L，血小板计数239某109/L，外周血白细胞形态正常。
尿常规正常，大便常规检查提示脂肪球(+++)。
丙氨酸转氨酶21 U/L，总胆红素118.1 t,-mol/L，直接胆红素18.3 Vmol/L，胆固醇3.03 mmol/L(3.4～
5.2)．高密度脂蛋白胆固醇0. 45 mmol/L(O. 88～1. 88)，低密度脂蛋白胆固醇1.82 mmol/L(2. 7～3.1)，三酰甘油1.44 mmol／L(0. 23～1.
70)，载脂蛋白A1 0.39 g/L(O. 96～1. 61)，载脂蛋白B O．62 g/L(O. 39～1. 05)，载脂蛋白E95 mg/L(27～53)。
血气分析pH 7.41，HC03 16.0 mmol/L，BE -6.8 mmol/L，血浆电解质、血糖、乳酸正常。
凝血酶原时间14.7 s(10. 4～14.O)，凝血酶时间17.6s(9.0～14.0)，部分凝血酶原时间36.45s(23.0～38.0)，纤维蛋白原1.14 g/L(2.0～4.0)。
血浆促肾上腺皮质激素5.79 pmol/L(2. 2—10.2)、血清皮质醇632
nmol/L(173—770)。
血浆酰基肉碱谱分析、尿GC/MS有机酸分析均未见异常。
影像学检查：术前腹部X线平片检查提示肾上腺钙化影及肠功能紊乱（见图中①）。
腹部CT扫描证实双侧肾上腺肿大、皮质钙化，外观基本
正常（见图中②、③）；肝脏肿大，密度普遍减低，提示肝脏脂肪浸润
（见图中④）；增强扫描提示部分肠管积液增多，肠壁增厚（见图中⑤）。
手术及预后情况：入院第2天行剖腹探查术，术中发现患儿肝、脾、
淋巴结明显肿大，质地硬，表面可见黄色沉积物（见图中⑥）．肠管充血
肿胀、僵硬（见图中⑦），腹膜后触及硬性包块。
术中取肝、淋巴结组织
进行病理活检。
因怀疑为遗传代谢性疾病，未做特殊手术治疗，术后伤口
愈合良好。
术后仍呕吐、腹胀，肝脾进行性肿大，黄疸消退，术后10d患
儿父母要求自动出院，放弃治疗，于生后1个月余死亡。
病理检查：组织活检镜下示肝细胞肿大，胞质内含有数量不等、大小
不一的脂质窄泡，胞质呈泡沫样变，肝窦内见多量吞噬脂质的组织细胞义
称泡沫细胞浸润（见图中⑧、⑨）；淋巴结活检镜下示淋巴结皮质区淋巴
滤泡广泛增生，淋巴窦及副皮质区见多量泡沫样细胞散在或灶性分布（见
图中⑩），镜下改变符合先天性脂质代谢性疾病所致的内脏器官黄色瘤性
改变。
酶学分析：术后第2天取外周血进行溶酶体贮积病相关酶学分析。
患
儿白细胞溶酶体酸性酯酶3.5 nmol(mg．h)[35. 5～105.8
nmol/(mg．h)]，提示溶酶体酸性酯酶缺乏。
患儿父、母亲白细胞溶酶体
酸性酯酶活性分别为80.3和50.9 nmol/(mg．h)。
基因突变分析：患儿LIPA基因第4外显子上c．318 ins T插入突变
的纯合子，在第4外显子编码区内第106位密码子产生一新的移码突变，c．318 ins T，p．Phel06fsX4、其父母均为该突变的杂合子。