2020胃肠道肿瘤免疫治疗新进展(最新推荐)
肿瘤科新进展及最新研究综述
肿瘤科新进展及最新研究综述肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，而肿瘤科作为一门学科，不断地在探索新的治疗方法和研究最新的科技进展。
本文将综述肿瘤科领域的新发现以及最新研究成果。
一、免疫治疗的突破近年来，免疫治疗成为肿瘤科研究的热点。
通过调节患者的免疫系统，免疫治疗能够增强机体对癌细胞的识别和消灭能力。
针对不同类型的肿瘤，科学家们提出了多种免疫治疗方法。
例如，根据肿瘤细胞表面的PD-L1蛋白，可以使用PD-1抑制剂刺激机体的免疫应答，抑制肿瘤生长。
此外，还有CAR-T细胞疗法，通过改造患者自身的T细胞，使其攻击癌细胞，取得了显著的疗效。
二、靶向治疗的突破靶向治疗是指通过针对肿瘤细胞的某一特定变异进行治疗。
近年来，基因测序技术的发展，使得科学家们能够发现肿瘤细胞中的致病基因变异，并在此基础上研发针对性的药物。
例如，对于HER2阳性的乳腺癌患者，可以使用赫赛妥珠单抗，该药物能够抑制HER2蛋白的活性，从而抑制肿瘤生长。
此外，还有EGFR抑制剂、ALK抑制剂等，针对不同的致病基因变异，研发了相应的靶向药物。
三、基因编辑技术的进展基因编辑技术是指对生物基因组进行精确的修改，以实现对特定基因的研究和治疗。
近年来，CRISPR-Cas9技术的出现，使得基因编辑技术进入了一个新的阶段。
科学家们通过CRISPR-Cas9技术，针对肿瘤相关基因进行编辑，进一步研究了基因突变与肿瘤发生发展之间的关系。
此外，基因编辑技术还可以用于开发新的治疗方法，例如基因敲除、基因修复等。
四、液体活检的应用传统的肿瘤诊断方法往往需要进行组织活检，但这一过程痛苦且可能造成并发症。
而液体活检则是通过检测体液中的循环肿瘤DNA，实现对肿瘤的无创检测和监测。
液体活检可以用于肿瘤早期筛查、监测治疗效果以及预测肿瘤复发等。
近年来，科学家们通过液体活检技术，不仅能检测肿瘤的存在，还能检测其基因突变情况，从而为个体化治疗提供了重要依据。
综上所述，肿瘤科领域的新进展及最新研究为肿瘤患者带来了新的希望。
2020晚期结直肠癌免疫治疗进展
2020晚期结直肠癌免疫治疗进展结直肠癌是我国最常见的消化道恶性肿瘤之一。
目前晚期肠癌进入了在基因状态和原发部位（左右半）指导下的精准一、二线治疗时代，免疫治疗的应用也在近几年来开启了另一条征程。
结直肠癌作为大家熟知的冷肿瘤，是否可以在免疫治疗时代的浪潮中掀起新的波浪，仍还需要漫长的探索时期。
关于微卫星不稳定谈起晚期结直肠癌免疫治疗，首先我们不得不提到的概念是微卫星稳定状态。
微卫星是分布基因组中小于10个核苷酸的简单重复序列，是一类呈高度多态的遗传标记，非常容易出现复制错误。
DNA修复机制中存在错配修复机制（mismatch repair，MMR），在DNA复制出现错误时进行纠错。
当机体处于错配修复缺陷时无法纠正微卫星复制错误，会出现微卫星突变，进一步导致基因的不稳定即微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI）。
通常情况我们通过免疫组化检测MMR蛋白来判定微卫星是否稳定。
存在一个以上的蛋白缺失，就为错配修复缺陷（dMMR），dMMR基本等同于微卫星高度不稳定（MSI-H）。
在结肠癌中微卫星不稳定的比例随着肿瘤的分期而不同。
Ⅱ期肠癌患者MSI-H/dMMR发生率为20%，通常这一部分患者预后良好，而Ⅳ期患者发生率为4%~5%，这就意味着临床上大约95%的患者为微卫星稳定（microsatellite stability，MSS）[1]。
MSI-H肠癌免疫治疗研究进展晚期结直肠癌免疫治疗进展，2015年5月30日ASCO年会的专场上汇报了KEYNOTE-016研究结果，并在当天获得《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medcine）全文在线发表[2]，应该说这个研究不仅开启了免疫检查点抑制剂在dMMR泛癌种当中的应用，同时也打开了肠癌免疫治疗之门，并且将肠癌的免疫治疗根据微卫星稳定的状态分为2种不同的结局。
KEYNOTE-016研究将既往标准治疗失败的晚期患者根据MMR状态分为3个队列（MSI-H/dMMR肠癌队列、MSI-H/dMMR非肠癌队列和MSI-H/pMMR肠癌队列）。
2020晚期胃癌免疫治疗进展(强烈推荐)
仅供医疗卫生专业人士参考使用，仅为科学信息交流之目的使用。内容可能含有未在中国批准的临床适应症，处方请参考国家药品监督管理局批准的药品说明书。
全球范围内胃癌高发，中国更是重灾区
GLOBOCAN 2018，年龄标化发病率
GLOBOCAN 2018 estimates of cancer incidence and mortality produced by the International Agency for Research on Cancer.Available at：http://gco.iarc.fr/today/online-analysis-multi-bars 仅供医疗卫生专业人士参考使用，仅为科学信息交流之目的使用。内容可能含有未在中国批准的临床适应症，处方请参考国家药品监督管理局批准的药品说明书。
仅供医疗卫生专业人士参考使用，仅为科学信息交流之目的使用。内容可能含有未在中国批准的临床适应症，处方请参考国家药品监督管理局批准的药品说明书。
免疫检查点抑制剂的治疗机制
APC与肿瘤细胞和T细胞释放的抗原结合，激活TCR和MHC结合。肿瘤基质的PD-L1与T细胞的PD-1相互作用，抑制T细胞介导的肿瘤细胞毒作用。 TAM、MDSC等在PD-1/PD-L1介导的肿瘤免疫抑制中起重要作用。PD-(L)1抑制剂抑制这一过程发挥抗肿瘤作用
• 1997 年 ： ECF 成 为 标准治疗 1,2
1990年代
• 曲妥珠单抗获 NMPA批准3
2012年
• 雷莫芦单抗在日本 获批二线治疗6
2015年
• 纳武利尤单抗 获 NMPA 批 准 治疗三线及以 上胃癌(无论 PD-L1状态)7
2020年
5-FU：5-氟尿嘧啶；FAM：氟尿嘧啶(F)+阿霉素或表阿霉素(A)+丝裂霉素(M)；DCF：多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶； FAMTX：氟尿嘧啶+阿霉素+氨甲喋呤； ECF：表柔比星+顺铂+5-FU； S-1：氟尿嘧啶衍生物；FDA：美国食品药品监督管理 局；NMPA：国家药品监督管理局；PD-L1：程序性死亡配体1 ；CPS：综合阳性评分 1.徐瑞华, 滕开原. 癌症 2009;28(10):1108-1113. 2. 日本胃癌学会编著：胃癌治疗指引 医师用2014年5月修订 第4版，p24-27，金原出版，2014. 3. Ku GY, Ilson DH. Expert Opin Emerg Drugs. 2015;20(1):63-74. 4. Javle M, et al. Clin Cancer Res. 2014;20(23):5875-81. 5. /about_2225.html 6. Yamaguchi K, et al. Gastric Cancer. 2018 Nov;21(6):1041-1049. 7. aieb J, et al. Cancer Treat Rev. 2018;66:104-113. 8. https:///Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm577093.htm..
2020ASCO肠癌免疫治疗新进展
瑞戈非尼 IC50 (nM) 平均值 ±SD 3±2 135 ± 10 ~90 31 ± 9 ~200 380 ± 60 272 43 ± 32 22 ± 10 ～10
Wilhelm SM, et al. Int J Cancer. 2011 Jul 1;129(1):245-55.
瑞戈非尼同时抑制VEGFR2和TIE2， 抑制血管生成并维持血管稳定
mCRC中的新抗原负荷
MSI-H中通常比MSS高10-50倍
Kim JM, Chen DS. Ann Oncol. 2016 Aug;27(8):1492-504. Hegde PS, Karanikas V, Evers S. Clin Cancer Res. 2016 Apr 15;22(8):1865-74. Xiao Y, Freeman GJ. Cancer Discov. 2015 Jan;5(1):16-8.
Abs 4019 (Poster 讨论) REGOMUNE: Regorafenib联合avelumab治 疗实体肿瘤II期临床试验non-MSI-H 转移性结
直肠癌（mCRC）组结果
Sophie Cousin Department of Medicine Institut Bergonie
Bordeaux, France
体外试验证实，瑞戈非尼可有效抑制 VEGFR、TIE2、PDGFRs和FGFR等多个激酶靶点
• 生化检测发现，瑞戈非尼有效抑制VEGFR1-3, TIE2, FGFR1、PDGFR-β、KIT、RET和 RAF等激酶，IC50值 4~311nM
生化活性
VEGFR1 VEGFR2 VEGFR3 TIE2 PDGFR-β FGFR1 KIT RET RAF-1 BRAF BRAF V600
免疫治疗在癌症治疗中的最新进展
免疫治疗在癌症治疗中的最新进展癌症，这个令人闻之色变的词汇，一直以来都是人类健康的巨大威胁。
多年来，科学家们不断探索各种治疗方法，从传统的手术、放疗和化疗，到如今的靶向治疗，每一次进步都为癌症患者带来了新的希望。
而在众多新兴的癌症治疗手段中，免疫治疗无疑是最引人瞩目的一颗明星。
免疫治疗，顾名思义，就是通过激活或增强人体自身的免疫系统来对抗癌症。
免疫系统是我们身体的“防御部队”，它能够识别和消灭外来的病原体以及体内发生变异的细胞。
然而，癌细胞非常狡猾，它们能够通过各种方式逃避免疫系统的监视和攻击。
免疫治疗的目的就是打破癌细胞的这种“免疫逃逸”机制，让免疫系统重新发挥作用。
免疫检查点抑制剂是免疫治疗中的一类重要药物。
其中最著名的当属 PD-1/PDL1 抑制剂和 CTLA-4 抑制剂。
PD-1 和 PDL1 是免疫系统中的一对“刹车分子”，当它们结合时，免疫系统的活性会受到抑制。
癌细胞正是利用了这一点，通过表达 PDL1 来与 T 细胞表面的 PD-1 结合，从而逃脱免疫系统的攻击。
PD-1/PDL1 抑制剂能够阻断这种结合，让T 细胞重新恢复活性，对癌细胞展开攻击。
CTLA-4 则是另一种免疫检查点分子，CTLA-4 抑制剂能够促进 T 细胞的活化和增殖，增强免疫系统的抗肿瘤能力。
近年来，免疫检查点抑制剂在多种癌症的治疗中都取得了显著的成果。
例如，在黑色素瘤的治疗中，免疫检查点抑制剂已经成为了一线治疗方案，显著延长了患者的生存期。
在肺癌、肾癌、膀胱癌等多种实体瘤的治疗中，免疫检查点抑制剂也展现出了良好的疗效，为许多患者带来了新的希望。
不仅如此，免疫检查点抑制剂还在一些难治性癌症，如肝癌、胰腺癌等的治疗中取得了一定的突破，为这些患者带来了生存的机会。
除了免疫检查点抑制剂，过继性细胞免疫治疗也是免疫治疗领域的一个重要方向。
过继性细胞免疫治疗是指将体外培养扩增的免疫细胞回输到患者体内，以增强患者的抗肿瘤免疫反应。
2020晚期胃癌免疫治疗进展
2020晚期胃癌免疫治疗进展从1960年5-fu开始晚期胃癌（包括胃食管结合部）的化疗之路，之后经历了2006年V325研究奠定了DCF（多西他赛联合氟尿嘧啶和顺铂）三药的地位，再到后来的EOX方案（卡培他滨+表柔比星+奥沙利铂；real2研究），2008年spirits研究（S1+顺铂），直到2012年TAGO研究前，晚期胃癌经历了漫长的化疗探索时期。
尽管多项Ⅲ期临床研究确立了以紫杉类或铂类联合氟尿嘧啶类为主的用药策略，尽管不同的用药选择将晚期胃癌患者的生存期从3~4个月提高到13个月左右，但是化疗的平台期始终无法再超越。
虽然我们看到阿帕替尼治疗三线及后线晚期胃癌较安慰剂延长了生存以及雷莫芦单抗单药或联合化疗（Regard研究和Rainbow研究）在晚期胃癌二线治疗看到了抗血管生成药物在胃癌非一线治疗的获益，但是晚期胃癌一线治疗始终举步维艰。
那么免疫时代的到来，是否会改变晚期胃癌的治疗模式，今年ESMO报道的2项研究为晚期胃癌的治疗打开了新的局面，为此一起梳理和回顾晚期胃癌免疫治疗的路程。
2016年6月Lancet Oncology公布的KEYNOTE-012研究正式开启了晚期胃癌的免疫治疗之路。
KEYNOTE-012是多队列的伞计划的Ⅰb期研究，涉及到头颈部肿瘤、乳腺、胃癌、尿路上皮癌等多个癌种[1]。
在胃癌队列中我们看到帕博利珠单抗单药（10mg/kg）≥三线治疗晚期胃癌PD-L1表达阳性的患者（纳入人群包括美国，日本，韩国和台湾），36例患者中看到8例患者有缓解，客观缓解率（ORR）达到22%。
中位无进展生存期（PFS）为1.9个月，中位总生存期（OS）为11.4个月；6个月的PFS率为24%，6个月的OS率为69%。
中位起效时间为2个月，中位疗效持续时间为6个月。
不良反应3~4级发生率为13%，没有治疗相关的死亡。
KEYNOTE-012首次证实帕博利珠单抗单药在晚期胃癌中可观的抗肿瘤活性和可处理的治疗相关毒副反应。
免疫治疗的新突破与应用案例
免疫治疗的新突破与应用案例随着科技和医疗技术的发展，免疫治疗成为了治疗癌症等重疾病的新选择。
除了传统的放化疗外，免疫治疗能够通过激活和增强人体免疫系统来抑制癌细胞的生长和扩散，从而达到治疗疾病的目的。
免疫治疗的新突破在于开发了一些新药物，这些药物能够激活和增强免疫系统。
其中最著名的就是免疫检查点抑制剂(IPCC)。
这种药物能够阻止抑制免疫细胞反应的分子，使得免疫细胞能够识别和攻击癌细胞。
这种药物的出现，对于许多治疗手段无效的肿瘤患者来说是一个重要的希望。
许多服用了这种药物的患者，症状得到了显著的改善，甚至达到了完全缓解的状态，这种效果非常鼓舞人心。
举个例子，大约一年前，58岁的吴先生被诊断为患有晚期肺癌。
初步治疗后，他的病情并没有得到明显的好转。
然而，在尝试IPCC治疗后，吴先生的病情稳定了下来，并且一些症状还得到了显著的缓解。
尽管IPCC治疗仍处于实验阶段，但它已经证明了自己的疗效和潜力。
除了通过药物来增强免疫系统，还有其他的一些免疫治疗方法也值得关注。
例如，使用病毒和癌症细胞相互作用，增强癌症细胞的免疫反应。
此外，免疫细胞疗法也是一个很有潜力的治疗方式，该方法通过将免疫细胞从患者中提取，改造成攻击癌细胞的细胞，并再次注入患者体内来治疗癌症。
近年来的研究表明，免疫治疗也可能被用于治疗其他的疾病。
例如，在自身免疫性疾病的领域里，该治疗方法的应用正在迅速发展，目前已经有多项临床实验正在进行中。
总之，免疫治疗的新突破，给癌症和许多患有重疾病的患者带来了新希望。
未来还有很多研究和应用的空间。
虽然目前还存在许多挑战和不足，但我们应该对这种治疗手段抱有希望和期待，并为持续推进相关研究努力。
胃癌和结肠癌的免疫疗法
胃癌和结肠癌的免疫疗法乔青 （乐山市人民医院，四川乐山 614000）胃癌和结肠癌是常见的消化系统肿瘤。
免疫疗法是利用调整和增强机体免疫系统的功能，以识别和攻击肿瘤细胞。
在这个过程中，免疫细胞（如T细胞、自然杀伤细胞）以及免疫调节分子（如细胞因子、抗体）扮演着关键角色。
本文将介绍免疫疗法在胃癌和结肠癌治疗中的应用，揭示其对胃癌和结肠癌的抗肿瘤机制和治疗效果。
免疫疗法分类（1）刺激免疫反应：通过使用多种免疫调节剂和免疫刺激剂，如白细胞介素、干扰素、胸腺肽α1、胸腺五肽、甘露聚糖肽等，增强机体免疫系统的活性，提高对胃癌和结肠癌的免疫应答。
（2）抑制免疫抑制：通过抑制免疫抑制分子的活性，如CTLA-4、PD-1等，恢复机体免疫系统对胃癌和结肠癌的攻击能力。
这些免疫抑制分子在正常情况下可以阻止免疫细胞攻击肿瘤细胞，而免疫疗法可以通过抑制它们的作用打破这种抑制，从而增加对肿瘤的免疫反应。
（3）免疫细胞疗法：通过收集患者自身的免疫细胞，如T细胞、自然杀伤细胞，经过基因工程修饰后再注入患者体内，增强机体对胃癌和结肠癌的免疫应答。
（4）抗体疗法：通过使用特异性的抗体靶向胃癌和结肠癌细胞，如抗PD-1、抗PD-L1和抗HER2等，抑制肿瘤生长和扩散。
这些抗体能够与肿瘤细胞表面的特定分子结合，阻断肿瘤细胞生长和扩散的信号传导通路，达到治疗的效果。
免疫疗法的应用单一免疫疗法抗PD-1免疫疗法是目前最为常见的一种单一免疫疗法。
抗PD-1抗体可以靶向T细胞上的程序化死亡蛋白-1（PD-1），恢复T细胞对肿瘤细胞的攻击能力。
抗PD-1免疫疗法在胃结肠癌治疗中能够显著延长患者的生存期和提高治疗反应率。
联合免疫疗法联合免疫疗法是指同时使用两种或多种免疫疗法治疗胃癌和结肠癌。
抗PD-1免疫疗法与抗CTLA-4免疫疗法的联合应用是最为广泛的一种组合方案。
抗CTLA-4免疫疗法可以抑制T细胞上的抑制性信号，增强T细胞对肿瘤细胞的攻击能力。
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11 (17.2)
[9.9–28.2]
Time to response, median (min–max), months
—
1.45 (1.4–3.0)
Duration of response, median (95% CI), months
—
11.17 (3.02 to —)
Progression-free survival, median (95% CI), months Overall survival, median (95% CI), months
2 (3.1)
[0.9–10.7]
3 (4.7)
[1.6–12.9]
Partial response (PR)
12 (18.8)
[11.1–30.0]
8 (12.5)
[6.5–22.8]
Stable disease (SD)
20 (31.3)
[21.2–43.4]
16 (25.0)
[16.0–36.8]
(入组中)
Columbia Univ NCT02710396
(入组中)
Washington Univ
NCT02642809 (入组中)
Duke Univ NCT03064490
(尚未启动)
Dana Farber NCT02971956
(尚未入组)
试验分 期
人群
2
胃癌, 食管胃结合 部癌, 或食管腺癌
Checkmate 473: Phase 3, open-label study of second-line Nivolumab vs single-agent chemotherapy in patients with
advanced/metastatic esophageal adenocarcinoma
Before start of the study
= Nivolumab administration = Tumor response assessment
Treatment phase
N = 64
Until PD or unacceptable toxicity
Follow-up phase
Observe 4 weeks later
0
2
4
6 weeks
Other responses
Repeat this cycle of treatment and assessment
N = 64
Best overall response/ORR, n (%) [95%CI]
Investigator review
Central review
Complete response (CR)
二线Pembro对比单药化疗治疗mEAC3期KEYNOTE-181研究
食管癌研究-ongoing
研究
Aduro Biotech NCT03122548
(入组中)
Cornell Univ NCT02998268
(入组中)
Yonsei Univ NCT02844075
(入组中)
City of Hope NCT02830594
Pembro在转移性EAC或ESCC中的2期KEYNOTE-180研究
KEYNOTE-181: Phase 3, open-label study of second-line pembrolizumab vs single-agent chemotherapy in patients
with advanced/metastatic esophageal adenocarcinoma
二线Nivol对比化疗治疗EAC的3期Checkmate-473研究
Pembrolizumab for previously treated metastatic adenocarcinoma or squamoous cell carcinoma of the
esophagus: Phase 2 KEYNOTE-180 study.
胃肠肿瘤免疫治疗新进展
首个完全缓解的患者-MSI CRC
主要内容
• 食管癌免疫治疗数据 • 胃癌免疫治疗数据 • 肠癌免疫治疗数据 • 可能预测疗效的指标：PD-L1，POLE，TMB，EBV，
MSI/dMMR，HLA，肠道菌群，肝转移等 • 展望
KEYNOTE-028: Phase 1b Pembro for PD-L1 positive
—
1.51 (1.41–2.83)
10.78 (7.39–13.34)
SHR-1210在食管鳞癌中的I期临床研究
• 常规治疗失败的晚期食管癌 • ORR：33.3%，中位PFS：3.6个月
Clin Cancer Res. 2018 Jan R-17-2439.
食管癌研究-ongoing
2
局部晚期EC
2
食管鳞癌
转移性食管癌、胃
2
癌或食管胃结合部
癌
2
食管鳞癌、其他
1Hale Waihona Puke 转移性食管癌2食管癌和胃癌
2
难治性晚期食管癌
随机化
• P 200 mg q3w+ CRS-207
CT序贯化放疗 +P 200 mg q3w. 手术后给予
P200mg Q3W， 新辅助化放疗：CT， pembrolizumab 和放 疗. 给予手术，手术后 给予P 200 mg q2w 每日给予姑息性外照射 放疗+P 200 mg q3w
Best Overall Response ORR (PR)
SD
PD
Total: n=23
7
2
13
%
30% (13-53) 9% (1-28)
56% (34-77)
Toshihiko Doi at 2016 ASCO Annual Meeting
Nivo治疗食管癌-ONO‐4538-07 (ATTRACTION-1)
Progressive disease (PD)
29 (45.3)
—
29 (45.3)
—
Not evaluable (NE)
1 (1.6)
—
8 (12.5)b
—
Overall objective response (CR + PR), n (%) [95% CI]
14 (21.9)
[13.5–33.4]
P 200 mg q3w
• Pembrolizumab +近 距离放疗
P 200 mg q3w
• P 200 mg q3w
N 主要终点 次要终点
79
治疗相关不良 事件
肿瘤缓解、生 存、免疫应答、
生物标记物
CR, R0切除率,