toll样受体信号通路
Toll样受体信号通路与脑缺血中风
Ｔ ｌ样受体信 号通路 与脑缺血 中风 水 ｏ ｌ
周赛男 刘柏 炎 蔡 光 先
（ ． 南 中医药大 学 ， 南 长沙 ４ ０ ０ ；． 南 中医药 大学省部 共 建 中医 内科 学教 育部 重 点 １湖 湖 １ ０ ７ ２湖
“ 中风 ” 病 源 于 《 经 》 病 名 有 大 厥 、 击 、 枯 等 称 ， 一 内 ， 仆 偏 如
《 问 ・ 经论 》中风 也 称 脑 卒 中 ， 中缺 血 性 脑 卒 中约 占中 风患 者 的 ８ ％…。 代 医家 认 为 其 ０ 历
质 。Ｌ ｓ 于 Ｉ ＴＲ 属 型跨 膜糖 蛋 白 ， 由胞 外 区 、 膜 区及 胞 内 区 ３部 跨 分 组 成 。 目前 在 哺乳 动 物 中至 少 发 现 １ 成 员 ， 为 一 类 同源 ３个 作 模 式 识 别 受 体 ，＇ ｓ主 要 通 过 特 异 识 别 病 原 相 关 分 子 模 式 ｔＲ Ｉ Ｌ （Ａ ｓ和 损 伤 相 关分 字 模 式 （ Ａ ｓ来 启 动 免 疫 反 应 ， 先 Ｐ ＭＰ ） Ｄ ＭＰ ） 是 天 性 免 疫 系 统 的 重 要 组 成 部 分 及 连 接 获 得 性 免 疫 与 先 天 性 免 疫 的“ 梁 ” ］ 今 ． 桥 ［。 ３至 已确 认 的 ＇ ｓ Ｉ Ｒ 家族 成 员 在 人 类 中 有 １ Ｌ Ｏ个 （Ｌ Ｉ １ ）Ｔ Ｒ 可分 为几 个 子 族 ， Ｔ Ｒ 一 ０ ，Ｌ ８ 每个 子族 识 别 相 应 的Ｐ ＭＰ Ａ ｓ 和 Ｄ ＭＰＥ。 Ｌ １Ｔ Ｒ Ａ ｓ Ｔ Ｒ 、Ｌ ２和 Ｔ Ｒ Ｌ ６子族 主要 识 别脂 质 。 Ⅱ ３ 而 、 Ｔ Ｒ 、 Ｌ ８和 Ｔ Ｒ Ｌ ７Ｔ Ｒ Ｌ ９子 族 主 要 识 别 核 酸 。 同 Ｌ 不 ｒ Ｒ家 族 成 员 都
Toll样受体
TLRs在肿瘤细胞的表达
• 研 究 表明，肿瘤细胞表达 TLRs ，并且 TLRs 信号有助于肿瘤的免疫逃逸和发展。 用 RT-PCR 筛选了不同组织来源的鼠源肿 瘤 细 胞株中 TLRs 的表达，包括 MC26 （ 肠 癌）， 4T1( 乳腺癌 ) ， RM1( 前列腺 癌 ) ， B16( 黑色素瘤 ) ， LLC1 （肺癌）， 这 些 肿瘤细胞系都表达多种 TLRs 。一些 有 关 人胃癌细胞、前列腺癌TLR 能结合机体自 身产生的一些内源性分子 ( 即内源 性配体 ) 。免疫佐剂可增强抗肿瘤 免疫，其分子和细胞机制得到进一 步阐明 TLR 也在其中扮演重要角色。 由于肿瘤发展过程中可以产生一些 能被 TLR 识别的内源性配体，所以 TLR 在肿瘤免疫监视中可能发挥了 一定作用
• 定义1：果蝇Toll受体同源物，属固有免疫中的 模式识别受体(PRR)。胞外结构域由多个亮氨酸 重复序列组成，识别病原体相关分子模式；胞内 段为TIR结构域，参与启动信号转导。 • 定义2：果蝇Toll受体同源物。是一类细胞表面 和细胞内受体。可识别各种微生物产物，与配体 结合后可起始信号传递途径，因不同细胞而引起 不同反应。
Toll样受体的分布
TLRs分布的细胞多达20余种， 在对人类白细胞的研究中发现， TLR1能在包括单核细胞，多形核细 胞，T、B淋巴细胞及NK细胞等多种 细胞中表达，TLR2、TLR4、TLR5 只在髓源性细胞(如单核巨噬细胞) 上表达，而TLR3只特异性表达于树 突状细胞
Toll样受体的结构
Toll样受体在获得性免疫系统中作用
• 首先， Toll 样受体在获得性免疫中 的具有识别作用。机体最强的抗原 呈递细胞——树突细胞可表达 TLR 。 借助 TLR ，使树突细胞被活化而成熟， 提供获得性免疫的共刺激信号。因 此 TLR 是微生物成分引起树突细胞活 化的桥梁。
Toll样受体及其激动剂的研究进展
Ｔｏｌｌ样受体及其激动剂的研究进展王嘉雯 李永祥 江青艳 王丽娜△（广东省动物营养调控重点实验室，华南农业大学动物科学学院，广州５１００００）摘要 Ｔｏｌｌ样受体（Ｔｏｌｌ ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＴＬＲｓ）是在各种生物的各器官都广泛表达的一系列模式识别受体。
微生物、病毒及一些原虫等病原体相关分子模式都能作为ＴＬＲｓ的激动剂介导机体产生先天性免疫反应，ＴＬＲｓ也能活化细胞因子介导适应性免疫反应。
ＴＬＲｓ在细胞增殖，存活，凋亡和血管生成过程中起到重要作用。
小鼠上现已发现１３种ＴＬＲｓ，其中有１１种以上存在于人类机体中。
随着对ＴＬＲｓ研究的深入，人们发现激活ＴＬＲｓ能够产生一系列具有抗肿瘤，抗病毒作用的细胞因子，为疾病的治疗开拓了新的道路。
本文对ＴＬＲｓ家族及其激动剂的最新研究进展做一综述。
关键词 ＴＬＲｓ；信号通路；激动剂；功能中图分类号 Ｓ８５８ 一、ＴＬＲｓ及其信号通路ＴＬＲｓ（Ｔｏｌｌ ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＴＬＲｓ）作为机体内广泛存在的模式识别受体，能够感知一系列病原体如微生物、病毒、原虫等，以此介导机体的免疫应答。
ＴＬＲｓ在上皮细胞、树突状细胞及巨噬细胞都有表达，广泛分布于机体各个部位，为机体对病原体的防御起到重要作用。
１９９６年Ｌｅｍａｉｔｒｅ等［１］发现，果蝇的Ｔｏｌｌ样信号通路突变会显著降低真菌感染后的果蝇生存率，证明Ｔｏｌｌ受体与真菌的检测与防御有关。
随后在１９９７年Ｍｅｄｚｈｉｔｏｖ等［２］发现并克隆了果蝇Ｔｏｌｌ蛋白的人类同源物，且这种同源物能在成年果蝇诱发先天免疫反应，这种在哺乳动物中果蝇Ｔｏｌｌ蛋白的同源物被定义为Ｔｏｌｌ样受体。
ＴＬＲｓ是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，由胞外区，跨膜区和胞内信号转导区组成。
ＴＬＲｓ胞外区富含亮氨酸重复，在每个亮氨酸重复中，保守的氨基酸残基形成了基本结构，而可变残基与病原相关分子结合。
ＴＬＲｓ胞内区含有Ｔｏｌｌ和白介素受体同源的结构域（Ｔｏｌｌ／ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ １ｒｅｃｅｐｔｏｒｄｏｍｉａｎ，ＴＩＲ）信号区，当配体引起ＴＬＲｓ生成二聚体为ＴＩＲ区信号传导募集接头蛋白，如髓样分化因子８８（ｍｙｅｌｏｉｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｐｒｉｍａｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｇｅｎｅ８８，ＭｙＤ８８）；ＴＩＲ结构域衔接蛋白（ＴＩＲｄｏ ｍａｉｎ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇａｄａｐｔｏｒｉｎｄｕｃｉｎｇ，ＴＲＩＦ）；桥联适配分子（ｂｒｉｄｇｉｎｇａｄａｐｔｏｒ，ＭＡＬ）；ＴＲＩＦ相关接头分子（Ｔｒｉｆ ｒｅｌａｔｅｄａｄａｐｔｏｒｍｏｌｅｃｕｌｅ，ＴＲＡＭ）；ＳＡＲＭ（ｓｔｅｒ ｉｌｅα ａｎｄａｒｍａｄｉｌｌｏ ｍｏｔｉｆ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ）［３］，最后激活核因子κＢ（ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ ｋａｐｐａＢ，ＮＦ κＢ）；Ｃ Ｊｕｎ氨基末端激酶（Ｃ Ｊｕｎａｍｉｎｏ ｔｅｒｍｉｎａｌｋｉｎａｓｅ，ＪＮＫ）；胞外信号调节激酶和干扰素调节因子进入细胞核调控促炎因子基因表达。
Toll样受体2和4信号通路在炎症治疗中的作用和意义
Toll样受体2和4信号通路在炎症治疗中的作用和意义詹雪灵;高杰;吴补领【摘要】脂多糖(LPS)在细菌破坏细胞的过程中起着重要的作用.Toll样受体(TLR)2对LPS的识别是通过与TLR1和TLR6构成异源二聚体来完成的,TLR2识别LPS后介导的细胞内免疫反应遵循髓样分化因子(MyD) 88依赖性通路.MyD88的死亡结构域募集下游的白细胞介素-1受体相关激酶1和4,肿瘤坏死因子受体相关因子6和转化生长因子-β 1活化激酶等信号分子,促使核因子-κB、激活蛋白1和P38促丝裂原激活蛋白激酶活化,继而导致促炎症细胞因子相关基因转录.MyD88非依赖性通路分别募集和激活下游分子受体相互作用蛋白1或肿瘤坏死因子受体相关因子3,通过核因子-κB、激活蛋白1和干扰素调节因子3,诱导Ⅰ型干扰素的产生.CD14和MyD2是LPS与TLR4结合的关键蛋白,控制CD14或MyD2可阻止LPS和TLR4的结合,将炎症反应阻断在信号转导的上游.TLR2和TLR4对LPS的识别是引发炎症反应的关键,限制细胞对TLR2和TLR4的表达是进行炎症控制最直接有效的方法.调控TLR2和TLR4信号通路,有望给予牙周炎、炎症性肠炎、心血管疾病及和自身免疫性疾病等更有效和更安全的临床治疗.【期刊名称】《国际口腔医学杂志》【年(卷),期】2014(041)003【总页数】5页(P304-308)【关键词】Toll样受体;信号通路;转导抑制;炎症治疗【作者】詹雪灵;高杰;吴补领【作者单位】南方医科大学南方医院口腔科;南方医科大学口腔医学院广州510515;【正文语种】中文【中图分类】Q51Toll样受体（Toll-like receptor，TLR）是一种存在于哺乳动物的跨膜蛋白，通过识别病原相关分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP）参与机体的先后天免疫应答。
其中，TLR2和TLR4参与了细菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）的识别和信号转导，在 LPS激发的炎症免疫中起着至关重要的作用，是细菌破坏细胞的关键途径。
Toll样受体4_核因子-κB信号途径在冠心病中的研究进展
ｃａｔａｌａｓｅ．Ｊ Ｂｉｄ
Ｔｏｌｌ样受体４／核因子一ＫＢ信号途径
在冠心病中的研究进展
福建医科大学省立临床医学院（３５０００１）
马乔炎综述
陈德伟审校
摘要Ｔｏｌｌ样受体是天然免疫系统识别病原微生物的主要受体，在天然免疫反应中具有重要作用。近年研究Ｔｏｌｌ样 受体之一Ｔｏｌｌ样受体４及其介导的信号转导途径与冠心病的发生发展密切相关。 关键词Ｔｏｌｌ样受体４；冠心病；信号转导
＋鼠骨髓移植，结果显示动脉粥样硬化的病变形成 没有差异。然而，接受骨髓移植的Ｃ３Ｈ／ＨｅＪ鼠与 野生Ｂ６小鼠比较，动脉粥样病变部位聚集的巨噬 细胞数量较少。结果提示有ＴＬＲ４缺陷的Ｃ３Ｈ／ ＨｅＪ鼠，单核细胞在动脉壁的聚集过程受到影响。
３．４
ＴＬＲ与冠心病斑块 炎症细胞因子的合成与释放在冠心病的斑块的
形成起着重要作用。Ｅｄｆｅｌｄｔ等¨副发现在动脉粥样 硬化斑中ＴＬＲ４的表达显著提高，并证实是通过 ＴＬＲ４的识别功能激活ＮＦ—ＫＢ导致一系列与冠状 动脉粥样硬化的炎症相关的细胞因子的合成与释
放¨¨。Ｓｈｉｒａｋｉ掣１８’首先发现急性冠状动脉综合征
患者血栓中血小板表达ＴＬＲｌ和ＴＬＲ６，干扰素１ 上调ＴＬＲｌ和ＴＬＲ６的表达。张瑞萍等¨引研究证实 在不稳定性心绞痛和急性心肌梗死患者循环单核细 胞中，ＴＬＲ４及其下游炎症因子表达明显增多，提 示ＴＬＲ４激活是斑块发展的分子机制。他汀药物可 抑制，ＩＬＲ４及其下游炎症因子表达。在尸体解剖获 得冠状动脉斑块组织中也发现有ＴＬＲ４的表达，而 正常冠状动脉内膜没有ＴＬＲ４表达。功能性ＴＬＲ４ 在人粥样硬化的冠状动脉外膜纤维母细胞和巨噬细 胞上均有表达。免疫应答在冠心病的发生发展中起 重要作用，特别是最近对天然免疫在冠心病中作用 的研究成为新的研究热点。 ４问题与展望 近年有报道脚。外周血中单个核细胞ＴＬＲ２—５ 表达的阳性率均与冠心病危险因素积分呈正相关。 Ｅｒｒｉｄｇｅ等忙ｕ发现在颈动脉粥样斑块形成过程中 ＴＬＲ２、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５和ＴＬＲ９均有不同程度的增 高，那么冠心病患者中ＴＬＲｓ各个亚型之问是否存 在相互作用，它们之间是否存在必然联系，这些问 题仍需要我们进一步深入研究。ＴＬＲ４是细菌感染 和动脉粥样硬化炎症形成之间的一个桥梁，能调节 先天与获得性免疫而在宿主抗微生物感染及抗机体 内源性配体中起重要作用。ＴＬＲ４参与冠状动脉粥 样硬化的起始、进展、斑块不稳定乃至破裂等不同 时期，应用ＴＬＲ４拮抗剂抑制局部的炎症反应可预 防血管支架内再狭窄，应用ＲＮＡ干扰或基因治疗 可能抑ＴＬＲ４表达和内源性配体表达陋】。相信对 冠心病与ＴＬＲ４／ＮＦ—ＫＢ信号传导途径之间联系的 深入研究，会为临床疾病的治疗带来新的思路。 ＴＬＲ４很可能成为动脉粥样硬化防治的靶标。
Toll样受体4与冠状动脉粥样硬化关系的研究进展
万方数据 万方数据－３２８·除ＴＬＲ３外所有的ＴＩ。
Ｒｓ都可以通过ＭｙＤ８８介导下游的信号转导，通过ＭｙＤ８８和ＩＲＡＫ家族相互作用而募集ＴＲＡＦ６．最终导致ＮＦ—ＫＢ，或ＭＡＰＫ如ｐ４２／４４．或ＪＮＫ的激活．此信号通路称为ＭｙＤ８８依赖信号通路．可诱导一些细胞因子如ＴＮＦ及其他前炎症因子的产生。
ＭｙＤ８８依赖信号通路中ＴＬＲ２和ＴＬＲ４信号通路需要特殊的接头分子ＭＡＩ。
以帮助ＭｙＤ８８的募集。
ＴＬＲ３的信号通路是ＭｙＤ８８非依赖的信号通路，通过ＴＲＩＦ（ＴｏｌＩ／ＩＬ一１ｄｏｍａｉｎｃｏｎｔａｉ—ｎｉｎｇａｄａｐｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎｉｎｄｕｃｉｎｇＩＦＮ—Ｂ）激活ＴＢＫｌ（ＴＲＡＦ－ｆａｍｉｌｙ—ｍｅｍｂｅｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄＮＦ—ＫＢａｃｔｉｖａｔｏｒ－ｂｉｎｄｉｎｇｋｉｎａｓｅ），进而促进ＩＲＦ３的激活．诱导ＩＦＮ－Ｂ等基因的表达。
图ｌＴＬＩｂ信号通路巨噬细胞，外膜成纤维细胞也表达ＴＬＲ４。
Ｖｉｎｋ等１ｒ应用ＬＰＳ刺激小鼠动脉外膜成纤维细胞能够诱导新生内膜形成。
与野生型小鼠比较，ＴＬＲ４分子点突变的Ｃ３Ｈ／ＨｅＪ鼠的内膜病变面积减少了６０％。
应用ＴＬＲ４配体刺激ＡＳ的小鼠模型，形成的斑块面积增加，提示ＴＬＲ４激动刺激斑块形成。
万方数据 万方数据Toll样受体4与冠状动脉粥样硬化关系的研究进展作者：陈煌峰， 王永明， 王少钦， 黄恩泽， 陈新山作者单位：陈煌峰(武汉市公安局刑事侦查局,武汉,430019)， 王永明(武汉市公安局东湖新技术开发区分局刑侦大队)， 王少钦(灿头市公安局濠江分局刑警大队)， 黄恩泽,陈新山(华中科技大学同济医学院法医病理教研室)刊名：临床心血管病杂志英文刊名：JOURNAL OF CLINICAL CARDIOLOGY年，卷(期)：2008,24(5)被引用次数：1次1.ADACHI O;KAWAI T;TAKEDA K Targeted disruption of the MyD88 gene results in loss of IL-1 and IL-18-mediated function[外文期刊] 19982.SANTORO A;MANCINI E Cardiac effects of chronic inflammation in dialysis patients[外文期刊]2002(Z8)INE P;KAARTINEN M;PENTTILA A Association between myocardial infarction and the mast cells in the adventitia of the infarct-related coronary artery[外文期刊] 1999(3)4.EDFELDT K;SWEDENBORG J;HANSSON G K Expression of Toll-like receptor in human atherosclerotic lesions:a possible pathway for plaque activation[外文期刊] 2002(10)5.TAKEDA K;KAISHO T;AKIRA S Toll-like receptors[外文期刊] 2003(0)6.HACKER H;REDECKE V;BLAGOEV B Specificity in Toll-like receptor signalling through distincteffector functions of TRAF3 and TRAF6[外文期刊] 2006(7073)7.KAISHO T;AKIRA S Toll-like receptor function and signaling[外文期刊] 20068.LIEW F Y;XU D;BRINT E K Negative regulation of Toll-like receptor-mediated immune responses[外文期刊] 2005(6)9.O'NEILL L A TLRs:Professor Mechnikov,sit on your hat[外文期刊] 2004(12)10.MUZIO M;BOSISIO D;POLENTARUTTI N Differential expression and regulation of Toll-like receptors (TLR) in human leukocytes:selective expression of TLR3 in dendritic cells 200011.AKIRA S;TAKEDA K Toll-like receptor signaling[外文期刊] 200412.马克娟;马克威;赵利华Toll样受体4和肿瘤坏死因子α mRNA在动脉粥样硬化中表达的相关性研究[期刊论文]-中华心血管病杂志 2004(10)13.郭爱桃;韦立新基质金属蛋白酶1与冠状动脉粥样硬化斑块破裂的关系[期刊论文]-中华病理学杂志 2000(04)14.SHAH P K Mechanisms of plaque vulnerability and rupture[外文期刊] 2003(4 suppl s)15.XU X H;SHAH P K;FAURE E Toll-like receptor-4 is expressed in murine and human lipidrich atherosclerotic plaques and up regulated by oxidized LDL[外文期刊] 2001(25)16.WALTON K A;HSIEH X;GHARAVI N Receptors involved in the oxidizedl-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphorylcholine-mediated synthesis of interleukin-8[外文期刊] 2003(32)17.VINK A;SCHONEVELD A H;VAN DERMEER J J In vivo evidence for a role of Toll-like receptor 4 in the development of intimal lesions[外文期刊] 2002(15)18.ZEUK E S;ULMERA J;KUSUMOTO S TLR4-mediated inflammatory activation of human coronary artery endothelial cells by LPS[外文期刊] 2002(1)19.COLLINS T;READ M A;NEISH A S Transcrip tional regulation of endothelial cell adhesion molecules:NF-kB and cytokine inducible enhancers 199520.ROSS R Atherosclerosis:an inflammatory disease[外文期刊] 1999(2)21.KAWAI T;AKIRA S TLR signaling[外文期刊] 2006(5)22.KAWAI T;ADACHI O;OGAWA T Unresponsiveness of MyD88-deficient mice to endotoxin[外文期刊] 1999(1)23.MEDZHITOV R;PRESTON-HULBURT P;JANEAY Jr C A A human homologue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity[外文期刊] 1997(6640)1.李若谷.方唯一.曲新凯.杨栓锁.沙慧芳.包国良福辛普利拉对脂多糖诱导的单核细胞TLR4表达的抑制作用[期刊论文]-上海交通大学学报（医学版） 2010(4)本文链接：/Periodical_lcxxgbzz200805003.aspx。
Toll样受体信号通路的研究进展
Toll样受体信号通路的研究进展Ｔｏｌｌ样受体信号通路的研究进展摘要Toll样受体(Toll-like receptor,TLR)是近年来发现的一类模式识别受体，通过识别病原相关分子模式(pathogen-associated molecular pattern,PAMP)激活天然免疫。
而髓样分化因子(myeloid differentiation factor 88，MyD88)是TLR信号通路中的一个关键接头分子，在传递上游信息和疾病发生发展中具有重要的作用。
本文对Toll样受体、髓样分化因子88的分子结构和基本功能，及T oll样受体的信号传导通路进行了综述。
关键词T oll样受体；髓样分化因子88；信号通路；负调控机制免疫系统识别“非我”和“自我”的过程是依赖于不同的受体来完成的,作为先天性免疫系统的重要组成部分及连接获得性免疫与先天性免疫的“桥梁”, TLRs 是生物的一种模式识别受体(pattern recognition receptor, PRR),它主要通过识别病原相关分子模式PAMPs来启动免疫反应。
而MyD88是Toll受体信号通路中的一个关键接头分子，是第一个被鉴定的含TIR结构域的接头蛋白分子，在传递上游信息和疾病发生发展中具有重要的作用。
1TLR的结构与基本功能Toll样受体一词来自对果蝇的研究,是决定果蝇背腹分化的基因所编码的一种跨膜受体蛋白,同时还参与果蝇的免疫反应,具有介导抗真菌感染信号转导的功能[1]。
后来在哺乳动物也发现有与Toll受体同源的受体分子，统称为称为Toll 样受体TLRs。
TLRs是广泛分布在免疫细胞尤其非特异免疫细胞以及某些体细胞表面的一类模式识别受体，它们可以直接识别结合某些病原体或其产物所共有的高度保守的特定分子结构，即病原相关分子模式。
迄今为止,已经发现哺乳动物至少有13种toll样受体,其中人的toll样受体鉴定出11种(TLR1-TLR11) [2]。
TLR及信号通路课件(Toll样受体及其信号转导)
TLR发现
Discovery of Toll / TLRs
Toll mutation
TLRs 发现/研究进展 /潜在应用：
TLR基因克隆和功能鉴定； TLR信号传导通路鉴定； TLR在发育、抗感染免疫和 其他生物学过程中的作用； TLR: 疾病干预的靶点。
人类与果蝇Toll / TLR进化树比较
Impaired responses to CpG ODN in TLR9-/- cells. (Peritoneal macrophages)
Resistance to CpG ODN-induced shock in TLR9-/- mice
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SS M¶D88-D9 cI9ht
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M\088
TIRAP
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HF-«B Ty[w I IFLI
NF-<B
•••@• klyDBB•dependo‹›I pet:hway Inflammatory cytokines
TLR
Virus-infected cells
Plesma membrane
Endolysosome
?
Alignment of human and mice toll like receptor 9
Identity of 75.5% + Conserved LRR
Alignment of the cytoplasmic domains of human TLR family members
Conserved TIR domain
LRR
23 LRR ； Dimer: LRR12 /20 LRR20: 参与配体结合
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Toll样受体(TLRs)是一个模式识别受体家族，它们在进化上高度保守，从线虫到哺乳动物都存在TLRs，目前在哺乳动物中已发现12个成员[1]．TLRs主要表达于抗原递呈细胞及一些上皮细胞，为玉型跨膜蛋白，胞外区具有富含亮氨酸的重复序列，能够特异识别病原微生物进化中保守的抗原分子———病原相关分子模式(pathogen-associatedmolecular patterns, PAMPs)[2]．为了有效地抵抗入侵的病原体，机体需要对多种PAMPs产生适当的免疫应答，TLRs可以通过识别PAMPs诱发抵抗病原体的免疫反应．而且TLRs也参与识别有害的内源性物质．TLRs的激活可诱导很强的免疫反应，有利于机体抵抗病原体感染或组织损伤，但是过度的免疫反应也会带来不利影响，如产生内毒素休克、自身免疫性疾病等．为了保证TLRs介导正确的免疫应答，机体存在精密的负调控机制，及时抑制TLRs信号，维持机体的免疫平衡[3]TLR家族成员(TLR3除外)诱导的炎症反应都经过一条经典的信号通路(图1)，该通路起始于TLRs的一段胞内保守序列———Toll/IL-1受体同源区(Toll/IL-1receptorhomologousregion，TIR)．TIR可激活胞内的信号介质———白介素1受体相关蛋白激酶(IL-1Rassociated kinase，IRAK) IRAK-1和IRAK-
4、肿瘤坏死因子受体相关因子6(TNFR-associated factor 6, TRAF-6)、促分裂原活化蛋白激酶(mitogen activated proteinkinase，MAPK)和I资B激酶(I资B kinase，I资K )，进而激活核因子资B(nuclear factor资B，NF-资B)，诱导炎症因子的表达．TLRs信号通路上的许多接头蛋白都具有TIR结构域：
髓系分化因子88(myeloid differentiationfactor 88，MyD88)、MyD88-接头蛋白相似物(MyD88-adaptor like，Mal)、含有TIR结构能诱导干扰素茁的接头分子(TIR domain-containgadaptor inducing interferon茁，TRIF)、TRIF相关接头分子(TRIF-related adaptor molecule，TRAM)和SARM (sterile琢andarmadillo motif-containgprotein)[4]．它们参与TLRs所介导的信号转导，其中MyD88最重要，参与了除TLR3外所有TLRs介导的信号转导．MyD88首先通过TIR与TLRs相结合，接着募集下游信号分子IRAK-4，IRAK-4磷酸化激活IRAK-1，随后活化TR
AF6．活化的TRAF6具有泛素连接酶(E3)的活性，能够结合泛素结合酶
(E2)，进而泛素化降解IKK-酌．这种泛素化降解可以活化TGF-茁激酶(TGF-茁activatedkinase 1，TAK1)和TAK1结合蛋白(TAK1 binding protein，T
AB1、T
AB2、TAB3)．活化的TAK1会催化IKK-茁磷酸化，最终激活NF-资B，促使炎症因子的表达．除了共同的NF-资B激活通路，不同的TLRs还存在着其特有的信号通路，一些TLRs具有募集Mal、TRAM和TRIF的作用．不同的接头分子在信号传导中发挥的作用不同[5]，TRIF在脂多糖(LPS)激活的TLR4途径和
Poly(I∶C)激活的TLR3途径中都起到了重要的作用，而TRAM仅在TLR4的途径中发挥作用．TLRs的激活是一把双刃剑，它可以通过刺激先天性免疫应答和提高获得性免疫反应来保护机体，但是它所引起的持续性炎症反应也会对机体产生损伤，自身免疫、慢性炎症和感染性疾病都与它有一定关系．例如LPS持续刺激TLR4就可以引起严重的败血病和感染性休克，此外，类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺心病、结肠炎、哮喘、心肌病、狼疮和动脉粥样硬化的发生也与TLRs的激活有关．因此TLRs的激活必须受到严格的负调控，以保持免疫系统的稳定．对于负调控机理的研究是近几年免疫学的热点，以下将介绍TLRs负调控的研究进展(图1)．。