第三章 肿瘤的转移和浸润
癌症细胞的转移与浸润机制
癌症细胞的转移与浸润机制癌症细胞的转移和浸润是癌症进展的重要步骤，也是导致癌症恶性程度增加和治疗难度增加的主要原因之一、癌症细胞转移是指原发肿瘤中的癌细胞通过血液循环或淋巴系统进入其他组织或器官，形成远处器官的转移灶。
而浸润是指癌细胞从肿瘤灶周围的组织中逐渐侵袭扩散，造成局部组织的破坏。
1.细胞分离：在癌症发展的早期，肿瘤细胞开始从原发肿瘤中分离出来，形成血管侵袭形态。
这种形态的细胞具有较弱的细胞-细胞黏附能力，使得它们容易从原发肿瘤中脱落。
2.血管内漂游：脱离原发肿瘤后，癌细胞进入血液或淋巴系统。
其中，血液转移是癌症细胞主要的传播方式。
癌细胞逃过免疫监测或克服各种死亡信号，进入血液循环并与血管壁发生互作，形成新的血管侵袭。
3.逃避免疫监视：在血液或淋巴系统中漂游的恶性癌细胞，同时还要克服免疫系统对它们的清除作用。
它们可以通过表达免疫抑制分子、减少表达抗原等方式，逃避免疫监视。
4.在目标组织定植：转移细胞需要在目标组织中形成细小灶或微转移灶，并依靠该灶进行定植。
定植依赖于转移细胞与目标组织互作，包括细胞表面分子的相互作用、细胞和基质间的相互作用等。
5.浸润扩散：定植后，转移细胞开始进行浸润扩散。
这涉及到转移细胞通过基质间质和细胞间脱附的过程，进一步穿过周围组织进行侵袭。
转移细胞通过产生酶类分解基质，破坏局部组织结构，使得转移部位的细胞形成完全破坏的恶性肿瘤。
总之，癌症细胞的转移与浸润是一个复杂而多环节的过程。
它涉及到细胞间的相互作用、细胞与基质的相互作用、逃避免疫监视等多个因素。
深入了解这些机制，有助于我们更好地理解癌症的发展过程，为制定有效的治疗策略和预防措施提供理论依据。
肿瘤转移的基本过程
肿瘤转移的基本过程肿瘤转移是指肿瘤细胞从原发灶转移到其他部位的过程，是恶性肿瘤的重要特征之一。
它是肿瘤治疗中最常见和最困难的问题之一，也是造成肿瘤患者死亡的主要原因之一。
了解肿瘤转移的基本过程对于预防与治疗肿瘤转移具有重要的意义。
肿瘤转移过程通常分为以下四个阶段：原发肿瘤的生长和浸润、肿瘤细胞的侵入和穿透、肿瘤细胞的游离和细胞外基质侵袭、以及肿瘤细胞的远处扩散和建立新灶。
首先，原发肿瘤的生长和浸润是肿瘤转移的起源。
在此阶段，癌细胞通过无限增殖和异常分化的特点，形成一个原发肿瘤。
原发肿瘤的细胞会通过浸润周围的正常组织结构，破坏其结构完整性，进而超越原发病灶的限制。
其次，肿瘤细胞的侵入和穿透是指肿瘤细胞逃离原发病灶，进入周围组织和血管的过程。
癌细胞通过产生特定的分子信号，使其附着在周围组织细胞的表面，并通过产生侵袭酶和降解基质的功能，穿透周围组织。
接着，肿瘤细胞的游离和细胞外基质侵袭是肿瘤转移过程的关键步骤之一。
在此阶段，细胞通过血管内皮细胞之间的间隙进入血液或淋巴系统，并通过血液或淋巴循环到达其他组织和器官。
在这个过程中，癌细胞还需要适应并存活下来，以便在适当的环境中形成新的转移灶。
最后，肿瘤细胞的远处扩散和建立新灶是肿瘤转移过程的最后一步。
在这个阶段，癌细胞通过血液或淋巴系统传播到远离原发灶的器官和组织，并产生新的转移灶。
这些新的转移灶的形成会进一步加重患者的病情，并给治疗带来额外的挑战。
总而言之，肿瘤转移是一个复杂而严重的过程，涉及多个步骤和环节。
它是由于肿瘤细胞通过一系列机制改变了其原有特性，从而使其具有侵袭性和转移能力。
了解肿瘤转移的基本过程对于制定预防和治疗策略具有重要意义。
未来的研究应致力于进一步揭示肿瘤转移的分子机制，并开发出更有效的治疗方法，以提高肿瘤患者的生存率和生活质量。
病理学肿瘤间质与浸润和转移的关系讲课文档
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C.肿瘤血管生成刺激因子的成分
• 生长因子
FGF VEGF PDGF IGF EGF TGF
血管膨胀，内皮 细胞变形
毛细血管芽生长
毛细血管开口端 封闭
• IL
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VEGF及其受体在新生血管中的作用
• 增强血管通透性,引起血浆蛋白渗出,为建 立新生毛细血管网提供及基质.
Ⅲ型见于皮肤、血管、内脏
IV型见于基底膜 Ⅴ型广泛分布
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胶原纤维的结构
胶原蛋白链中，每隔2 个氨基酸，就有1个甘 氨酸（Gly-x-y）
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肿瘤结缔组织增生（硬化）原因： 1. 癌细胞分泌结缔组织活性肽 2. 癌细胞合成分泌胶原
3. 原有组织的塌陷融合
4. 宿主合成，以限制肿瘤组织的扩展。 5. 肿瘤间质及边缘的肉芽样组织形成。
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（三）细胞外基质的酶解
恶性肿瘤细胞分泌蛋白酶活性显著增加。
肿瘤浸润外基质三步过程：
1.瘤细胞特异性受体与LM和FN结合，粘附。 2.分泌蛋白酶（原），降解外基质。
3.瘤细胞迁入外基质区。 上述过程中降解和迁移反复进行，造成浸润
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1. 肿瘤细胞产生的蛋白酶作用
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癌组织中浸润的 淋巴细胞。
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(四)间质化生 间质细胞化生: 软骨、骨和脂肪。
间质细胞也可恶变成肉瘤（癌肉瘤）。 (五)组织液
肿瘤间质常有水肿和发生粘液变性。
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第二节 肿瘤浸润
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肿瘤的侵袭与转移ppt课件
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局 部 浸 润 的 机 制 示 意 图
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肿瘤的侵袭与转移
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肿瘤的侵袭与转移
钙粘蛋白选择性地与同种分子亲和性结合，这种粘 附反应是利用其细胞外结构中“组-丙-颉”（HAV） 序列来识别和介导的，钙粘蛋白的功能依赖于胞浆内 结构与细胞骨架元件之间的作用。但这种作用是间接 的与三种胞浆连锁蛋白（catenin）α、β、γ结合， 这些分子与钙粘蛋白一起位于细胞的粘附小带(zonule adherin)上，参与连接的形成与稳定。
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肿瘤的侵袭与转移
2. 瘤细胞异质型粘附的增加
异质型（heterotypic）粘附是指瘤细胞与宿主细胞、 或宿主基质的粘附。瘤细胞脱离瘤体，浸润到基底 膜或穿过基底膜遭遇宿主基质和宿主细胞，这一过 程就是异质型粘附的过程。这一过程有利于瘤细胞 穿过基质、血管壁的基底膜，有利于瘤细胞在血管 内聚积。
分裂信号。
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肿瘤的侵袭与转移
Culty等进行细胞培养实验表明，乳癌细胞CD44 表达与其浸润能力呈正相关，只有CD44高表达的细 胞株才有结合降解透明质酸盐的能力，[H3]标记的透 明质酸盐降解率与CD44含量和细胞浸润生物学潜能 密切相关，CD44结合降解透明质酸盐能力可被抗 CD44抗体Hermes-1阻断。介导降解透明质酸盐是CD44 在肿瘤细胞浸润过程中主要功能之一。
肿瘤的浸润与转移机制
3
血道转移
肿瘤细胞通过血液循环转移到远处的器官或组织。
02
肿瘤浸润机制
肿瘤细胞向周围组织的浸润
01
肿瘤细胞通过与周围组织的相互作用，逐渐破坏组织结构，向 周围组织浸润。
02
肿瘤细胞释放出多种酶和生长因子，刺激周围组织发生炎症反
应，进一步促进肿瘤细胞的浸润。
肿瘤细胞通过与周围组织的黏附和降解，逐渐扩散到周围组织
开发新的治疗策略和药物
01
基于对肿瘤浸润与转移机制的深入理解，可以开发新的治疗策略和药物，以更 有效地控制肿瘤的生长和扩散。
02
开发新型的靶向治疗药物，针对肿瘤细胞的关键信号通路或分子靶点，以抑制 其生长、增殖和转移。同时，需要关注药物的副作用和耐药性问题，以提高治 疗效果和患者的生存率。
03
免疫治疗是当前研究的热点之一。通过激活患者自身的免疫系统来攻击肿瘤细 胞，有望实现更持久的治疗效果。研究如何提高免疫治疗的疗效和降低副作用 ，是未来的重要研究方向。
针对肿瘤细胞表面的特定受体或 标记物，使用药物或其他治疗方 法进行攻击，以阻止肿瘤转移。
抑制肿瘤血管生成
通过抑制肿瘤血管的生成，切断 肿瘤细胞的营养供给，从而抑制 肿瘤转移。
免疫疗法
利用免疫系统来攻击肿瘤细胞， 增强机体对肿瘤细胞的抵抗力， 减缓肿瘤转移。
联合治疗策略的应用
综合治疗
结合手术、放疗、化疗、免疫疗法等多种治 疗方法，以提高治疗效果，减少肿瘤浸润和 转移的风险。
提高肿瘤患者的生存率和生活质量
尽管医学在肿瘤治疗方面已经取得了一定的进展，但提高患者的生存率和生活质量仍然是亟待解决的 问题。
通过早期诊断和治疗，可以显著提高患者的生存率和生活质量。因此，研究如何提高肿瘤的早期诊断率 和治疗效果，是未来研究的重要方向之一。
肿瘤侵袭与转移
结-直肠癌表达增强。 2.明胶酶A（MMP-2）在乳腺癌、胃腺癌和
结肠腺癌均呈高表达。 3.间质溶解素1、2表达于头颈部癌。
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实验研究表明，当癌细胞与基底膜（BM）接 触4~8h，BM成份包括Ⅳ型胶原、LN和蛋白 聚糖可被明胶酶溶解，使BM产生局部缺损。 由此说明胶酶涉及癌细胞的侵袭表型。
肿瘤的侵袭与转移
（Tumor Invasion and Metastasis）
1
肿瘤侵袭 又称肿瘤浸润，是指恶性肿
瘤细胞从其起源部位出发，沿组织间隙向周 围组织浸润的过程，在癌瘤其标志是癌细胞 突破基底膜。肿瘤侵袭是癌细胞和周围间质 相互作用的结果，是肿瘤扩散的第一步。
2
肿瘤转移 恶性肿瘤细胞从原发部 位侵入淋巴管，血管或体腔，迁徙至靶 组织或靶器官，长出与原发瘤不相连续 而组织学类型相同的肿瘤，这个过程称 为转移。前者称为原发瘤，后者称为转 移瘤或继发瘤。
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肿瘤微转移（Tumor micro-metastasis）
又称隐性转移（Occult metastasis），是 指区域淋巴结或骨髓中检出直径≤1mm (约含瘤细胞106个)的微小转移灶，通常 须经病理组织学检查方能诊断。有时文 献中指血循环中出现单个瘤细胞 （Isolated tumor cells, ITC）亦称微转移， 但严格说来两者是有区别的。
（三）瘤细胞的迁移
实验证明瘤细胞具运动性。 ※随意运动（random movement） ※定向移动（directional migration） 有关因子 来自宿主：扩散因子、生长因子和ECM 来自肿瘤：※自分泌运动因子autocrine motility factor, AMF)
肿瘤侵袭与转移ppt课件
篮球比赛是根据运动队在规定的比赛 时间里 得分多 少来决 定胜负 的，因 此，篮 球比赛 的计时 计分系 统是一 种得分 类型的 系统
附表 骨髓和区域淋巴结中ITC的检测与 原发性肿瘤部位的关系
原发性肿瘤
骨髓检出率
肾癌 乳腺癌 胃癌 结-直肠癌 前列腺癌 非小细胞肺癌 胰腺导管癌 食管癌
引自Hermenek(1999)
~20% ~30% ~30% ~30% ~35% ~50% ~50% ~40%
区域淋巴结 检出率
~15% ~90% ~50% ~45% ~15% ~75% ~50%
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篮球比赛是根据运动队在规定的比赛 时间里 得分多 少来决 定胜负 的，因 此，篮 球比赛 的计时 计分系 统是一 种得分 类型的 系统
1. 整 合 素 α2β1 （ VLA-2 ） ， α3β1 （ VLA-3 ） ， α5β1 （ VLA-5 ） 和 α6β1 （ VLA-6 ） 在 癌 细 胞 表达的改变（增加或减少），视具体 的癌瘤而定。
2.E-cadherin在癌细胞的表达程度与癌 细胞的侵袭转移潜能呈负相关。
3.CD44 在多种高转移性癌细胞上呈 高表达。
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篮球比赛是根据运动队在规定的比赛 时间里 得分多 少来决 定胜负 的，因 此，篮 球比赛 的计时 计分系 统是一 种得分 类型的 系统
肿瘤转移 恶性肿瘤细胞从原发部 位侵入淋巴管，血管或体腔，迁徙至靶 组织或靶器官，长出与原发瘤不相连续 而组织学类型相同的肿瘤，这个过程称 为转移。前者称为原发瘤，后者称为转 移瘤或继发瘤。
成成份：各型胶原纤维、弹性纤维、糖蛋白 和蛋白聚糖。 ECM降解酶系统包括五类降解酶，其中以基质 金 属 蛋 白 酶 （ matrix metalloproteinases,MMPs）最为重要。
肿瘤转移的基本过程
肿瘤转移的基本过程肿瘤转移是细胞生物学中的一个重要课题，也是癌症治疗中最大的难题。
肿瘤转移是一个复杂的多阶段过程，涉及到癌细胞的生长、浸润、迁移、侵袭、分离、循环、停留、增殖和迁出等一系列的活动，构成了肿瘤转移的基本过程。
一、肿瘤的生长与浸润肿瘤的发生首先是由于正常细胞的生长与分裂受到扰动，通过一定的信号传导途径，使得细胞保持不正常的生命活动状态，出现无际制的生长和分裂。
肿瘤细胞的繁殖、生长和扩散会使正常的组织受到伤害，这种现象称之为肿瘤的浸润。
二、肿瘤的侵袭与迁移当肿瘤生长到一定阶段，肿瘤细胞会侵袭周围的正常细胞，使之摆脱原有的位置，迁移到其它组织或器官，表现为丢失细胞黏附性。
同时，肿瘤细胞会通过产生分解酶，如基质金属蛋白酶等，改变自身周围的微环境，促使肿瘤细胞的侵袭和迁移。
三、肿瘤细胞的血流循环与停留肿瘤细胞通过侵袭和迁移进入血管内，形成循环肿瘤细胞。
这些循环肿瘤细胞可借助血流迅速传播到全身各处，然后逃脱免疫系统的监视，通过对各种细胞相互作用和毛细血管壁的依附，将自身锚定在离原发肿瘤位点较远的组织或器官上。
四、肿瘤细胞的复制与发展肿瘤细胞在新的位置停留下来后，再次发生无制约的分裂与生长，形成派生肿瘤，也就是转移瘤的形成，这一阶段称为肿瘤的生存和扩增阶段。
此过程需要肿瘤细胞调整自身的基因表达和功能，适应新环境。
五、新的转移瘤病灶细胞的新生和分裂，生成新的病灶，继续复制这个过程，不断地形成新的转移瘤，这样就形成了一个新的恶性肿瘤生命周期。
这也是肿瘤转移的最后一个步骤，被称为肿瘤细胞的再次迁出。
总之，肿瘤转移不是一个简单的生物过程，而是一个相当复杂的生物过程及病理过程，与正常细胞的生长、分裂和迁移都有密切的关系。
阻止肿瘤转移的关键在于理解并干预这个过程，破坏肿瘤细胞在各个步骤中的关键步骤，从而阻止肿瘤的发生和发展。
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滞留于靶器官微小血管中
肿瘤血管形成，转移癌灶增殖
穿出血管并形成微小转移 灶
（一）原发瘤增殖和扩展 增殖导致肿瘤内部压力增加
增殖只是肿瘤细胞转移的基础
接触抑制丧失
（二）肿瘤血管的形成
肿瘤超过1～2mm3时，新生血管形成是维持其生长 所必需。
宿主毛细血管网进入肿瘤组织。
是血管生成刺激因子和抑制因子共同调控的结果。
Biawy报道67%舌鳞癌E-Cad表达下降。E-Cad（-） 者淋巴结转移发生率远高于E-Cad（+）者。以携带 E-Cad mRNA的质粒转染高侵袭性的癌细胞，可使其 侵袭性消失。因此认为E-Cad是一种抑制侵袭转移的 因子。 然而并非所有肿瘤的转移都与E-Cad表达呈负相 关。Gunji N等报道E-Cad表达与原发性胰腺癌肝转移 不存在显著关系。
（三）肿瘤细胞脱落并进入基质
恶性肿瘤细胞E-钙粘连素(E-cadherin)表达降低。
肿瘤细胞分离倾向与细胞膜结构的变化和粘附力
的下降有密切关系。
癌细胞表面电荷发生改变、与钙离子结合能力减
弱以及桥粒发育不全也与之有关。
癌细胞可以产生多种水解基质(ECM)的酶类。 定向移动（migration）：在癌细胞侵袭过程中起 重要作用。
（四）进入脉管系统
肿瘤组织的血管与正常血管差异显著。
肿瘤血管为侵入基质的游离肿瘤细胞进
入循环系统提供条件。
（五）癌栓形成
侵袭进入循环的癌细胞大部分死亡(脱巢凋亡)。 转移能力高的细胞在循环中相互聚集形成小的
癌栓才能抵抗易损因素。
（六）肿瘤细胞锚定黏附
肿瘤细胞-血小板簇与靶器官内皮细胞的粘附 并锚定在内皮细胞表面。
MMPs的种类和结构 四类蛋白水解酶ห้องสมุดไป่ตู้
基质金属蛋白酶（MMP） 丝氨酸蛋白酶 半胱氨酸蛋白酶（ Caspase家族） 天门冬氨酸蛋白酶
它们几乎能降解ECM中的所有成分 ，是近年肿瘤侵 袭、转移研究中的热点。
基质金属蛋白酶（Matrix metalloprotinase MMP）
细胞外基质间粘附作用的膜表面糖蛋白。 在肿瘤转移的每个环节均包含粘附与分离 （粘附解聚）两个方面。
细胞与细胞间的粘附
• 同源细胞间的粘附：E-钙粘连素；在肿瘤 转移的某些环节上发挥重要作用。 • 异源细胞间的粘附：选择素；肿瘤细胞与血 小板、内皮细胞和基质细胞的结合。
细胞与细胞外基质的粘附
肿瘤细胞主要通过整合素（integrin）受体 与细胞外基质结合
TIMP: 金属蛋白酶组织抑制剂
• • • 参与基质胶原酶的代谢，使其失活。 对肿瘤转移的抑制作用主要在侵袭阶段。 还具有抑制血管增生的作用。
Kiss-1基因：编码产物为G蛋白偶联受体的内源
性配体，能使胞内Ca2＋浓度增加，同时能明显抑
制肿瘤细胞的迁移和侵袭。
（二）粘附分子与肿瘤转移
粘附因子是一类介导细胞与细胞、细胞与
血液循环分为体循环和肺循环： 体循环：左心室--主动脉--各级动脉--身体各处的毛 细血管网---各级静脉--上下腔静脉（体静脉）--右心 房 肺循环：右心室--肺动脉--肺中的毛细血管网--肺静 脉--左心房
种植性转移
• 体腔内器官的肿瘤侵袭器官被膜，蔓延至器官表 面时，瘤细胞可以脱落并象播种一样，种植在体 腔和体腔内器官的表面，形成多个转移瘤灶
血管新生包括以下步骤：
血管内皮基质膜溶解
内皮细胞向肿瘤组织迁移
内皮细胞在迁移前沿增殖
内皮细胞管道化、分支形成血管环
形成新的基底膜
血管新生是血管生长因子和血管生长抑制因
子均 衡作用的结果
血管生成刺激因子 ：VEGF、 FGF、 EGF 、 angiogenin 、TNF-α 等 血管生成抑制因子： angiostatin、endostatin、 PEDF、γ干扰素等
（三）血管生成与肿瘤转移
肿瘤的生长和转移与血管形成密切相关 。 肿瘤新生毛细血管是在周边组织原有的血管基 础上延伸扩展形成的 肿瘤本身能诱导血管的形成。
肿瘤无血管生成的支持就不能进一步增长
血管前期 肿瘤生长过程 血管期 瘤体积增大,浸润、转移 有诱导血管形成的能力。 肿瘤血管形成这一过程既受机体神经内分泌因素影响， 又受肿瘤细胞和肿瘤基质细胞表达的生长因子调控。 肿瘤生长休眠期， 直径<1～2mm
• ECM主要包括胶原蛋白、非胶原性糖蛋白，蛋白 多糖和糖胺多糖几种成分，它们对组成和稳定细 胞外基质蛋白与蛋白之间、多糖与蛋白之间的结 合起着重要作用 • 各种ECM成分的酶解有利于肿瘤细胞的侵袭与转 移。而每种ECM成分的降解都需要特定的水解酶 • 肿瘤细胞本身可以产生多种可降解基质的蛋白酶。 主要包括丝氨酸蛋白酶、金属蛋白酶和半胱氨酸 蛋白酶三大类
可能与E-Cad能稳定细胞间连接，促进细胞分化，促 进细胞间信息传递有关。
选择素（selectin）
•
•
该类粘附分子主要通过碳氢键连接
P型：肿瘤细胞与血小板的粘附结合 E型：肿瘤细胞与内皮细胞的结合 L型：存在于白细胞表面，白细胞与其他细胞结合
肿瘤转移的一些关键步骤，如循环肿瘤细胞的聚集和癌栓的形成，以及 肿瘤细胞与特定脏器脉管内皮的粘附结合都有选择素的参与。
• 如胃癌破坏胃壁侵及浆膜层癌细胞脱落，可种植 于大网膜、腹膜、腹腔内器官表面。
三、 肿瘤转移的分子生物学基础
（一）基因调控下的肿瘤转移
肿瘤转移与促进基因和抑制基因之间表达失
衡相关。 不是所有的肿瘤都有转移表型，同种肿瘤细 胞不同个体转移能力也不一样。
促进肿瘤转移的基因 与肿瘤转移相关的基因有很多种，但还没 有严格意义上的转移基因 ras基因
钙连接素（cadherin）
• 是跨膜糖蛋白家族，主要介导同源细胞间的连接。 钙粘蛋白参与建立和维持细胞间连接，可能是最 重要的形成细胞间联系的细胞粘附因子之一。
•
E型：分布于上皮细胞，负性调控肿瘤侵袭。
P型：分布于上皮组织和胎盘的基底层。 N型: 分布于神经组织和肌肉组织。
目前认为与肿瘤浸润、转移关系最密切的是 ECad。许多研究证实 E-Cad与肿瘤浸润、转移呈负相 关，可能由于E-Cad能促进瘤细胞的同质型粘附不易 使瘤细胞从瘤体上脱落。 体外试验表明，有E-Cad表达的肿瘤细胞株无浸 润性，而浸润型表型的肿瘤细胞株则无E-Cad表达。 E-Cad表达与肿瘤细胞分化之间有密切关系，分化好 的细胞E-Cad正常，分化差的细胞E-Cad不表达。编 码E-Cad的基因是肿瘤抑制基因，此基因突变或缺失 导致细胞过度增生，细胞形态及分化异常。
（四）基质金属蛋白酶及其抑制剂与肿瘤转移
ECM是肿瘤侵袭和转移的天然屏障，肿瘤从原位增 殖到浸润转移的演进过程中必须具备降解 ECM的能力。 能溶解ECM的酶主要是蛋白水解酶，它们的活性均与肿 瘤的侵袭和转移有关。
细胞外基质的溶解酶系统由一个庞大的蛋白溶 解酶家族组成，称为MMPs MMPs及其抑制剂（TIMP）在肿瘤侵袭和转 移过程中担任重要角色
微小脉管对癌栓的截获也是锚定粘附的方式。
影响粘附的因素： 碳氢类配子与选择素 透明质酸裂解酶受体CD44v与整合素
（七）逸出循环系统
肿瘤细胞诱导脉管基底膜的降解和穿透。
肿瘤细胞穿透脉管后细胞外基质中的移行。
（八）转移后结局
侵入靶器官的肿瘤细胞形成转移瘤并进行性 长大才真正完成了转移。 转移后生长 转移的休眠（黑色素瘤、乳腺癌切除后多年后的复发）
1.00
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15
¼ 3a nm23± Í í ï ´ µ Ä Kaplan_MeierÉ ú ´ æ Ç ú Ï ß
92例结直肠癌的nm23表达阳性率42.4%。nm23阴性病例预示更差的预后。因而 nm23基因具有抗肿瘤转移的潜能，认为nm23表达减少预示结直肠癌更强的侵袭 性和易于转移扩散。
是一组锌离子依赖性内肽酶（ ①间质胶原酶②明胶酶③ 间充质溶解素），大小各异底物不尽相同，但至少都含有信号 肽，前肽，催化区3个结构区。酶催化区和前肽区具有高度保 守性。
各种MMP之间具有一定的底物特异性，但不是绝对的。 同一种MMP可降解多种 ECM成分，而某一种ECM成分又可 以被多种MMP降解。但不同酶的降解效率可有不同。
免疫系统的识别和杀伤，更易进入淋巴结，形成转移。
• 可促进ras基因表达
抑制肿瘤转移基因
抑制肿瘤转移基因是近年来倍受关注的研究领
域。
nm23基因：肿瘤转移抑制基因
• 影响细胞内微管系统的状态而抑制癌的转移：提供GTP而调节微管 的聚合与解聚 。 • 能与G蛋白结合，本身也具有G蛋白的某些特性，可能通过细胞跨 膜信号传递调节肿瘤细胞转移。 • 近年来大量的有关nm23基因与肿瘤转移的报道，在一些肿瘤中， 如乳腺癌、肝癌、黑色素瘤、胃癌等，其nm23的mRNA蛋白表达 与肿瘤的转移及临床预后不良呈反相关。
第三章：肿瘤的侵袭与转移
肿瘤转移是恶性肿瘤的生物学特征之
一，严重影响肿瘤患者的治疗和预后。
一、 肿瘤转移的基本过程
肿瘤转移是多步骤、多因素的复杂过程，
是多阶梯瀑布过程。
• 肿瘤转移的基本过程
• 原发瘤的增殖 肿瘤新生血管的生长 瘤细胞侵袭基底膜
在循环系统中存活
侵入血管或淋巴管
形成瘤栓并转运到远隔靶器官
处于G0期，逃避机体杀伤作用；分裂和死亡处于动态平衡 ；肿瘤血管形成缓慢。