临床试验统计学要求模板共66页
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样本例数的统计学要求
质的改变的制剂，临床试验的病例数
不少于100对
(只作生物等效性试验的可不作临床试验)
6
注册办法中样本含量的要求(V)
申请已有国家标准的注射剂、中药、 天然药物制剂注册，应当进行临床 试验，病例数不少于100对。
7
注册办法中样本含量的要求(VI)
避孕药 Ⅰ期临床试验20～30例； Ⅱ期：100对6个月经周期； Ⅲ期：1000例12个月经周期； Ⅳ期临床试验应当充分考虑该类药品的 可变因素，完成足够样本量的研究工作。
3、样本数量不足。 4、试验数据存在质量问题。
9
总体和样本
总体: 根据研究目的确定的有代表性的、所
有研究对象的全体。(例：高胆固醇患者)
样本：从特定的研究总体中，随机选择一部
分个体。(例：一个临床试验中150例高胆固醇 患者) 统计分析的目的是基于样本资料的信息，推论 一个总体的规律。
10
总体和样本
2
注册办法中样本含量的要求(I)
临床试验的最低病例数(试验组)要求： Ⅰ期: 20～30例， Ⅱ期: 100例， Ⅲ期: 300例， Ⅳ期: 2000例。
3
注册办法中样本含量的要求(II)
生物利用度: 18～24例； 已获境外上市许可的药品，应当进行
人体药代动力学研究和至少100对随机
临床试验。多个适应症的，每个主要
8
一个临床试验例子
在一个治疗高血压新药临床试验中，两组各 观察30例患者，对舒张压治疗前后的变化统 计分析得，平均降低血压的效果：试验药为 8mmHg , 安慰剂为5mmHg。两组差异检验 结果为P>0.05, 差异无统计学意义。
有四种可能的解释：
1、试验药有降压作用，偶然原因造成此差别。 2、试验设计存在偏倚。
不少于100对
(只作生物等效性试验的可不作临床试验)
6
注册办法中样本含量的要求(V)
申请已有国家标准的注射剂、中药、 天然药物制剂注册，应当进行临床 试验，病例数不少于100对。
7
注册办法中样本含量的要求(VI)
避孕药 Ⅰ期临床试验20～30例； Ⅱ期：100对6个月经周期； Ⅲ期：1000例12个月经周期； Ⅳ期临床试验应当充分考虑该类药品的 可变因素，完成足够样本量的研究工作。
3、样本数量不足。 4、试验数据存在质量问题。
9
总体和样本
总体: 根据研究目的确定的有代表性的、所
有研究对象的全体。(例：高胆固醇患者)
样本：从特定的研究总体中，随机选择一部
分个体。(例：一个临床试验中150例高胆固醇 患者) 统计分析的目的是基于样本资料的信息，推论 一个总体的规律。
10
总体和样本
2
注册办法中样本含量的要求(I)
临床试验的最低病例数(试验组)要求： Ⅰ期: 20～30例， Ⅱ期: 100例， Ⅲ期: 300例， Ⅳ期: 2000例。
3
注册办法中样本含量的要求(II)
生物利用度: 18～24例； 已获境外上市许可的药品，应当进行
人体药代动力学研究和至少100对随机
临床试验。多个适应症的，每个主要
8
一个临床试验例子
在一个治疗高血压新药临床试验中，两组各 观察30例患者，对舒张压治疗前后的变化统 计分析得，平均降低血压的效果：试验药为 8mmHg , 安慰剂为5mmHg。两组差异检验 结果为P>0.05, 差异无统计学意义。
有四种可能的解释：
1、试验药有降压作用，偶然原因造成此差别。 2、试验设计存在偏倚。
医疗器械临床试验统计学要求
5-Year Mortality Rates for Randomized and Registry Diabetic Patients
Randomized
PTCA CABG p Value RR
All-cause mortality (%) 34.5 19.4 0.0024 1.87
Cardiac mortality (%) 23.4 8.2 0.0002 3.10
Event rate at 12-months would be 8% and equal in both groups Non-inferiority margin of 3.5% and one-sided type I error of 0.05
• 2300 patients would yield >90% power to detect non-inferiority
体重: 17 - 23kg 血压下降: 20 ± 9 mmHg N=6/group
把握度 (power) 分析
计算机模拟举例 -1
• 假设
试验组死亡率为 20% (x%) 对照组死亡率为 50% (y%) 试验组和对照组的样本量均为 (n) = 50 重复100 (m) 次试验 (随机抽样) 显著性水平为双侧 0.05 检验方法 = 卡方检验
PRIMI: Multivessel vs. Culprit PCI
Wald DS, et al. N Engl J Med 2013; 369:1115-1123
样本量计算
影响因素
效应值 (Effect Size) 的影响
1%
2%
10%
20%
样本量计算 决定样本量的关键因素—”变异”
临床试验的设计和统计PPT
• 动物长期毒性试验中最大耐受量的 1/5-1/2 • 最大剂量范围内应包括预期的有效剂量 • 注意可操作性
单次给药试验递增方案(爬坡试验）
(1) 费氏递增法(改良 Fibonacci 法): 开始递增快,以后按+1/3递增,即 +100%, +67%, +50%, +30%∽+35%, …… 以后均按 +1/3 递增
0
50.
• 观察时间：至少用药后24h，有不良反应观察至消失 设计与定量计算涉及：量效关系，LD10, ED50, PD-PK
不宜从假想的II期试验反推I期用药量
皮疹
□无 □有
活动限定：轻微运动，不出汗为宜
耐受反应观察表
不适主诉
□无 □有
用药局部反应
□无 □有
皮疹
□无 □有
瘙痒
□无 □有
巩膜黄染
□无 □有
168
61.6
55.4 – 67.8
170
63.0
56.7 – 69.3
172
66.4
58.0 – 70.8
174
65.8
59.2 – 72.4
176
67.2
60.5 – 73.9
178
68.6
61.7 – 75.5
180
70.0
63.0 – 77.0
标准体重kg = 0.7 (身高cm - 80 ) 也可按体重指数BMI，即BMI=体重kg/(身高m)2， 在20-27间
• Dollry法 (考虑有效性）： 最敏感动物最小有效量的 1/50-1/100
• 改良Fibonacci法 (起始量较大，用于抗癌药) ： 小鼠急毒 LD10的1/100 或大动物最低毒性剂量的 1/40-1/30
单次给药试验递增方案(爬坡试验）
(1) 费氏递增法(改良 Fibonacci 法): 开始递增快,以后按+1/3递增,即 +100%, +67%, +50%, +30%∽+35%, …… 以后均按 +1/3 递增
0
50.
• 观察时间：至少用药后24h，有不良反应观察至消失 设计与定量计算涉及：量效关系，LD10, ED50, PD-PK
不宜从假想的II期试验反推I期用药量
皮疹
□无 □有
活动限定：轻微运动，不出汗为宜
耐受反应观察表
不适主诉
□无 □有
用药局部反应
□无 □有
皮疹
□无 □有
瘙痒
□无 □有
巩膜黄染
□无 □有
168
61.6
55.4 – 67.8
170
63.0
56.7 – 69.3
172
66.4
58.0 – 70.8
174
65.8
59.2 – 72.4
176
67.2
60.5 – 73.9
178
68.6
61.7 – 75.5
180
70.0
63.0 – 77.0
标准体重kg = 0.7 (身高cm - 80 ) 也可按体重指数BMI，即BMI=体重kg/(身高m)2， 在20-27间
• Dollry法 (考虑有效性）： 最敏感动物最小有效量的 1/50-1/100
• 改良Fibonacci法 (起始量较大，用于抗癌药) ： 小鼠急毒 LD10的1/100 或大动物最低毒性剂量的 1/40-1/30
样本例数统计学要求
因素，完成足够样本量的研究工作。
8
一个临床试验例子
• 在一个治疗高血压新药临床试验中，两组各 观察30例患者，对舒张压治疗前后的变化统 计分析得，平均降低血压的效果：试验药为 8mmHg , 安慰剂为5mmHg。两组差异检验结 果为P>0.05, 差异无统计学意义。
有四种可能的解释：
1、试验药有降压作用，偶然原因造成此差别。 2、试验设计存在偏倚。 3、样本数量不足。 4、试验数据存在质量问题。
21
确定样本例数的参数
ICH-E9：在验证性研究中，样本例数的确定主要
依据已发表的资料或预试验的结果来估算。要检 验的处理差值可基于对在处理病人时与临床有关 的最小效果的判断或者基于新药的预期效果来判 断，后者的可能性较大。通常第I类错误设在5%或 者更小。或者由多重比较考虑所需要的调整来决 定；精确的选择可能得到所检验的假设的及所期 望的效果影响。第II类错误的概率通常设在10%到 20%之间。
23
主要疗效指标为定量指标的样本量估计方案
方案 α
1
0.05
2
0.05
3
0.05
4
0.05
5
0.05
6
0.05
7
0.05
8
0.05
9
0.01
10
0.01
11
0.01
12
0.01
13
0.01
14
0.01
15
0.01
16
0.01
样本估计参数
β
均数之差
0.1
2
0.1
2
0.1
4
0.1
4
0.2
2
0.2
8
一个临床试验例子
• 在一个治疗高血压新药临床试验中，两组各 观察30例患者，对舒张压治疗前后的变化统 计分析得，平均降低血压的效果：试验药为 8mmHg , 安慰剂为5mmHg。两组差异检验结 果为P>0.05, 差异无统计学意义。
有四种可能的解释：
1、试验药有降压作用，偶然原因造成此差别。 2、试验设计存在偏倚。 3、样本数量不足。 4、试验数据存在质量问题。
21
确定样本例数的参数
ICH-E9：在验证性研究中，样本例数的确定主要
依据已发表的资料或预试验的结果来估算。要检 验的处理差值可基于对在处理病人时与临床有关 的最小效果的判断或者基于新药的预期效果来判 断，后者的可能性较大。通常第I类错误设在5%或 者更小。或者由多重比较考虑所需要的调整来决 定；精确的选择可能得到所检验的假设的及所期 望的效果影响。第II类错误的概率通常设在10%到 20%之间。
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主要疗效指标为定量指标的样本量估计方案
方案 α
1
0.05
2
0.05
3
0.05
4
0.05
5
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样本估计参数
β
均数之差
0.1
2
0.1
2
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4
0.1
4
0.2
2
0.2
临床试验中的统计学要求【范本模板】
临床试验中的统计学要求临床试验是以病人为研究对象,比较临床治疗干预措施和对照措施的效果及其临床价值的前瞻性研究。
临床试验以人为研究对象，与动物实验不同。
在临床试验中,研究者不能完全支配病人的行为,只能要求病人避免采用某些干扰试验的治疗或行为，因此必须考虑病人的依从性问题。
临床试验还必须考虑医学伦理学问题，当新药已被证实对病人弊大于利，尽管试验仍未完成,也要中止.当已经存在经医学验证对试验疾病有效的药物时，使用安慰剂对照是不适当的。
当病人出现紧急情况需要额外治疗措施时，也必须给予。
因此临床试验要面对比动物实验更多的问题，在设计上有着更严格的特殊要求。
新药的临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期：Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据;Ⅱ期临床试验是随机盲法对照临床试验，对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量；Ⅲ期临床试验是扩大的多中心临床试验，遵循随机对照原则，进一步评价有效性和安全性；Ⅳ期临床试验是新药上市后的监测，在广泛使用条件下考察疗效和不良反应，尤其是罕见不良反应。
本节主要讨论II期和III期临床试验的统计学要求。
例11。
1 临床观察发现急性心肌梗塞后，梗塞区膨出和左心室重构常导致左心室增大和心功能不全.为研究急性心肌梗塞后长期使用卡托普利治疗对心脏的保护作用，需设计一个药物疗效评价的临床试验，在设计中要考虑以下问题。
1．观察变量的选择（1)主要变量和次要变量主要变量（primary variable)又称目标变量(target variable）,即能够为临床试验目的提供可信证据的变量.临床试验的主要变量一般只有一个，必要时可有多个.主要变量应易于量化、客观性强、被相关研究领域所公认。
次要变量（secondary variable）是指与试验主要目的有关的附加的变量,也可以是与试验次要目的有关的变量。
两种变量均应在临床试验的设计方案中明确定义，并说明其被选择的理由。
临床随机对照试验的统计分析报告模板
?6.1 概述 ?6.2 有效性分析内容 ?6.3 中心效应 ?6.4 亚组分析
2019/8/26
19
6.1 概述
分别分析主要、次要疗效指标 分别对FAS数据集和PPS 数据集作分析 包括统计描述和统计推断
2019/8/26
20
6.2 有效性分析内容
?统计描述：按组别、中心、时间点、前后差值 等描述 ?统计推断：按组别、中心、时间点等比较
?结果报告： 假设检验类型（等效/优效/非劣效，单侧/双侧） 统计分析方法 参数估计、置信区间、P值
2019/8/26
21
假设检验类型
?优效(Superiority): “试验组(E)优于对照组(C )”
?等效(Equivalence): “试验组(E)与对照组(C )相当”
?非劣效(Non-inferiority ):
中心号 1 1 2 2 2 3 5 2 2 5 5
药物号 9 96 18
101 183 114 76 19 112 70 225
治疗分组 A组 A组 A组 A组 A组 A组 A组 B组 B组 B组 B组
未入PPS 人群原因 基线主要疗效指标缺失
未完成试验 访视时间间隔过长
未完成试验 合并用药违背方案
有效率差异有统计学意义，试验组的有效率高于安慰剂 对照组。
2019/8/26
40
6.4 亚组分析
?探索性：事先无计划 ?验证性：方案中预先计划 方可做为申报注册依据 ?常见亚组：病情轻重、疾病亚型等
?注意事项：事先明确计划 保证检验功效 检验水准α适当调整（多次比较)
2019/8/26
41
七、安全性分析
定量---协方差分析 定性---CMH 检验 生存分析资料---Cox比例风险模型
2019/8/26
19
6.1 概述
分别分析主要、次要疗效指标 分别对FAS数据集和PPS 数据集作分析 包括统计描述和统计推断
2019/8/26
20
6.2 有效性分析内容
?统计描述：按组别、中心、时间点、前后差值 等描述 ?统计推断：按组别、中心、时间点等比较
?结果报告： 假设检验类型（等效/优效/非劣效，单侧/双侧） 统计分析方法 参数估计、置信区间、P值
2019/8/26
21
假设检验类型
?优效(Superiority): “试验组(E)优于对照组(C )”
?等效(Equivalence): “试验组(E)与对照组(C )相当”
?非劣效(Non-inferiority ):
中心号 1 1 2 2 2 3 5 2 2 5 5
药物号 9 96 18
101 183 114 76 19 112 70 225
治疗分组 A组 A组 A组 A组 A组 A组 A组 B组 B组 B组 B组
未入PPS 人群原因 基线主要疗效指标缺失
未完成试验 访视时间间隔过长
未完成试验 合并用药违背方案
有效率差异有统计学意义，试验组的有效率高于安慰剂 对照组。
2019/8/26
40
6.4 亚组分析
?探索性：事先无计划 ?验证性：方案中预先计划 方可做为申报注册依据 ?常见亚组：病情轻重、疾病亚型等
?注意事项：事先明确计划 保证检验功效 检验水准α适当调整（多次比较)
2019/8/26
41
七、安全性分析
定量---协方差分析 定性---CMH 检验 生存分析资料---Cox比例风险模型
医学统计学--临床试验设计 PPT课件
IV期临床试验
上市后的监测 由申请人自主进行的应用研究阶段。其目的 是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不 良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的 利益与风险关系；改进给药剂量等。 试验例数不少于2000人。
新药研发申办人（Pharmaceutical R&D Sponsor） 国家药品临床试验机构（以前称基地）：SFDA认定
III期临床试验
扩大的多中心临床试验 治疗作用的确证阶段，为药物注册申请的审 查提供充分依据。 最全面、最严格的新药临床科学研究 试验组一般不少于300例 特点：大样本、多中心、随机、可双盲、有 干预、有对照。
多中心临床试验
Multi-center clinical trial 优点:可以在较短的时间内搜集所需的病例; 病例范围、临床条件广，结果具代表性 问题：中心的间杂性：各中心结果不一致？ 实施： 统一组织领导 统一试验方案 统一人员培训 统一监控措施
SARS疫苗I期临床试验
此次所用SARS病毒灭活疫苗分为两个剂 型：16SU/1.0ml/支和32SU/1.0ml/支。研 究专门设置了安慰剂用于对照组，安慰剂 不含SARS 病毒灭活疫苗的有效成分，但 其外观与试验疫苗相同并采用统一标签， 使医生和受试者不能区分。
SARS疫苗I期临床试验
I期临床试验采用单一中心的随机双盲试 验设计，在实行自愿报名、知情同意、遵 从入选和排除标准后，共筛选受试者36人， 为21～ 40岁的健康成人，其中男女各半。 试验中，12名受试者接种16SU试验疫苗， 12名受试者接种32SU试验疫苗，12名受 试者接种对照疫苗。
I期临床试验—药代动力学研究
PK研究应提供以下参数： 峰浓度（Cmax） 达峰时间（Tmax） 表观分布容积（Vd） 总清除率（CL） 血药浓度-时间曲线下面积（AUC） 半衰期（t1/2）
样本例数的统计学要求
84 189 21 47 63 141 16 35 119 268 30 67 93 210 23 53
24
主要疗效指标为定性（分类）指标的样本量估计方案
方案 α 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 0.01 样本估计参数 β 率 0.1 0.80 0.1 0.80 0.1 0.85 0.1 0.85 0.2 0.80 0.2 0.80 0.2 0.85 0.2 0.85 0.1 0.80 0.1 0.80 0.1 0.85 0.1 0.85 0.2 0.80 0.2 0.80 0.2 0.85 0.2 0.85 率之差 0.15 0.10 0.15 0.10 0.15 0.10 0.15 0.10 0.15 0.10 0.15 0.10 0.15 0.10 0.15 0.10 估计样本数 非劣 等效 122 149 274 336 97 119 218 268 88 112 198 251 70 89 158 200 185 212 417 476 148 169 332 379 143 166 321 374 114 132 256 298 25
般取 =0.05或0.01，其大小必须按第 I类错误 的危害性来决定。 例：在一个新药临床试验中，第 I类错误会将 疗效依旧的一种药不恰当地奉为高明的创新药， 致使无故废弃常规药，没有必要的重新投入市 场。要彻底消灭这类错误使得 =0是做不到的。
17
假设检验与两类错误
在假设检验中， 的数值也是事先选定的。
26
样本例数估计举例
第I类错误 ＝0.05,u =1.96 第II类错误=0.10,1-=0.90, u =1.282 两组率之差Δ=0.650-0.429＝0.221