他克莫司在儿童原发性肾病综合征中的应用进展

他克莫司在儿童原发性肾病综合征中的应用进展
原发性肾病综合征（primary nephrotic syndrome，PNS）作为一种免疫性疾病，其发病机制主要与患儿免疫紊乱有关。

儿童PNS目前国际标准的治疗方法是采用以糖皮质激素为主的治疗方案。

在治疗儿童PNS过程中，由于激素耐药及激素依赖的发生，以及糖皮质激素的不良反应，往往需要联合应用免疫抑制剂。

近年来，不断涌现的新型免疫抑制剂为临床医生提供了更多的选择空间。

本文介绍的就是目前越来越得到广泛关注的一种新型的免疫抑制剂--他克莫司。

他克莫司（tacrolimus、FK506）：一种新型的免疫抑制剂，因其免疫抑制作用强，是环孢素A（Cyclosporine A，CsA）的10～100倍，不良反应较CsA少，目前FK506正在取代CsA，作为器官移植后的首选免疫抑制剂，亦用于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、银屑病等自身免疫性疾病。

FK506用于儿童PNS的报道日益多见。

本文就FK506的药效学、药代学及在儿童PNS中的应用进展进行综述。

1 他克莫司概况
FK506是日本藤泽集团于1984年在大阪逐波地区的土壤真菌中提取的一种23元大环内酯类抗生素，其分子式为C44H69NO12·H2O，相对分子质量为822.5。

外观为白色结晶或结晶性粉末，不溶于水，但高度溶于脂类等有机溶剂。

1989年美国匹兹堡大学Starzl器官移植中心首次将FK506在临床试用，1994年FDA批准FK506作为肝移植术后的免疫抑制剂用于临床，随后FK506广泛应用于移植医学领域，其使用方法为口服或静脉注射。

2 作用机制
他克莫司通过干扰钙依赖性信号传导途径，首先与细胞内FK结合蛋白结合，抑制肽基一脯氨酰一顺反异构酶的活性，阻断钙离子内流，激活T细胞核因子不能去磷酸化，抑制T 细胞G0向G1转化，进而抑制T细胞的增殖，使转录IL-2、IL-2R、IFN-γ等的基因受到阻遏；另一方面通过抑制T细胞衍生生长因子而影响B细胞生长和抗体形成，最终引起免疫抑制而达到治疗作用。

3 药代学
口服后达峰浓度时间约1h，与CsA相比，FK506的消化道吸收率不高。

已有研究表明在健康受试者、成人及儿童的移植物受者中，FK506的平均口服生物利用度为20%～25%。

影响吸收的因素：（1）食物，空腹可加快其吸收，高脂肪、高碳水化合物摄入则减少其吸收。

（2）人种，已经观察到存在种族差异：非裔美国人患者需要的剂量比白种人高。

而年龄及移植物的类型则与吸收率无关。

FK506经肠道吸收后主要重新分配到红细胞，故其全血浓度约为血浆浓度的10～30倍，在血浆中其血浆蛋白结合率高达99%。

FK506主要通过肝脏细胞色素P450-3A酶系统代谢，进行去甲基化和羟化作用[22]，代谢后的活性产物主要为13-去甲-他克莫司衍生物，其他大部分代谢产物不具免疫抑制活性。

在正常成人志愿者试验中，FK506的消除半衰期为（32±10）h 。

代谢产物主要经胆汁排泄后由粪便排出体外，经尿液排出的约2%。

因此，在肝功能不全时需要减少药物剂量，从药代动力学的观点，肾功能不全时无需调整剂量，但是对于因药物引起的肾功能异常，则需调整剂量。

4 药物相互作用
只要能影响肝脏细胞色素P450-3A酶系统的药物及食物均可影响FK506的血药浓度。

大环内酯类、钙抗剂、HIV蛋白酶抑制剂、抗真菌药、H2受体拮抗剂、质子泵拮抗剂等因可抑制细胞色素P450-3A酶故能增加其血药浓度，碳酸氢钠、抗惊厥药、利福平、地塞米松、西柚汁等可诱导代谢从而降低其血药浓度，而甲基泼尼松龙与FK506具有协同作用，在同时使用肾毒性药物（氨基糖苷类、CsA、两性霉素B、万古霉素、非甾体类抗炎等）时可能增加肾毒性。

由于FK506的血浆蛋白结合率高，与其他高蛋白结合药物（如华法林，口服降糖药和非甾体类抗炎药）同服时，可能被置换，而相互影响疗效。

5 用药方法及推荐
有效血浓度目前中华医学会儿科学分会肾脏病学组指南推荐FK506在儿童PNS中使用剂量为0.1～0.15mg/（kg·d），Q12h口服，服药前后1h禁食。

推荐血药浓度维持在5～10μg/L，总疗程12～24个月，若连续使用3个月尿蛋白较基线值减少<50%，认为耐药。

Man Chun Chiu 等[26]在着作中也建议FK506剂量0.1mg/（kg·d），谷浓度维持在5～10μg/L。

6 临床应用自1990年McCauley等[1]首次报道将他克莫司用于治疗儿童激素耐药型肾病综合征（steroid-resistant nephrotic syndrome，SRNS），随后二十几年FK506用于儿童PNS的报道共数十篇，但多数为个案报道或病例回顾性分析。

如表1。

Loeffler等2004年第1次进行了回顾性报道，发现16例SRNS患儿经过FK506治疗完全缓解率达81%，部分缓解率达13%。

此后报道中FK506疗效也比较乐观。

目前，报道FK506治疗儿童PNS观察病例数最多的是中国夏正坤等，他们报道了65例PNS患儿，治疗总缓解率为83.1%，其中SDNS总缓解率为95.2%，SRNS总缓解率60.9%，FR总缓解率83.8%。

但仅少数学者进行了远期观察，Bhimma等报道，22例SRNS患儿经FK506治疗12个月时，完全缓解8例，部分缓解9例，停止FK506 治疗后随访27.5个月，5例患儿完全缓解，10例部分缓解，2例复发，3例患儿由于透析相关并发症而死亡。

夏正坤等在随访中也发现有12例复发。

Isabel Roberti 等[6]使用FK506 治疗儿童SRNS时，随访55个月，发现总缓解率由最初91%下降至58%，其中病理类型为FSGS的患儿随访后缓解率为50%，并且有40%进展为终末肾（平均52个月）。

有2篇文献将FK506与CsA治疗进行了对照，ManishD Sinha等在2006年比较了10例难治性SDNS患儿（9 MCD,1 FSGS）的治疗，发现FK506在难治性SDNS患儿疗效上未见优于CsA;Swati Choudhry等[13] 2009年发表了目前惟一的一篇关于FK506治疗儿童PNS的RCT文章，他们将41例SRNS患儿随机分为两组，分别给予FK506及CsA治疗，观察1年，发现两者联合低剂量糖皮质激素治疗SRNS的疗效相当，但FK506在副作用发生及复发风险上优于CsA。

表1 FK506在儿童PNS中的应用报道
报道FK506用于儿童PNS治疗中的常见不良反应可有：胃肠道反应，血压升高，神经系统症状，感染，电解质紊乱，肝肾功能受损，血糖升高等等。

Pandirikkal等报道1例10岁SRNS男孩口服FK506[剂量0.15mg/（kg·day）]1个月后出现急性肾衰竭，后确诊为HUS，停药2周后肾功能恢复正常。

Sanjeev Gulati等也报道了1例患儿出现过FK506诱导的HUS。

Bhatia等发现1例PNS患儿在治疗前就存在不明原因的白细胞下降，激素治疗5周无效，肾穿提示FSGS，联合CsA后副作用明显，改服用FK506治疗，病程7个月时患儿确诊为
急性淋巴细胞性白血病，推测在特定体质下免疫抑制剂可能增加白血病发病几率。

Lavjay Butani 等报道了1例患儿在口服FK506后出现淋巴瘤，且患儿EB病毒抗体阴性，笔者认为不能否认该患儿淋巴瘤的发生与使用FK506无关。

另外，他克莫司药品研发在不断创新，目前有一种新型的他克莫司缓释胶囊（Advagraf）出现，在国外已经临床试验证实与FK506具有同等的安全性和临床疗效，其优点是只需每天服用1次，减少了患者的服药负担，提高了患儿的依从性。

本科在2011年用Advagraf治疗了8例PNS患儿，取得了满意的临床疗效，同时发现不同的病理类型其所需的有效血药浓度可以不一致，如激素敏感的PNS有效血药谷浓度可以在2～3μg/L（另文报告）。

7 存在问题及展望他克莫司治疗儿童PNS，目前尚缺少多中心、大样本、前瞻性、随机对照研究，并且目前他克莫司药品说明书上的适应证也仅仅限于各种器官移植后的免疫排斥反应。

目前临床应用主要依据临床指南及临床文献报道。

总之，他克莫司治疗儿童PNS有尚待拓展的应用前景，虽然目前大多数报道持肯定意见，但因其价格尚较为昂贵，影响了医师及患者对其作为首选，一般作为二、三线用药，用于SRNS或SDNS，对其循证医学证据的积累及其远期疗效及远期副作用有待今后临床更深入积累资料资料来源。