notch
Notch信号通路与肿瘤研究进展
段唐海
主要内容
一、Notch信号通路概述 二、Notch信号通路与肿瘤 三、Notch信号通路与肿瘤发生和转移的机制 四、针对 Notch信号通路的靶向治疗 五、展望
一、Notch信号通路概述
• 1916年近代遗传学家Morgan在果蝇体内发现了一 种新基因，当该基因发生突变时会造成部分果蝇 翅膀边缘出现缺刻（ Notch ），因此将该基因命 名为Notch基因。1980年Notch基因首次被克隆出 来。
• Notch 信号能增强蛋白激酶 Cθ ( PKCθ ) 的活性及 其膜易位能力。从而通过 IKKɑ/IKKβ/NIK 复合物 增强 NF-κB 的活性，诱导 p50 /p65 异源二聚体 入核， 启动 CyclinD1、Bcl2-A1以及 L7 受体 ɑ 基因，最终增强 NF-κ乳腺癌
• Suruchi 等研究发现， Notch1 在正常乳腺组织中 低表达，而在乳腺癌组织中其表达增加了 3 倍以 上。
• Chen 等研究表明，在乳腺癌细胞株中， Notch1、 Notch2 及 Notch 配体Jagged1 都 有 不 同 程 度 的 表 达， 同时发现 Notch 的靶基因HES1 高表 达。
Notch信号通路的活化
三次酶切：第一次在高尔基体内被furin蛋白酶切割为2个片断，转运到细胞膜形 成异二聚体。当配体结合到胞外区，Notch蛋白又发生两次断裂，首先，ADAM 家族的蛋白酶在靠近胞膜外的部位催化肽键断裂，然后，由早老素（PS）依赖 的γ-分泌酶（γ-secretase）在靠近胞膜内的部位切割，释放 Notch胞内区 （NICD），进入细胞核与转录因子CSL结合， 形成NICD/CSL转录激活复合体， 从而激活HES、HEY、HERP等碱性-螺旋-环-螺旋（ basichelix-loop- helix， bHLH ）转录抑制因子家族的靶基因，发挥生物学作用。
Notch信号通路研究进展
224 中国医药生物技术 2009年6月第4卷第3期Chin Med Biotechnol, June 2009, V ol. 4, No. 3 DOI:10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2009.03.012 ·综述·Notch信号通路研究进展王利祥，华子春1917 年，Morgan 及其同事在果蝇体内发现一种基因，因其功能部分缺失可导致果蝇翅缘出现缺口，故命名该基因为 Notch。
随后的研究发现，Notch 从无脊椎动物到脊椎动物的多个物种中表达，其家族成员的结构具有高度保守性，在细胞分化、发育中起着关键作用。
迄今研究已阐明 Notch 信号通路的主要成员及核心转导过程，然而随着研究的深入，人们逐渐认识到该通路实际上处于十分复杂的调控网络之中，而这与其在发育过程中功能的多样性相符合。
本文结合最新进展，系统阐述 Notch 信号通路的组成，功能，作用机制及调控，并揭示该通路异常与疾病的联系。
1 Notch 受体Notch 受体是一个相对分子量约为 30 000 的 I 型膜蛋白，由胞外亚基和跨膜亚基组成，2 亚基之间通过 Ca2+ 依赖的非共价键结合形成异源二聚体。
胞外亚基包含一组串联排列的 EGFR 和 3 个家族特异性的 LNR 重复序列。
EGFR 在 Notch 受体与配体的结合中起关键作用，在果蝇中，Notch 受体的第 11 位和 12 位 EGFR 介导了其与配体的结合。
LNR 位于 EGFR 的下游，富含半胱氨酸，介导了 2 亚基之间 Ca2+ 依赖的相互作用。
跨膜亚基包括跨膜区、RAM 序列、锚蛋白重复序列、核定位序列、多聚谷氨酰胺序列以及 PEST 序列。
RAM 结构域是 Notch 信号效应分子 CBF1/RBPJk 主要的结合部位。
ANK 重复序列结构域是 Deltex、Mastermind 等的结合部位，这些蛋白对Notch 信号通路有修饰作用。
Notch信号通路在感染过程中对免疫应答的调控作用
Notch信号通路在感染过程中对免疫应答的调控作用麦文豪陈楚溪刘巧媛宁云山李妍（南方医科大学检验与生物技术学院，广州 510515）中图分类号R392.12 文献标志码 A 文章编号1000-484X（2024）04-0872-08［摘要］感染启动的先天性和适应性免疫应答依赖于巨噬细胞、树突状细胞以及T细胞等对病原体的识别与控制。
Notch信号是一种高度保守的信号通路，通过相邻细胞间配受体结合被激活，进而协调细胞的重要生命过程。
目前已证实Notch信号通路参与多种免疫细胞发育、分化、成熟和激活，并在感染性疾病中发挥重要作用。
本文综述Notch信号通路在不同病原体感染过程中的免疫调控作用及其与其他通路的相互作用，并讨论在感染性疾病中以Notch信号为靶点的治疗方法及面临的挑战。
［关键词］Notch信号通路；感染；免疫应答；巨噬细胞；树突状细胞；T细胞Regulation of Notch signaling pathway in immune responses during infectionMAI Wenhao， CHEN Chuxi， LIU Qiaoyuan， NING Yunshan， LI Yan. School of Laboratory Medicine and Biotech⁃nology， Southern Medical University， Guangzhou 510515， China［Abstract］Innate and adaptive immune responses initiated by infection depend on recognition and control of pathogens by macrophages， dendritic cells， T cells and so on. Notch signaling pathway is a highly conserved pathway， which is activated by interac‑tion of receptors and ligands， thus coordinating important life processes of cells. At present， it has been confirmed that Notch signaling pathway is involved in development， differentiation， maturation and activation of many kinds of immune cells， and plays an important role in infectious diseases. In this review， we mainly focus on the role of Notch signaling pathway in immune regulation during different pathogens infection and its interaction with other signaling pathways. Additionally， therapeutic methods and challenges of developing Notch signaling as a target in infectious diseases are also discussed.［Key words］Notch signaling pathway；Infection；Immune response；Macrophages；Dendritic cells；T cellsNotch信号是一种高度保守的信号通路，通过相邻细胞间配受体结合被激活，介导细胞间通讯，与细胞增殖、发育、分化和存活等过程密切相关［1］。
Notch 信号
Notch基因最早发现于果蝇，部分功能缺失导致翅缘缺刻（notches，图8-36）。
在胚胎发育中，当上皮组织的前体细胞中分化出神经元细胞后，其细胞表面Notch配体Delta与相邻细胞膜上的Notch结合，启动信号途径，防止其它细胞发生同样的分化，这种现象叫作侧向抑制（lateral inhibition）。
Notch突变的半合子[9]或纯合子在胚胎期死亡，其胚胎中神经组织取代了上皮组织从而使神经组织异常丰富。
Notch信号途径由Notch、Notch配体（DSL蛋白）和CSL（一类DNA结合蛋白）等组成。
Notch及其配体均为单次跨膜蛋白，当配体（如Delta）和相邻细胞的Notch结合后，Notch 被蛋白酶体切割，释放出具有核定位信号的胞质区ICN（intracellular domain of Notch），进入细胞核与CLS结合，调节基因表达。
可概括为（图8-37）：Delta→Notch→酶切→ICN→进入细胞核→CLS-ICN复合体→基因转录。
图8-36 Notch缺陷引起果蝇翅缘缺刻Notch：为分子量约300KD的蛋白质，果蝇只有1个Notch基因，人类4个（Notch1-4）。
Notch的胞外区是结合配体的区域，具有不同数量的EGF样重复序列（EGF-R）和3个LNR （Lin/Notch repeats）。
胞内区由RAM（RBP-J kappa associated molecular）结构域、6个锚蛋白（cdc10/ankyrin，ANK）重复序列、2个核定位信号[10]（NLS）和PEST结构域。
RAM 结构域是与CSL结合的区域，PEST结构域与Notch的降解有关。
Notch蛋白要经过三次切割，第一次在高尔基体内被furin切割为2个片断，转运到细胞膜形成异二聚体。
当配体结合到胞外区，Notch蛋白又发生两次断裂，先是被肿瘤坏死因子-α-转化酶（TNF-α-converting enzyme，TACE）切割，然后被γ-促分泌酶（γ-secretase）切割，后者需要早老蛋白（presenilin，PS）参与。
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谈Notch1 和c
谈Notch1 和c结肠癌(colon cancer)是一种常见的消化道恶性肿瘤，严重威胁着人类健康，在发达国家其死亡率位居前三位。
中国的结肠癌发病率和死亡率逐年增加，5 年生存率仅为50%左右。
研究发现年轻人(尤其30 周岁以下的患者)结肠癌的侵袭能力更强，预后更差。
目前根治性切除手术加常规术后化疗是结肠癌综合治疗的有效手段之一，但常规化疗药物具有明显的毒副作用，加之晚期患者身体耐受性差，依从性也较低，因此临床治疗效果受到很大影响。
由于肿瘤的发生发展是一种多步骤、多阶段、多基因参与的复杂过程，因此确定结肠癌的致病因素及相关机制，寻找临床疗效高、毒副作用低的抗肿瘤药物，是科研工作者和医务人员的当务之急。
研究显示：Notch1 和c-Met 在结肠癌的发生发展过程中发挥着重要作用，现综述如下。
一、Notch1 在结肠癌及其它肿瘤发病中的作用1. Notch 概述Notch 信号通路是一种进化上高度保守的细胞间相互作用的信号传导通路，由Notch 受体、Notch 配体(DSL 蛋白)、CSL(CBF-1，Suppressor of hairless，Lag 的合称)DNA 结合蛋白、其他的效应物和Notch 的调节分子等组成，是调控肠道干细胞功能的信号传导通路之一。
Notch 基因于1919 年在果蝇体内被发现，其功能缺失可造成果蝇的残翅。
20 世纪80年代中期，Artavanis Tsakonas 研究组首次克隆了该基因。
Notch 基因编码的单链跨膜受体蛋白分子量约300 KD，由2 753 个氨基酸组成，Notch 基因的编译产物可以产生由180KD(包含大部分胞外区) 和120 KD(包含跨膜区和胞内区)多肽段构成的异二聚体。
在哺乳动物中共发现4 类Notch 基因，分别编码4 种Notch 受体(Notch 1-4)，其中Notch1 与肿瘤的发生发展联系紧密。
此外还发现有 5 种能与之结合的Notch 配体，分别是Delta-like1、3、4、Jagged1 和Jagged2。
Notch信号通路在肝再生中的作用
Notch信号通路在肝再生中的作用肝脏是损伤后能够快速再生的实质性器官，但是这种再生能力并不是无限的。
在许多疾病条件下，由于各种病理因素的影响，其再生能力并不能完全代偿肝细胞及肝功能的缺失，这使得移植仍是治疗爆发性肝衰竭及末期慢性肝病的最终选择，在肝源愈发短缺的今天研究肝再生非常必要。
1 肝再生过程肝再生过程是一个复杂的过程，不仅生成的结构复杂，而且参与再生的细胞类型多样。
肝再生过程中，肝细胞是首先进行分裂的细胞类型，在各种因子的刺激下，细胞表达多种与再生有关的基因，由 G0 期进入分裂期，通常在 2 ～ 3 d内就能完成 1 ～ 2 次细胞分裂周期。
随后，肝星状细胞、Kupffer 细胞和胆囊上皮细胞先后进入细胞分裂周期。
同时，血管内皮细胞增殖，出现血管再生，有助于重建肝脏的血管结构。
另外，肝脏受损会激活肝祖细胞( hepatic progenitor cell，HPC) ，后者能够分化为肝细胞或胆管上皮细胞。
当肝细胞启动再生过程受阻或肝脏损伤严重时，肝脏肝细胞库将被激活，生成卵原细胞。
生理状态下卵原细胞数量极少，但是一旦被激活，这些位于门脉周围的卵圆细胞将大量增殖。
动物研究证实，部分肝切除后约 22 d，卵原细胞生成的肝细胞和胆管上皮细胞将逐渐恢复原有的肝组织质量。
肝再生的过程受到多种因素的影响，其中 Notch 信号通路几乎涉及所有细胞的增殖和分化活动，因此 Notch 信号通路在肝再生中的作用近年来受到越来越多的重视。
2 Notch 信号通路Notch 指果蝇翅缘缺口( notch) 表型，由现代遗传学的奠基人之一 Morgan 在果蝇的大规模突变研究中首先鉴定。
现代分子生物学研究表明，果蝇 Notch 为一个相对分子质量( Mr) 约 300 000 的单次 1 型跨膜受体蛋白，由 2 条链通过二硫键连接组成。
Notch 信号转导通路由受体、配体和 DNA 结合蛋白 3 部分组成。
Notch 信号从分泌到释放出 Notch 胞内段共发生 3 次裂解，分别被称为 S1、S2 和 S3 裂解，在发生 S1裂解后形成的异源二聚体，共有 4 个类型( Notch 1 ～ 4) ，Notch 的配体( Delta 家族蛋白) 共有 5 类，分别为Dll-1、Dll-3、Dll-4，Jagged-1 和 Jagged-2，也属于跨膜蛋白。
Notch信号通路与血管发育
Notch信号通路与血管发育【关键词】血管形成; Notch信号; 血管发生血管发育是复杂的血管网络形成的过程，在个体发育、组织再生、肿瘤发生发展中发挥重要作用，因此具有重要的研究价值。
以往研究已经证明，血管发育与细胞因子、组织缺氧、基因调控等多种因素有关。
现就Notch信号通路在血管发育中的作用的研究进展作一综述。
1 Notch信号通路Notch信号通路是进化中高度保守的信号转导通路，其调控细胞增殖、分化和凋亡的功能涉及几乎所有组织和器官［1］。
哺乳动物中有4个notch基因，编码4种Notch受体（Notch1， 2， 3， 4）。
Notch前体蛋白经内质网O�惭以逄腔�转移酶(POFUT1)作用后，在高尔基体中被Furin蛋白酶裂解成两部分，二者通过非共价键相连，形成细胞表面的异二聚体受体。
胞外结构域（NECD）含29～36个EGF样重复序列（EGF��like repeats）和3个富含半胱氨酸的Notch/LIN��12重复序列(Notch/LIN��12 repeats)，其中， EGF样重复序列是配体结合所必需的，而Notch/LIN��12重复序列与抑制配体非依赖的Notch信号活化有关。
胞内结构域（NICD）主要由核定位信号序列（NLS）， 6个串联的富含天冬酰胺的锚蛋白重复序列（tandem ankyrin repeats）和羧基端的PEST序列组成，其中锚蛋白重复序列介导胞内结构域与下游信号分子结合， PEST序列有助于加速蛋白水解酶对NICD的降解。
目前在哺乳动物发现5种Notch配体，分别为Delta��like1、 3、 4（Dll1、 3、 4）和Jagged1、 2（与果蝇Serrate/Lag��2蛋白同源)，亦可被共同称为DSL（Delta/Serrate/Lag��2）。
该配体的胞外部分由氨基端的DSL结构域和下游数目可变的EGF样重复序列构成， DSL结构域主要介导与受体的结合，该结构域的泛素化是Notch配体活化的关键步骤，这一过程需要E3泛素连接酶Mindbomb（Mib）的催化。
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• 途径可概括为：Delta →Notch→酶切 →ICN→进入细胞核→CLS-ICN复合体 →otch信号通路的激活需要经过3步酶切过程， 有S1、 S2、 S3三个蛋白性裂解位点。S1裂解发生于分泌途径， Notch受体分子前体被高尔基体内的Furin蛋白酶切，形成二 聚体转运到细胞表面 。S2裂解发生在与配体结合之后， Notch受体被金属蛋白酶解离素 （a disintegrin and metalloprotease，ADAM）家族的金属蛋白酶水解，释放胞 外片段，胞内部分黏连在细胞膜上 。后者经 y-促分泌酶(ysecretase) 在S3位点酶切后释放可溶性的Notch胞 内 段 (Notch intracellular domain, NICD)。NICD转移至核内，与转 录因子CSL结合并招募MAML（mastermind-like） 和组蛋白 乙酰基转移酶P300/cAMP反应序列结合 蛋 白（CREB） 结 合 蛋 白(CREB binding protein, CBP) 从而激活靶基因的表 达。
• Notch信号途径由Notch、Notch配体（DSL蛋白） 和CSL（一类DNA结合蛋白）等组成。Notch及 其配体均为单次跨膜蛋白。 • 已知的Notch受体有4种,Notch1、Notch2、 Notch3表达于多种组织器官,其中Notch1的表达更 为广泛。脊椎动物Notch配体分为Delta-like与 Jagged两类,前者包括delta-like1,delta-like3和 delta-like4(又称Delta1,Delta3,Delta4或 Dll1,Dll3,Dll4),后者包括Jagged (Serrate) 1和 Jagged (Serrate) 2
Notch信号通路调节Th1/Th2细胞分 化
• 由Amsen小组的工作首次揭示了Notch信号 通路在Th1/Th2细胞分化中的作用。他们发 现不同Notch配体可促进初始T细胞向不同 的方向分化，其中Delta-like 1 促进初始T细 胞向Th1分化;而Jagged配体可诱导初始T细 胞向Th2极化。 • Notch信号通路在Th1/Th2细胞分化中的作 用和机制的研究可望为许多自身免疫性疾 病及感染类疾病提供新的治疗靶点。
Notch信号通路
• Notch基因最早于1917年由Thomas Hunt Morgan在果蝇中发现．因其功能部分缺失 会在果蝇翅膀的边缘造成切迹而命名， 1980年此基因首次被克隆出来。 • Notch信号通路是一条影响细胞命运的、保 守而重要的信号转导通路，几乎涉及所有 细胞的增殖和分化活动，在调节细胞分化， 增殖和凋亡，及一系列生理、病理过程中 都起重要作用。