从RTOG 9802研究,看化疗在高风险低级别脑胶质瘤的角色
高级别胶质瘤患者生存期的影响因素分析
DOI：10.3969/j.issn.1672-7770.2020.06.014•论著.高级别胶质瘤患者生存期的影响因素分析吴维宁，吴有志，刘振，林忠，罗良生，樊友武，吴鸣【摘要】目的探讨影响高级别胶质瘤(HGG)患者预后的主要因素。
方法回顾性分析38例高级别胶质瘤患者的临床资料。
患者均行不同程度的肿瘤显微手术切除、术后放疗和化疗等治疗。
通过随访得到患者的总生存时间(OS)和肿瘤无进展生存时间(PFS)0对OS和PFS与相关临床因素进行单因素(Log rank检验)和多因素(COX回归)分析。
结果肿瘤部分切除不能有效改善患者的OS,而近全切除和全切除均能明显延长患者的OS和PFS；近全切除与全切除患者OS、PFS的差异无统计学意义。
同时术后同步行放疗和替莫哩胺化疗的治疗措施，比单独放疗能够有效延长患者的OS,但对PFS无明显改善。
结论在允许的情况下应尽可能地多切除胶质瘤，但对于功能区的肿瘤，选择近全切除可以避免术后过多的神经功能损害，同时也延长患者生存时间。
术后同步放化疗有助于改善术后患者的生存时间，值得推广。
【关键词】高级别胶质瘤；临床治疗；多因素【中图分类号】R739.41；R651【文献标志码】A【文章编号】1672-7770(2020)06£669£6Analysis on multi-factor influencmg survival time of high grade glioma in clinical treatmentWU Wei-ning,WU You-zhi,LIU Zhen,et al.Department of Neurosurgery,Nanjing First Hospital,Nanjing Medical University,Nanjing210001,ChinaCorresponding author:WU MingAbstract:Objective To explore the main factors affecting the survive of patients with highgrade glioma(HGG).Methods The clinical data of38patients with HGG underwent differentdegrees of microsurgery resection,postoperative radiotherapy and chemotherapy,etc,were analyzed retrospectively.The overall survival(OS)of patients and progression-free survival(PFS)of tumorswere collected by following up.The results were analyzed by Log rank test and COX regression.Results Partial resection of tumors could not improve patients5survival time,but subtotal resectionand total resection could effectively prolong patients5OS and PFS.There was no statistical differencebetween subtotal resection and total resection of influence on patients5survival time.Meanwhile performing radiotherapy with temozolomide(TMZ)chemotherapy synchronously after surgery,compared with radiotherapy alone,could effectively prolong the patients OS,but not for PFS. Conclusions The glioma should be resected as much as possible if conditions permit.As for tumorlocating in or adjacent functional areas,choosing subtotal resection can avoid postoperativeneurologic damage,and prolong survival lime,loo.Postoperative radiation with chemotherapy synchronously is recommended to improve the survival of patients.Key words:high grade glioma；clinical treatment；multi-factors脑胶质瘤是颅内最常见的恶性肿瘤，占颅内原发肿瘤的40%~60%。
低级别胶质瘤化疗方案
低级别胶质瘤化疗方案在2014年RTOG 9802的成熟结果中，三期放射治疗低级别胶质瘤伴或不伴丙卡巴嗪、CCNU和长春新碱(PCV)的研究已经发表。
这个试验,由RTOG NCCTG 合作,ECOG,和SWOG合作组,随机所谓高危患者(定义为40岁以上的和/或小于总切除)放射治疗和放射治疗的54 Gy之间紧随其后6个周期的PCV化疗放疗þPCV。
结果是一个引人注目的和临床放射治疗后显著增加总生存期(OS)þPCV。
2015年，EORTC进行了更多类似的试验，并报道了更多的结果。
该试验在放疗(50.4 Gy)和替莫唑胺(temozolomide)之间随机分配患者，并报告在结果上没有总体差异。
这项试验还很不成熟，OS数据还没有报告。
不过,这两个试验的结果符合的发现在四个试验报告未分化神经胶质瘤:这两个试验在未分化oligodendroglial PCV化疗肿瘤(RTOG9402和EORTC 26951),德国NOA-4试验相比化疗temozolomide (PCV)放疗)和另一个RTOG试验报告在2015年ASCO相比,间变性星形细胞瘤辅助化疗与CCNU或BCNU temozolomide。
INC国际神经外科医生集团，致力于中外神经外科技术的交流、合作、促进和提高，同时针对高端人群及疑难手术病例，提供更好的诊疗和手术方案。
在2015年ASCO上，更多的数据包括分子分析来自EORTC 22033，欧洲试验替莫唑胺与放疗(50.4 Gy)在一个类似的高风险低级别患者人群。
随机接受化疗的患者接受大剂量密集替莫唑胺方案，服用3周(每日替莫唑胺剂量75 mg/m2)，休息1周，最长12个月。
该试验对于OS仍然是不成熟的，仅报道了PFS。
RTOG 9802是第三项显示(新)辅助PCV化疗在弥漫性II级和III级胶质瘤亚群中生存获益的试验，也是第一个显示特定治疗在低级别胶质瘤中OS获益的试验。
伴高危因素的低级别脑胶质瘤患者辅助治疗策略的选择
伴高危因素的低级别脑胶质瘤患者辅助治疗策略的选择霍伟康;桂小娟【摘要】目的探讨在伴高危因素的低级别脑胶质瘤(LGGs)的辅助治疗中,放射治疗和化学药物治疗(放化疗)联合治疗的意义.方法 93例术后伴有高危因素的低级别胶质瘤LGGs患者作为研究对象,随机分为对照组(20例)、化疗组(28例)、放疗组(21例)及联合治疗组(24例).对照组不处理,化疗组采用替莫唑胺(TMZ)化疗,放疗组采用单纯放疗治疗,联合治疗组采用放化疗联合治疗,比较四组患者术后无进展生存期(PFS)时间.结果对照组、化疗组、放疗组、联合治疗组PFS分别为(36.250±1.430)、(48.652±3.305)、(46.588±2.257)、(56.100±2.862)个月,平均PFS为(47.539±1.571)个月,四组患者PFS比较,差异有统计学意义(P<0.05);化疗组、放疗组、联合治疗组的PFS和对照组比较,差异有统计学意义(P<0.05);联合治疗组PFS明显长于化疗组、放疗组,差异有统计学意义(P<0.05);放疗组PFS与化疗组比较,差异无统计学意义(P>0.05).结论放化疗联合比单独放疗或者化疗可进一步提高患者的PFS.【期刊名称】《中国实用医药》【年(卷),期】2018(013)017【总页数】3页(P6-8)【关键词】伴高危因素的低级别脑胶质瘤;放疗;化疗;放化疗联合治疗;无进展生存期【作者】霍伟康;桂小娟【作者单位】518100 南方医科大学深圳医院神经外科;518100 南方医科大学深圳医院神经外科【正文语种】中文在颅内原发恶性肿瘤中胶质瘤最为常见,在世界卫生组织(WHO)分类中将其分为四级,其中Ⅰ、Ⅱ级为低级别胶质瘤 (low-grade gliomas,L GGs),Ⅲ、Ⅳ级为高级别胶质瘤 (highgrade gliomas,HGGs)［1］。
脑胶质瘤的评价标准
脑胶质瘤的评价标准
脑胶质瘤是一种恶性肿瘤，起源于脑组织的胶质细胞。
评价脑胶质瘤的标准通常包括临床、影像学和病理学等多个方面。
以下是一些常见的脑胶质瘤评价标准：
1.症状和体征：评价脑胶质瘤时，医生会关注患者的症状和体征，包括头痛、恶心、呕吐、神经系统功能障碍等。
这些症状和体征的严重程度可以反映肿瘤对周围脑组织的影响。
2.影像学检查：包括磁共振成像（MRI）和计算机断层扫描（CT）等。
通过影像学检查可以确定肿瘤的位置、大小、形状以及对周围组织的侵犯程度。
磁共振波谱成像（MRS）等高级技术也可以提供更多关于肿瘤生物学特性的信息。
3.肿瘤分级：脑胶质瘤通常会根据其组织学特征进行分级，最常用的分级系统是世界卫生组织（WHO）脑肿瘤分级系统。
该系统将脑胶质瘤分为不同等级，从I到IV级，级别越高表示肿瘤恶性程度越高。
4.遗传学和分子生物学标志物：某些脑胶质瘤可能具有特定的遗传和分子生物学特征，这些特征对于预后和治疗的评估很重要。
例如，有些肿瘤可能具有IDH1/IDH2基因突变、1p/19q染色体缺失等。
5.手术评估：如果患者接受了手术治疗，手术的程度和效果也是评价的重要因素。
完全切除肿瘤可能对患者的预后有积极影响。
6.治疗反应：包括手术、放疗和化疗等治疗的效果。
治疗的反应可以通过影像学检查、临床症状的缓解等来评估。
总体而言，对脑胶质瘤的评价需要综合考虑多个方面的信息，以制定最合适的治疗方案和预测患者的预后。
由于医学领域的不断发展，评价标准和治疗方法可能会有所更新和改进。
因此，建议患者和医生密切合作，并根据最新的研究和指南进行评估。
胶质瘤的分类标准
胶质瘤的分类标准Gliomas are a type of brain tumor that originate from brain cells called glial cells. These tumors can be categorized based on their histological characteristics, which include the presence of certain cell types, growth patterns, and genetic alterations. The classification system commonly used for gliomas is the World Health Organization (WHO) grading system. This system assigns a grade to each tumor based on its aggressiveness and likelihood of growing rapidly. Gliomas are classified into four grades, with Grade I being the least aggressive and Grade IV being the most aggressive.胶质瘤是一种起源于脑细胞称为胶质细胞的脑肿瘤。
这些肿瘤可以根据其组织学特征进行分类，包括特定细胞类型的存在、生长模式和遗传变异。
常用于胶质瘤分类的系统是世界卫生组织（WHO）分级系统。
该系统根据肿瘤的侵略性和快速生长的可能性为每个肿瘤分配一个等级。
胶质瘤被分为四个级别，其中第一级是最不侵略的，第四级是最具侵略性的。
Grade I gliomas, also known as pilocytic astrocytomas, are slow-growing tumors that are typically benign. These tumors are commonly found in children and young adults and have a lowchance of spreading to surrounding tissue. Grade I gliomas are often successfully treated with surgery alone and have a good prognosis. They are characterized by their distinct appearance under the microscope, with long, hair-like projections and cystic spaces.第一级别的胶质瘤，也被称为乙状胶质细胞瘤，是一种生长缓慢的肿瘤，通常是良性的。
2级少突胶质瘤治疗及预后
2级少突胶质瘤治疗及预后少突胶质细胞肿瘤占所有胶质肿瘤的5%-10%，通常起病于30-60岁，其中低级别肿瘤的发病年龄比间变性肿瘤更早。
尽管少突胶质细胞肿瘤的临床病程较长，但几乎都会缩短患者的生命。
少突胶质瘤Ⅱ级全切和次全切除术后差异大吗？术后如何辅助治疗？Ⅱ级肿瘤全切●观察的依据–对于大多数IDH突变伴1p/19q共缺失型Ⅱ级少突胶质细胞瘤全切或近全切的患者，建议在初次手术后采取“等待观察”的方法。
与低级别星形细胞瘤相比，这类肿瘤的年增长速率较慢，一些患者可能多年都无需进一步治疗。
手术无法治愈，可以预期这些患者最终会在病情进展时需要额外治疗。
在这种情况下，推迟放疗对总生存(overall survival, OS)并无不利影响，还能推迟治疗的潜在毒性。
如果患者不愿接受观察法的不确定性，则可选择术后立即治疗，不过这种方法的短期毒性更大。
值得注意的是，通常将年龄较大(如＞40岁)和存在神经功能障碍作为立即行进一步治疗的支持依据，但这些都是预后因素，从未在前瞻性试验中检验过以明确哪些患者可能获益于早期治疗，尤其对于遗传学一致的肿瘤。
但是，由于关于放疗单用或联合丙卡巴肼+洛莫司汀+长春新碱(procarbazine, lomustine, and vincristine, PCV)方案治疗高危低级别胶质瘤的放射治疗肿瘤协作组(Radiation Therapy Oncology Group, RTOG)9803试验中，界定风险的纳入标准之一就是年龄＞40岁，所以一些专家(包括NCCN共识指南)也采用此标准，以选择进行术后立即治疗的患者。
Ⅱ级少突胶质细胞瘤在全切后未治疗的自然病程基本是从早期研究得知的，这些研究混合纳入了IDH状态未知的少突胶质细胞肿瘤和星形细胞肿瘤。
一项前瞻性研究中，111例＜40岁的低级别胶质瘤患者基于外科评估认为实现了全切，2年和5年OS分别为99%和93%。
组织学示纯少突胶质细胞瘤、残留病灶<1cm且术前肿瘤<4cm的患者，2年和5年无进展生存率(progression-free survival, PFS)分别为100%和70%。
高级别脑胶质瘤放疗剂量分割研究现状及进展
高级别脑胶质瘤放疗剂量分割研究现状及进展
盖晓惠;薛晓英
【期刊名称】《肿瘤防治研究》
【年(卷),期】2016(43)3
【摘要】高级别脑胶质瘤恶性度高,手术加术后常规放疗及化疗综合治疗是目前标准治疗方案,但疗效仍未见明显改善。
研究显示高级别脑胶质瘤对放疗敏感度差,这就需要探索不同放疗分割模式的获益可能,为改善高级别脑胶质瘤患者的预后,近年来不少学者在放射治疗分割方式方面做了大量研究。
本文就脑胶质瘤放疗剂量分割现状及其疗效作一总结。
【总页数】4页(P234-237)
【关键词】高级别脑胶质瘤;放疗;剂量分割
【作者】盖晓惠;薛晓英
【作者单位】河北医科大学第二医院放疗科
【正文语种】中文
【中图分类】R739.41
【相关文献】
1.高级别脑胶质瘤放疗的现状与进展 [J], 王晓慧;夏云飞
2.高级别脑胶质瘤的放疗进展 [J], 蒋华勇;王雅棣
3.高级别脑胶质瘤术后低分割同期推量调强放疗的初步研究 [J], 钟良志;陈露;李光辉
4.高剂量率分割间质内放射治疗脑胶质瘤48例临床结果分析 [J], 梁振文;浦佩玉
5.分次低剂量立体定向放疗联合替莫唑胺治疗术后局部残留高级别脑胶质瘤临床效果观察 [J], 牛婷婷;郝倩;夏小溪;战修竹;马明;李崇尧;李春田
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胶质瘤的分级
胶质瘤的分级
胶质瘤是一种原发性脑肿瘤，由神经胶质细胞形成。
根据肿瘤的病理学特征和临床表现，胶质瘤可分为四个等级：
一级胶质瘤：这是最低级别的胶质瘤，通常被认为是非恶性肿瘤。
这种肿瘤生长缓慢，通常可以通过手术完全切除。
一级胶质瘤的预后较好，患者生存率高。
二级胶质瘤：这种肿瘤已经变得更加恶性，其生长速度较快。
虽然手术可以去除部分肿瘤，但是很难完全清除，因为它们会扩散到周围组织中。
二级胶质瘤的预后相对较好，但患者的生存率比一级胶质瘤要低。
三级胶质瘤：这种肿瘤已经非常恶性，生长速度非常快。
手术通常只能去除部分肿瘤，因为它们已经扩散到周围组织中。
医生通常会采用化疗和放疗等方法来延长患者的生存期。
四级胶质瘤：这是最高级别的胶质瘤，也被称为恶性胶质母细胞瘤。
这种肿瘤非常危险，生长速度非常快。
手术只能去除部分肿瘤，而且肿瘤已经扩散到周围组织中。
患者的生存期非常短，通常只能延长几个月。
医生通常会使用放疗和化疗等方法来延长患者的生存期。
因此，胶质瘤的分级是非常重要的，它有助于医生制定最佳的治疗方案，并预测患者的预后。
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结
论
低级别胶质瘤术后辅助化疗，PFS可显著增加，生存 获益体现在术后4年 。
虽然研究显示PCV治疗有效，但血液学毒性较高。
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替莫唑胺替代PCV， 是否可以减少毒副作 用，并取得一样的临 床获益？
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22
A phase II study of a temozolomide-based chemoradiotherapy regimen for high-risk low-grade gliomas: Preliminary results of RTOG 0424
JanC. Buckner, Stephanie L. Pugh, Edward G. Shaw, Mark R. Gilbert, Geoffrey Barger, Stephen Coons, Peter Ricci, Dennis Bullard, Paul D. Brown, Keith Stelzer, David Brachman, John H. Suh, Christopher J. Schultz, JeanPaul Bahary, Barbara Jean Fisher, Harold Kim, Albert D. Murtha, Walter J. Curran Jr., Minesh P. Mehta
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结 论
RTOG 0424研究标准Stupp方案治疗对
于高危因素的低级别胶质瘤，疗效显著
三年OS达73.1%，这一结果较历史数据54% 比，具统计学差异（ P < 0.0001 ）
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内容总结
从RTOG 9802研究结论显示对于高危的低级胶质瘤患者应术后
研究终点 : 主要终点3年OS 次要终点为PFS和安全性
EORTC：欧洲癌症治疗研究组织
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EORTC 22844
低分级胶质瘤术后放疗剂量的Ⅲ期临床研究
EORTC研究设计： WHOⅠ、Ⅱ级胶质瘤全切/次全切后病
例分成低剂量组45Gy与高剂量组59.4Gy
研究结论：
低剂量组与高剂量组5年生存率 肿瘤无进展5年生存率 （58% VS 59%） （47% VS 50%）
3
1 0 0 0 0 1
5
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发热性中性粒细胞 减少
感染NOS 淋巴细胞减少
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11 0
1
15 3
0
Karim AB, et al. Int J Radiation Oncology Biol Phys, 1996;36:549-556
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EORTC 22845
EORTC22845是惟一已完成的关于低分级胶质瘤术后放疗疗效的随机、对照研究
研究设计：
低级别胶质瘤术后8周内随机分成延迟放疗组、早期放疗组（54Gy，1.8Gy*30 ） 研究结论： 早期放疗组与延迟放疗组5年生存率 无进展生存期（PFS） （63% VS 66%）
RTOG 9802 Ⅲ期临床研究： 放疗±甲基苄肼、CCNU和长春新碱（PCV）治疗低级别胶质瘤.
Edward G et al JCO 2012 25(30): 3065-70
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3
RTOG 9802研究解读
解读 解读
研究设计、入选标准、基线特征 无进展生存期 总生存期
解读
解读
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联合化疗较单独放疗更显著 延长 LGG的总生存达5.5年
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联合化疗十年总生存达60.1%
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挽救治疗
值得注意的是：单纯放疗组有2/3 的患者在疾病进展时接受了化疗
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Cox比例风险模型（n=251）
无进展生存期
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RTOG 0424研究解读
解读
研究设计、入选标准
解读
总生存、无进展生存期
解读
安全性
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术后替莫唑胺同步放化疗+辅助化疗 未显著增加不良反应发生率
¾ 级 毒 性 反 应 发 生 率
3级毒性反应
4级毒性反应
主要的毒性反应是血液毒性和胃肠反应，胃肠反应主要为恶心和呕吐
从RTOG 9802研究，
看化疗在低级别脑胶质瘤的角色
2015.2.5
10-2016-ONCO-1106842-0000
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1
低级别胶质瘤
低级别胶质瘤 (Low Grade Glioma, LGG)
–通常特指WHO I&II级胶质瘤
–是脑胶质瘤中预后相对稍好的类型： 中位OS为8-15年 –多见于相对年轻且活动较积极的患者：
放疗后的时间（年） RT RT+PCV 126 125 92 89 63 78 43 70 30 62 23 52 10 31
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联合化疗十年无进展生存达50.5%
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RTOG 9802研究解读
解读 解读 解读 解读
研究设计、入选标准、基线特征
无进展生存期 总生存期 安全性
新诊断低级别胶质瘤患者 且具有以下三个或以上不良预后因素： – – – – – 年龄≥40岁 术前肿瘤直径≥6cm 肿瘤越过中线 术前神经功能状态> 1 星形细胞瘤为主（包括含有星形细胞瘤成份）
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RTOG 0424研究解读
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研究设计、入选标准
解读
总生存、无进展生存期
安全性
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研 究 设 计
低风险
年龄<40 完全切除
组1 = 观察组 分层依据：
组2 = 放疗（n=126） （54Gy/30次）
高风险
年龄≥ 40， 不完全切除 或活检
胶质瘤类型
（A、O、OA*）
KPS； 年龄； 影像增强
随 机 分 组
随访11.9年
研究目的 ：
组3 = 放疗 +PCV ×6 （n=125） 治疗周期 CCNU 110 mg/m2 （第1天） PCBZ 60 mg/m2 （第8-21天） VCR 1.4 mg/m2 （第8和29天）
进行放、化疗联合治疗，以提高患者的生存获益。
RTOG 0424泰道做为原研药物，是唯一具有大量循证医学证据
的恶性胶质瘤一线化疗用药，疗效显著且副作用小。
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谢 谢 各 位 的 聆 听 ！
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（4.8年 VS 3.4年）
5年无进展生存率
（44% VS 37%）
临床及影像证实肿瘤进展的85例单纯手术患者中62%给予挽救性放疗，其中位生存期为48月 van den Bent MJ, et al. Lancet, 2005;366:985-990
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RTOG 0424 入 选 标 准
无进展生存期 总生存期 安全性（血液学毒性）
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PCV化疗，血液学毒性较高
RT（N=126）
毒性级别 1
血液/骨髓 血红蛋白减少 输血（红细胞） 血小板减少 输血（血小板） 中性粒细胞减少 2 2 0 1 0 0
RT+PCV（N=125）
毒性级别 4
0 0 0 0 0 0
2
2 0 0 1 0 0
总体生存期
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JCO 2012年：OS
死亡数：88（35%） 中位随访时间：5.9年
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2014 ASCO：OS
死亡数：138（55%） ，中位随访时间：11.9年
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RTOG 9802研究解读
解读 解读 解读 解读
研究设计、入选标准、基线特征
Barbara Jean Fisher, Jeff Lui, David R. Macdonald, Glenn Jay Lesser, Stephen
Coons, David Brachman, Samuel Ryu, Maria Werner-Wasik, Jean-Paul Bahary,
Chen Hu, Minesh P. Mehta and Radiation Therapy Oncology Group
解读
安全性
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术后替莫唑胺同步放化疗 +辅助化疗 显著提高高危新诊断LGGs患者生存率
历史数据
历史数据
三年OS
三年PFS
三年OS为73.1% （ 95 ％ CI :65.3 - 80 .8 ％ ） ，较历史数据比较P < 0.0001 三年PFS为59.2 ％（ 95 ％ CI :50.7 -67 .8 ％ ）
–评估放疗联合化疗治疗低级别脑胶质瘤的有效性及安全性 研究终点： 总生存率、无进展生存和安全性
备注：A：星形细胞瘤；0A：少突星形细胞瘤;O：少突胶质细胞瘤
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4
入 选 标 准
组织学证实为WHOII级胶质瘤 不完全切除的成人患者或年龄≥ 40岁