胰岛素系列产品临床文献资料-白皮本(最终版)

目录一、多中心、随机、开放、对照临床研究比较优思灵R和诺和灵R治疗糖尿病的有效性和安全性 (1)二、精蛋白人胰岛素注射液治疗糖尿病患者的安全性和有效性随机对照临床研究 (7)三、多中心、随机、开放、对照临床研究比较优思灵30R和诺和灵30R治疗糖尿病的有效性和安全性 (11)四、多中心、随机、开放、对照临床研究比较优思灵50R和诺和灵50R治疗糖尿病的有效性和安全性 (18)多中心、随机、开放、对照临床研究比较优思灵R和诺和灵R治疗糖尿病的有效性和安全性研究人员：四川大学华西医院主要研究者：田浩明重庆医科大学附属第二医院主要研究者：杨刚毅昆明医学院第二附属医院主要研究者：徐勉广西医科大学第一附属医院主要研究者：肖常青中国人民解放军白求恩国际和平医院主要研究者：朱旅云中国人民解放军北京军区总医院主要研究者：吕肖锋研究时间：2007年7月-2008年8月研究目的：研究珠海联邦制药股份有限公司研制的重组人胰岛素注射液（优思灵R）对糖尿病患者的疗效和安全性。

研究方法：多中心、阳性对照、1∶1随机、开放设计。

受试者数（计划和分析例数）：计划入选病例220例，其中试验组与对照组各110例，实际入选病例211例，进入统计分析病例共211例。

入选标准：1) 签署知情同意书。

2) 年龄≥18岁，且≤65岁；男女不限。

3) 按照1999年WHO诊断标准的1型或2型糖尿病患者，糖化血红蛋白（HbA l C）≤13%且≥7.0%（1个月内的检查数据均有效），同时满足以下一项：空腹血糖（静脉）≤16.7且≥7.0mmol/L，或餐后2小时血糖≥11.1且≤25mmol/L，或餐后2小时以后血糖≥11.1且≤25mmol/L。

4) 2型糖尿病患者在筛选前使用一种或两种口服降糖药（除外胰岛素增敏剂）治疗，病情稳定，且药物剂量稳定1个月以上，血糖控制不佳者；或2型糖尿病患者在筛选前仅使用胰岛素治疗，病情稳定，且药物剂量稳定1个月以上，血糖控制不佳者；或新诊断的未用任何降糖药物的糖尿病患者；或1型糖尿病患者血糖控制不佳者。

排除标准：1) 在参加本试验前3个月内曾接受过其他研究药物。

2) 肝、肾功能受损，参照各医院当地实验室的正常值，血清ALT（谷丙转氨酶）超过参考范围上限2倍；Cr（肌酐）超过参考范围上限。

3) 体重指数（BMI）≤18或≥30kg/m2。

4) 在过去的5年内有药物滥用史及酒精依赖史。

5) 患者不愿意或不能够进行准确地血糖自我检测。

6) 患者不能够依从研究者决定的胰岛素治疗和糖尿病饮食。

7) 由研究者判断的出现反复发作的低血糖事件。

8) 现在使用全身糖皮质激素治疗。

9) 严重心脏病或心功能不全者。

如：失代偿性心衰（NYHAⅢ期及IV期）；诊断为不稳定性心绞痛；既往12个月有心梗史等。

10) 严重的糖尿病及其他并发症：如慢性并发症如病程较长的痛性神经病变、视网膜病变眼底出血等；或急性并发症（如酮症酸中毒等）。

说明：如患者在筛选时并发酮症酸中毒，基线时如果已经纠正，可以入选。

11) 已知对试验药品或相关产品过敏。

12) 妊娠、哺乳或有意向妊娠，育龄期妇女未使用有效的避孕措施（是指宫内节育器、口服避孕药及阻碍措施）。

13) 任何其他的由研究者判定的明显情况或合并疾病：如内分泌、心脏、神经、肿瘤等疾患，其他胰腺疾病或经研究者判定未控制的高血压（血压≥180/110mmHg）。

14) 有精神病史者。

退出标准：1）出现明显不良事件，需中断治疗或影响继续治疗者（包括妊娠或有意向妊娠）。

2）反复发生严重低血糖事件，研究者认为要退出研究。

3）患者撤回知情同意。

4）受试者依从性差或不遵守试验步骤。

5）申办者中止试验。

6）其他。

受试药物的规格、批号、用法用量：优思灵R注射剂规格：100IU/ml， 3ml笔芯批号：20070802，有效期：24个月。

药物来源：珠海联邦制药股份有限公司中山分公司生产并提供用法用量: 每天三次，早中晚餐前15-30分钟内皮下注射。

起始剂量：建议每次4IU-8IU，或根据患者实际情况和研究者经验给予起始剂量。

使用后，前4周医生根据患者的血糖情况每周至少两次电话随访，指导患者调整胰岛素剂量，后8周内每周指导一次。

对照药物的规格、批号、用法用量：诺和灵R注射剂规格：100IU/ml， 3ml笔芯批号：TZF0016，有效期：30个月。

药物来源：诺和诺德生产，珠海联邦制药股份有限公司提供用法用量：同优思灵R注射剂。

评价标准主要疗效指标：（1）用药12周后，糖化血红蛋白(HbA1C)的变化。

次要疗效指标：（1）用药12周后，餐后2小时血糖的变化。

（2）用药12周后，空腹血糖的变化。

安全性评价指标：（1）研究依从性和治疗期间胰岛素用量。

（2）体格检查和生命体征的变化。

（3）实验室检查、ECG检查的变化。

（4）比较两组治疗药物的低血糖事件发生率。

（5）比较两组收集记录的其它不良事件，包括局部注射反应。

（6）治疗期间合并用药的情况。

（7）提前退出的情况。

统计方法统计分析数据集●全分析集（FAS）根据意向性分析（ITT）的基本原则，所有随机化并至少使用了一次试验药物的受试者将纳入FAS。

FAS中疗效相关部分的缺失数据采用最近一次观测数据结转（LOCF）的方法进行估计。

FAS是本次研究疗效评价的主要数据集。

●符合方案集（PPS）完成计划治疗与访视、没有明显影响疗效的违背方案情况的全部病例，构成本研究的符合方案集。

明显影响疗效的违背方案的情况在数据审核时最终确定，可以包括以下几种情况（但不限于这些情况）：不符合入选标准，入选后存在干扰性治疗，依从性差，随访超出窗口期等。

PPS是本次研究疗效评价的次要数据集。

●安全性数据集（safety）经随机化分组，至少服用一次试验药物，具有用药后安性评价数据的病例，构成本研究的安全性人群。

一般原则所有的统计检验均采用双侧检验，P值小于或等于0.05将被认为所检验的差别有统计意义。

以治疗组间0.4% 的变化量作为非劣效性界限，即当优思灵R 与诺和灵R相差不超过0.4个百分点时，判断优思灵R非劣效于诺和灵R。

定量指标的描述将计算例数、均数、标准差、中位数、最小值、最大值。

分类指标的描述用各类的例数及百分数。

病例特征1、入组及完成情况总结各中心入组及完成病例数。

描述入组病例及安全性、有效性分析数据集的例数。

列出未进入PPS者清单。

2、一般信息与基线特征对患者的人口学资料、体格检查、疾病及疾病控制状况等进行统计描述。

根据变量的数字特征，采用t检验对两组的年龄、身高、体重、IBM、收缩压、舒张压、呼吸、心率、病程等定量数据进行基线比较；根据变量的数字特征，采用卡方检验/Fisher精确检验对两组的性别、糖尿病类型、疾病控制情况、体格检查等分类变量进行基线比较。

其中，患者年龄（岁）=（筛选日期-出生日期）/365.25病程（年）=（筛选日期-糖尿病诊断日期）/365.25 列出筛选前1个月内降糖药物治疗清单、筛选前1个月糖尿病并发症及伴随疾病清单。

疗效评价1、基线定义访视2（第0天）为基线。

对基线糖化血红蛋白、空腹血糖、餐后2小时血糖、胰岛素剂量等进行统计描述。

根据变量的数字特征，计算基线糖化血红蛋白、空腹血糖、餐后2小时血糖的例数、均数、标准差、中位数、最小值、最大值，采用成组t检验/Wilcoxon 秩和检验进行组间比较。

2、主要疗效评价描述糖化血红蛋白在基线、治疗结束时、12周末到基线的改变，以治疗和中心作为固定效应，糖化血红蛋白基线值作为协变量，用ANCOVA模型计算两组间差异的95%置信区间。

计算以治疗组间0.4%的变化量作为非劣性界限。

3、次要疗效评价∙描述餐后2小时血糖在基线、治疗结束时、12周末到基线的改变，以治疗和中心作为固定效应，糖化血红蛋白基线值作为协变量，用ANCOVA模型计算两组间差异的95%置信区间。

∙描述空腹血糖在基线、治疗结束时、12周末到基线的改变，以治疗和中心作为固定效应，糖化血红蛋白基线值作为协变量，用ANCOVA模型计算两组间差异的95%置信区间。

安全性评估1、研究依从性描述两组的研究时间、治疗时间、胰岛素剂量，采用成组t检验/Wilcoxon秩和检验进行组间比较。

描述两组依从性，采用卡方检验/Fisher精确检验/Wilcoxon秩和检验进行组间比较。

2、生命体征描述体征（血压、呼吸、心率）的变化，计算例数、均数、标准差、中位数、最小值、最大值，采用成组t检验/Wilcoxon秩和检验进行组间的比较。

3、体格检查描述筛选期与12周末各部位体格检查结果表格，出现异常的部位需列出。

4、实验室和ECG检查对实验室检查以治疗前后交叉表（根据正常值范围）的形式列出所有完成的检查项目。

出现异常值的并有临床意义的检查项目需列出。

5、低血糖事件治疗期间所有低血糖事件的种类、诱发因素、血糖自测情况将列表描述，同时计算自测血糖的例数、均数、标准差、中位数、最小值、最大值，采用成组t 检验/Wilcoxon秩和检验进行组间的比较。

6、其他不良事件治疗期间所有其他不良事件的种类、严重程度、发生频率及与研究药物的关系将列表描述。

对因不良事件而中止研究以及出现重度或严重不良事件的病例会加以特别的注明。

结果和结论本试验共随机化入组糖尿病患者211例，其中脱落病例2例。

经数据审核会议决定， 03中心89和04中心139号，基线与筛选时数值严重偏离；05中心184、210和212号严重违背方案，剔除该5例病例。

因此，完全符合方案病例204例。

两组患者基线时在人口学特征、病史、治疗史、糖化血红蛋白、空腹血糖和餐后2小时血糖等方面均有很好的可比性。

1、有效性结果主要疗效:试验结果显示：两组经过12周的治疗，优思灵R和诺和灵R的HbA l C分别由10.77%和10.33%下降至7.72%和7.62%，降幅分别为3.05%和2.72%，两组治疗前后HbAlc均显著下降（P<0.05）。

考虑中心与基线作用的协方差分析结果表明：两组变化差值（优思灵R- 诺和灵R）的最小二乘均数（95%可信区间）为0.03（-0.29，0.34），由于95％的可信区间的上限不超过0.4％，因此，可以认为优思灵R组的疗效非劣效于诺和灵R组，两组变化的差别无统计学意义（P>0.05）。

含有中心与治疗交互作用的协方差分析结果表明，治疗与中心的交互作用项无统计学意义（P>0.10），说明各中心之间的结果是一致的。

次要疗效:1）餐后2小时血糖试验结果显示：两组经过12周的治疗，优思灵R和诺和灵R的2hPBG分别下降5.77 mmol/L和5.26 mmol/L，两组治疗前后2HPBG均显著下降（P<0.05）。

考虑中心与基线作用的协方差分析结果表明，两组变化差值（优思灵R- 诺和灵R）的最小二乘均数（95%可信区间）为-0.37（-1.25，0.51），两组变化的差别无统计学意义（P>0.05），说明优思灵R与诺和灵R降低2HPBG的作用相似。