白藜芦醇抗肿瘤作用机制
白藜芦醇抗肺癌作用机制的研究进展
白藜芦醇抗肺癌作用机制的研究进展综述近5年来白藜芦醇抗肺癌作用机制的研究进展，结果显示，白藜芦醇可通过诱导细胞凋亡、抑制肺癌细胞侵袭与转移、抑制血管生长因子、调节MicroRNA的水平、抗氧化及辅助化疗药物等达到抗肺癌作用。
白藜芦醇（Resveratrol，Res），又称为芪三酚，是一种天然多酚类物质，1940年首次从毛叶藜芦的根部中分离得到的，分子式为C14H12O3，其化学名称为反式-3，4，5-1，2二苯乙烯，广泛存在于葡萄、虎杖、花生中。
早期研究表明，白藜芦醇具有抗炎、抗菌、平喘、保护心肌，抗血小板凝集、免疫调节等药理作用。
此外，白藜芦醇对多种肿瘤有显著的抗肿瘤效应，如肝癌、乳腺癌、前列腺癌等。
近年来多项研究证明，白藜芦醇对多种肺癌细胞有明显的抑制增殖的作用。
本文对白藜芦醇的抗肺癌的具体作用机制综述如下。
1 白藜芦醇诱导肺癌细胞凋亡研究发现白藜芦醇可通过多种机制诱导肺癌凋亡。
Wang等[1]发现在肺腺癌A549细胞中，白藜芦醇能有效诱导A549细胞凋亡，以25 μmol/L和200 μmol/L 白藜芦醇作用24 h后，增殖抑制率分别为12.4%和89.7%。
该研究通过DAPI染色观察到，用药组见凋亡细胞的核分裂像明显，细胞核边缘不规侧，细胞核碎片增多，而对照组细胞核完整，药物浓度越高，该现象越明显。
此外，进一步研究发现，白藜芦醇可上调p53、Bax、cleaved caspase-3蛋白的表达，同时下调Bcl-2蛋白的表达。
也有研究表明，以白藜芦醇处理肺腺癌A549细胞后，线粒体电位显著下降，且细胞周期阻滞于G2期和S期，从而诱导凋亡[2]。
Zhang等[3]发现白藜芦醇在肺腺癌A549细胞中，可有诱导凋亡与自噬的作用，p62在细胞自噬向细胞凋亡转变过程中起连接作用，p62通过抑制Fas/Cav-1复合物的形成抑制凋亡，但白藜芦醇诱导的自噬性p62降解可促进Fas/Cav-1复合物的形成，这可激活caspase-8并介导Beclin-1裂解，导致Beclin-1 C末端片段易位至线粒体，启动细胞凋亡。
中药白藜芦醇在胰腺癌中抗癌作用机制的新发现——Src-STAT3信号通路
1、项目名称：中药白藜芦醇在胰腺癌中抗癌作用机制的新发现——Src-STAT3信号通路2、研究前景分析胰腺癌是消化系统恶性程度最高的肿瘤之一，近年来，胰腺癌发病率呈上升趋势，胰腺癌死亡率已居美国恶性肿瘤死亡的第四位，据统计2012年美国的新发胰腺癌病例43920例（男性22090例，女性21830例），预计死亡37390例，发病率和死亡率相当接近[1]。
我们知道，胰腺癌不仅恶性程度高，而且起病隐匿，进展迅速，因此预后极差，五年生存率只有5%～6%。
手术是胰腺癌患者获得长期生存的唯一的手段，然而由于多数患者首次诊断已发生局部或远处转移，只有15%～20%的患者能够获得手术机会，这部分患者中也有80%的患者有可能出现术后转移，发生局部和远处复发者中位生存期分别为7个月和3个月[2-5]。
至今为止，胰腺癌仍然是预后最差的肿瘤之一，也是当前国内外医学界面临的重大难题。
由于胰腺癌可手术切除率低，多数患者采用放疗、化疗或者放化疗联合等治疗手段。
由于胰腺属于腹膜后器官，位置较深，对放射线不敏感，放疗不能明显改善进展期胰腺癌的预后，因此化疗是进展期胰腺癌尤其是已发生远处转移的晚期患者唯一的选择。
氟尿嘧啶（5-FU）是第一种广泛治疗进展期胰腺癌的药物，但总体反应率仅为20%。
吉西他滨是自1997年以来治疗进展期胰腺癌的标准化疗药物，能够缓解病人的临床症状，临床收益率（CBR）为24％，与氟尿嘧啶（5-FU）相比，仅轻微延长中位生存期，从4.4个月延长到5.6个月。
联合化疗增加了细胞毒性，仍未能显著延长中位生存期，近年来胰腺癌对化疗药物的耐药现象也不容忽视。
因此改善化疗的耐药性或寻找新的高效化疗药物是目前医学界重大战略任务。
中药白藜芦醇（Resveratrol,Res）的化学名称为3，4，5-三羟基二苯乙烯，结构类似于雌激素乙菧酚，是一种非黄酮多酚类物质，广泛存在于葡萄、花生，桑葚、虎杖、坚果和多种植物根部，其中以红葡萄皮中含量最为丰富[6,7]。
白藜芦醇药理活性及作用机制研究进展
[52] 许力军, 段秀梅, 钱东华, 等. 西洋参茎叶皂苷对CPHD患者细胞 免疫功能的影响[J]. 中国药理学通报, 2004, (8): 901-903.
收稿日期：2020-11-05 基金项目：哈尔滨商业大学大学生创新创业训练计划项目（编号：202010240014） 作者简介：李延姣，研究方向为药理学，E-mail: syeiop@ *通讯作者：王淑静，博士，教授，研究方向为重大疾病的预防与治疗，Tel: 0451-84869572， E-mail: misswsj@
[41] 戴璐. 西洋参茎叶三醇组皂苷的分离,修饰及生物活性研究[D]. 长春：吉林大学, 2010.
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化、抗炎、免疫调节、血管保护、抗菌、保肝等 2（Bcl-2）家族蛋白是一类与肿瘤细胞凋亡基因
药理作用。近年，白藜芦醇广泛应用于医疗、保 相关的蛋白，其中Bcl-2、Bcl-xl等是抗凋亡基因， 健等多种行业。本文对白藜芦醇的主要药理活性 Bax、Bak等是促凋亡基因。Santosh等[6]发现白
及其作用机制进行综述，以期为白藜芦醇的进一 藜芦醇与多西紫杉醇（DTX）联合用药，可上调
瘤细胞的细胞周期进程，抑制肿瘤细胞增殖。此 1.2.2 调节信号通路 研究发现，白藜芦醇通过激
白黎芦醇主要治什么病
白黎芦醇主要治什么病关于《白黎芦醇主要治什么病》，是我们特意为大家整理的，希望对大家有所帮助。
白黎芦醇是绿色植物中的提取液，一般科学研究提取液后都是作为药物或是用以别的技术性。
药物研发以后，大家会期待其对人类的疑难病症多一个解决方案。
白黎芦醇这类提取液能够在什么药品里充分发挥用途呢？那就得看这类药品的攻破方位。
详细介绍了这类物质的实际用途，掌握深层次后大伙儿就懂了。
生理作用（1）抗肿瘤功效白黎芦醇是一种纯天然的肿瘤有机化学预防剂，在肿瘤产生的起止、提高和拓展3个环节，都具备不错的抗癌特异性，而且对每一环节的肿瘤细胞均可造成抑制效果，其体制可能两者之间抗环氧树脂合酶-1相关。
目前为止，学界对其抗肿瘤功效的实际体制并未达成一致建议。
其抗癌防癌的体制包含：血压阻碍细胞周期，抑止肿瘤细胞繁衍血液推动肿瘤细胞细胞凋亡补充抑止肿瘤细胞的迁移。
（2）对内分泌系统的功效临床流行病学研究发现，美国人平时摄取很多的畜类人体脂肪，但其心血管疾病的患病率与致死率均显著小于欧州其他国家，这类状况被变成“荷兰谬论（French paradox）”，这可能两者之间平时很多食用红酒相关，而红酒中的白黎芦醇可能更是在其中关键的特异性维护因素。
伴随着心血管疾病患病率逐渐增长，白黎芦醇的心脑血管病维护功效已变成科学研究网络热点，其能够根据降低心肌缺血-再灌注损伤、抑止主动脉粥样硬化和血栓的形成、抗感染、抗氧化性、左室血管、等充分发挥心脑血管病维护功效。
生理学浓度值(0.1 μmol/L)的白黎芦醇能够使血管左室，因此可以具有减少血压和减少心血管疾病的风险性的作用。
（3）抗氧化性、抗氧自由基功效白黎芦醇是存有于绿色植物中的纯天然抗氧剂，其充分发挥抗氧化性的作用机理主要是消除或抑止氧自由基转化成，抑止脂质过氧化、调整抗氧化性有关酶促反应等。
Kimura等报导，白黎芦醇在1.3 μg/mL时，能对大白鼠血细胞的自空气氧化溶血和由H202造成的空气氧化溶血具有显著的抑制效果，并抑止小白鼠心、肝、脑、肾的身体外过氧化物脂类的造成。
白藜芦醇抗肿瘤机制研究进展
收 稿 日期 ：０ ９ １ －ｌ ２ ０ —２３
基 金项 目 ： 家 民族 事 务 委 员 会 资 助 项 目（ ｏ ０ ｙ３ ， 央 民 族 大学 “ ８ 国 Ｎ ． ８ｚｌ ） 中 ９ ５工 程 ”资 助项 目． 作 者 简 介 ： 丹 妮 （９ ４一） 女 （ 族 ） 北 京 市 人 ， 国少 数 民族 传 统 医 学 研 究 院 ２ ０ 刘 １８ ， 汉 ， 中 ０ ８级 硕 士 研 究 生 ， 究 方 向 ： 研 中
药心血管药理．
通 讯 作 者 ： 秀 兰 （９ ４一） 女 （ 族 ） 重 庆 市 人 ， 士 ， 授 ， 国 少 数 民族 传 统 医 学 研 究 院 博 士 生 导 师 ， 究 方 黄 １６ ， 汉 ， 博 教 中 研
向： 中药 心 血 管 药 理 ．Ｅ ｍ ｉ ｈ ｌ ｎ ｓ ａ ｔ ｍ． — ａ ：ｘ ｕ ＠ ｉ ．ｏ ｌ ｃ ｎ
Ｃｅ ｅｔ ｌｍ ｎ 等 首次报 道 了 Ｒ ｓ ｅ 可通过 Ｆ ｓ ａＬ途径 诱导 早幼 粒 白血 病 细胞 株 Ｈ －０和 人乳 腺癌 细 ａ． ｓ Ｆ Ｌ６ 胞株 Ｔ ７ ４ Ｄ凋亡 ． ｅ 作用 于肿 瘤细胞 后 ， Ｒｓ 短时 间 内即可检 测 到 Ｆ ｓ Ｆ ｓ Ｒ Ａ表达 的增 高 ， 明 Ｒ ｓ ａ 和 ａＬ ｍ Ｎ 表 ｅ
分 子式为 ｃ ， ，分子 量 ２ ８ ２ ． ｅ 是广 泛分 布 于植 物 中的一 种 多 酚类 化 合物 ， Ｈ ： ， Ｏ ２ ．５ Ｒ ｓ 在葡 萄 中 的含 量尤
白藜芦醇对肿瘤细胞凋亡的影响研究
白藜芦醇对肿瘤细胞凋亡的影响研究白藜芦醇是一种主要存在于葡萄皮、坚果、红酒等食物中的天然物质，近年来，研究表明白藜芦醇对人体有着很多益处，其中包括对癌症的预防和治疗。
白藜芦醇可以通过多种机制发挥抗癌作用，其中之一就是促进肿瘤细胞凋亡。
本文将从白藜芦醇的来源、作用机制以及研究现状等方面对其促进肿瘤细胞凋亡的影响进行探讨。
一、白藜芦醇的来源白藜芦醇是一种天然的多酚类化合物，主要存在于葡萄皮、坚果、红酒等食物中。
通过现代科技手段，也可以通过化学合成的方式得到白藜芦醇，并进行大规模的生产和应用。
相比于化学合成的白藜芦醇，天然来源的白藜芦醇更容易被人体吸收和利用，因此在临床应用中更受欢迎。
二、白藜芦醇促进肿瘤细胞凋亡的作用机制肿瘤细胞凋亡是一种程序性的死亡方式，是控制肿瘤生长、发展和转移的重要途径。
白藜芦醇可以通过多种机制促进肿瘤细胞凋亡，主要包括以下几个方面：1、抑制肿瘤细胞生长白藜芦醇可以通过抑制肿瘤细胞生长来促进其凋亡。
研究表明，白藜芦醇能够下调多种肿瘤细胞增殖相关的基因表达，如细胞周期调控因子、生长因子受体、细胞凋亡相关蛋白等，从而减缓肿瘤细胞的增殖速度，为凋亡的发生提供了先决条件。
2、促进线粒体质膜通透性转化线粒体是维持细胞生命活动的重要器官，而线粒体膜通透性转化是肿瘤细胞凋亡的重要步骤之一。
研究表明，白藜芦醇可以促进线粒体钙离子通过钙配合物通道进入细胞质，从而引起线粒体膜通透性转化，激活半胱氨酸蛋白酶，导致凋亡的发生。
3、调控Bcl-2家族蛋白Bcl-2家族蛋白是一个重要的调节肿瘤细胞凋亡的蛋白家族，其中Bcl-2和Bax是两个重要代表。
Bcl-2可以抑制肿瘤细胞凋亡，而Bax则能够协调促使肿瘤细胞凋亡。
研究表明，白藜芦醇可以通过调节Bcl-2家族蛋白的表达和活性，从而促进细胞凋亡的发生。
三、白藜芦醇促进肿瘤细胞凋亡的研究现状白藜芦醇作为一种天然的抗癌物质，对于肿瘤细胞凋亡的作用机制及其临床应用研究备受关注。
白藜芦醇抗肿瘤的机制
白藜芦醇抗肿瘤的机制摘要】肿瘤已经成为危害人类身体健康的多发病、常见病，尽管全世界各国都着力防治肿瘤，但进展缓慢，肿瘤的发病机制仍不十分明确，新出现的很多新型抗肿瘤药物虽然抑制肿瘤效果很好，但毒副作用大。
白藜芦醇[2]、是广泛存在于花生、虎杖、葡萄等植物中的含有芪类结构的非黄酮类多酚化合物，这种多羟基芪类物质具有广泛的生物活性、有益于人类健康的药理活性和保健功能，如抗炎抗菌、抗病毒、抗氧化、抗肿瘤、免疫护肝、治疗心血管病、抗血小板凝集、植物雌激素等，由于白藜芦醇毒性很低[1]，可广泛应用于保健食品、化妆品、药物等领域，因此，在临床应用中具有很高的价值。
本文主要从这几方面来综述目前白藜芦醇抗肿瘤作用的研究机制。
【关键词】肿瘤白藜芦醇机制【中图分类号】RA 【文献标识码】A 【文章编号】1672-5085（2013）42-0270-02在20世纪初，发达国家肿瘤的发病率明显升高，发展中国家在后半世纪也逐渐明显，肿瘤已经成为危害人类身体健康的多发病、常见病[8]。
尽管全世界各国都着力防治肿瘤，但进展缓慢，肿瘤仍然是主要致死原因。
据相关报道白藜芦醇可抑制血液、消化、生殖、呼吸等多个系统来源的多种肿瘤细胞的增殖[6],对骨肿瘤、肺癌、前列腺癌、胃癌、鼻咽癌、肝癌、白血病、甲状腺癌、乳腺癌等都有治疗作用，从而在白藜芦醇的各项药理作用中抗肿瘤作用最引人注目。
白藜芦醇抗肿瘤作用主要通过抑制核苷酸还原酶、抑制环氧酶COX、抑制细胞色素P450、诱导醌氧化还原酶、诱导P53、干扰肿瘤细胞生长、诱导肿瘤细胞分化、诱导细胞凋亡等多种途径来发挥其抗肿瘤作用[7]。
本文主要从这几方面来综述目前白藜芦醇抗肿瘤作用的研究机制。
1、抑制核苷酸还原酶核苷酸还原酶与肿瘤恶性程度和细胞周期增殖密切相关，在DNA合成速率的控制步骤中起催化刺激更新作用，即核苷酸还原为相对应的脱氧核苷三磷酸盐( dNTP)，由于其在恶性细胞中与在非恶性细胞中相比，作用明显增强，使核苷酸还原酶成为癌症化学治疗的一个新靶点[9]。
白藜芦醇的生物降解代谢机制
白藜芦醇的生物降解代谢机制白藜芦醇是一种重要的生物活性物质，具有抗氧化、抗癌、抗病毒等多种生物活性，已成为当今研究热点。
但在体内，白藜芦醇易被代谢酶降解，其生物可利用性大大降低。
该文旨在介绍白藜芦醇在体内的降解代谢机制，帮助读者更全面了解白藜芦醇的生物效应。
一、白藜芦醇在体内的代谢途径1.1 直接通过肠道吸收白藜芦醇与其他多酚类化合物相似，可被小肠黏膜细胞吸收并进入循环系统。
据研究显示，小鼠口服白藜芦醇后，其血液中的白藜芦醇峰值在30分钟内达到，而其葡萄糖半数吸收时间为60分钟以上。
1.2 代谢后再吸收已有研究表明，白藜芦醇在肠道中经过细菌的代谢后，丹宁酸类物质的生成有利于白藜芦醇的再吸收。
细菌可利用白藜芦醇作为营养物质，通过代谢将其转化为多种代谢产物。
1.3 代谢后肠道分泌酚类物质在体内易被肝脏和肠道代谢酶降解，形成多种代谢产物。
白藜芦醇在肠道中被代谢后，其代谢产物常常与胆汁一起排出体外。
1.4 代谢后运往肝脏口服白藜芦醇后，大部分会被解离、脱甲基或与葡萄糖结合等代谢反应，从而形成代谢产物。
这些代谢产物可以被肝脏进一步代谢，形成多种不同的物质。
二、白藜芦醇的代谢途径对其生物效应的影响2.1 参与代谢反应白藜芦醇在体内主要通过肝脏和肠道代谢酶进行代谢，生成多种代谢产物，这些代谢产物可以参与代谢反应，从而对人体产生更多的生物效应。
2.2 影响药效学特性代谢酶具有高度多样性和个体差异性，因此白藜芦醇在不同人群中的代谢途径和药效学特性也不尽相同。
在药效学方面，代谢产物和母体药物相比更容易穿过细胞膜，因此对细胞产生的生物效应更加显著。
2.3 影响生物利用度白藜芦醇在体内的生物利用度受到其代谢途径的影响。
直接肠道吸收是一种较为常见的代谢途径，因其能快速将白藜芦醇输送到循环系统，因此其生物利用度相对较高。
三、白藜芦醇的降解代谢机制3.1 酯酶降解白藜芦醇被酯酶降解为藜芦醇-3-羟化物和葡萄糖，其中前者是一种生物活性物质，能够刺激细胞内咖啡因酸酯水解酶的活性，从而提高细胞合成咖啡因酸酯的速率。
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白藜芦醇抗肿瘤作用机制白藜芦醇(resverat rol) 广泛存在于自然界中,是植物在受到外来侵害时所产生的一种抗体性物质,具有保护心血管、调节血脂、抗病原微生物、护肝等多种生物学作用1 ,2 。
J ang 等3 于1997 年系统地报道了白藜芦醇的抗肿瘤作用,研究认为白藜芦醇作为天然的肿瘤化学预防剂,对肿瘤的起始、促进、发展三个阶段均有抑制作用;能够抗突变、抗氧化,清除自由基,并诱导Ⅱ期药代谢酶(抗起始活性) 和环氧化酶(cyclooxygenase , COX) 及过氧化氢酶活性,有很强的抗炎作用(抗促进活性) ;并能诱导人早幼粒细胞性白血病细胞株HL60 (抗发展作用) 的分化4 ～6 ,本文就白藜芦醇的抗肿瘤作用机制进行简述如下。
1 抗氧化作用自由基损伤被公认是引起细胞DNA 损伤进而导致细胞恶变的重要机制之一,白藜芦醇即3 ,5 ,8- 三羟基二苯乙烯(3 ,5 ,8 - t ri hydroxyl2stilbene) 是一种强抗氧化剂,对由氧化应激引起的细胞组织损伤有明显的保护作用,白藜芦醇还能减少H2O2产生,明显抑制大鼠红细胞的自氧化溶血和由H2O2引起的氧化溶血,对小鼠心、肝、脑、肾等脏器的体外过氧化脂质的产生有明显的抑制作用7 ,8 ,能有效的清除AAPH(盐酸2 ,2’- 偶氮(异丙基脒) 和Fe/ 抗坏血酸产生的自由基和抑制硫代巴比妥酸反应物生成9 。
De Salvia 等10 研究了白藜芦醇清除活性氧的能力,结果表明,白藜芦醇能干预氧化代谢过程,减轻H2O2产生的活性氧自由基对DNA 分子的损伤。
Yen 等11 则通过研究表明, 白藜芦醇在10～100μmol/ L范围内能有利于谷胱甘肽的生成,调节抗氧化酶———谷胱甘肽过氧化物酶和谷胱甘肽还原酶的活力,抑制过氧化氢酶的活力,减轻自由基对淋巴细胞DNA 的损伤。
白藜芦醇能抑制Fenton反应产生的羟自由基(hydroxy radical ,OH·) 对小牛胸腺DNA 的氧化损伤。
Lopez 等12 利用高效液相色谱分析了白藜芦醇对自由基诱导的DNA 损伤所产生的生物标志物———82羟基脱氧鸟苷(82hydroxy2 22deoxyguanosine ,82OH2dG) 的影响,结果表明,白藜芦醇能明显抑制OH·引起的DNA 损伤,其半数抑制浓度( IC50 ) 为10. 9 ±0. 3μmol/ L ,且白藜芦醇与维生素C、褪黑素有协同效应,并能以剂量依赖的形式抑制由佛波酯诱导的HL60细胞株产生自由基,因而减轻DNA 氧化损伤。
白藜芦醇还通过对Cu2 + 的螯合作用而抑制低密度脂蛋白(low density lipopro2tein ,LDL) 的氧化。
白藜芦醇能抑制膜脂的过氧化,对大鼠肝细胞微粒体中脂质过氧化的半数抑制浓度比槲皮素低3 倍。
白藜芦醇对β2淀粉样蛋白引起的PC12 细胞凋亡有预防作用,能降低β2淀粉样蛋白的细胞毒性及因此而产生的细胞凋亡及细胞间活性氧介导物的积累,抑制β2淀粉样蛋白诱导激活的核因子kappaB (nuclear factor kappaB , NF2κB) 活性和因β2淀粉样蛋白影响所致的线粒体膜电位的降低13 。
白藜芦醇的抗氧化、抗自由基作用对于预防和治疗因氧化损伤引起的各种紊乱和失调具有非常深远的意义。
2 抑制NF2κB活性白藜芦醇的抗肿瘤作用与抑制κ B 激酶活化密切相关,Holmes2McNary 等14 对白藜芦醇是否可以调整NF2κ B 活性进行研究,发现白藜芦醇具有抑制NF2κB 活化调控的关键因子———κ B 激酶活性的作用,白藜芦醇通过阻断κ B 激酶活性,抑制NF2κ B 活化而抑制癌症,为阻断肿瘤发生方面提供了合理的分子机理。
白藜芦醇是NF2κ B 活化和NF2κ B 依赖性基因表达的强效抑制剂,其机理可能是抑制上游的信号元件,白藜芦醇可以阻断编码单细胞化学诱导物蛋白21 基因(属于NF2κ B 调控的基因) 表达,诱导纤维母细胞凋亡。
Afaq 等15 对白藜芦醇干预紫外线B(ult raviolet B ,UVB) 辐射引起的SKH21 裸鼠皮肤损伤进行了研究,0. 2 ml 25 μmol/ L 白藜芦醇丙酮溶液干预能明显抑制短期UVB 暴露的SKH21小鼠的皮肤癌,同时抑制UVB 诱导的COX 活力和鸟氨酸脱羧酶活力及酶蛋白的表达,降低因UVB引起的脂质过氧化。
进一步的研究结果表明,白藜芦醇干预UVB 辐射引起的SKH21 裸鼠皮肤损伤的保护作用是由于白藜芦醇能以剂量依赖和时间依赖方式阻止UVB 诱导的NF2kB 的激活,抑制Iκ2α的磷酸化和降解所致16 。
Pellegatta 等17 研究了白藜芦醇对NF2κ B 信号通道的影响,由肿瘤坏死因子α( TNF2α) 诱导的p502NF2κ B 和p652NF2κ B 不受短时间白藜芦醇处理(30 min) 的影响,但受长时间(24h) 白藜芦醇处理的影响。
白藜芦醇能调节IκBα、p652NF2κB、p502NF2κ B 的Tyr 残基磷酸化, 调节IκBα的转录活性。
Ashikawa 等18 发现白藜芦醇能以剂量和时间依赖方式阻断TNF2α诱导的NF2κB的活化,抑制TNF2α诱导的NF2κ B 的p65 亚单位磷酸化和核转位及NF2κ B 依赖的报告基因的转录,阻断由佛波酯、脂多糖、H2O2 、神经酰胺等诱导的NF2κ B 的活化,抑制TNF2α诱导的有丝分裂原激活的蛋白激酶激酶(mitogen activated protein kinase ki2nase ,MAPKK) 和c2J un NH2末端的活化,研究认为其抑制NF2κ B 活化进而抑制NF2κ B 依赖的基因表达是通过抑制NF2κ B 活化的关键调节物———Iκ B 激酶的活性而产生的,白藜芦醇能诱导野生型P53 蛋白表达并使之活化,通过P53 途径诱导凋亡发生。
进一步研究指出,白藜芦醇诱导的P53 的活化和凋亡是由细胞外信号调节的蛋白激酶( extarcelularsignal regulated kinase , ERK) 和P38 激酶使P53 蛋白第15 位上的Ser 磷酸化所致。
白藜芦醇还能抑制白介素Iβ诱导的NF2κ B 的激活,抑制骨髓白血病细胞的增殖。
3 阻滞细胞周期细胞周期受多种基因调控网络的调控,这个调控网络的核心就是细胞周期蛋白依赖的激酶(cyclin dependentkinases ,cdks) ,Ahmad 等20 发现在人类鳞状细胞癌A431 细胞中白藜芦醇通过调节cdks 抑制剂2细胞周期蛋白2cdk 之间相互作用,引起细胞阻滞于G1 期并随后诱导细胞凋亡。
白藜芦醇对A431 细胞的有剂量依赖生长抑制作用;通过DNA细胞周期分析显示,细胞周期G1 期受到阻滞;免疫印迹分析显示白藜芦醇干预导致剂量和时间依赖的WAF1cip1 的诱导、细胞周期蛋白D1 、D2 和E、cdk2 、cdk4 和cdk6 蛋白表达的降低,表明白藜芦醇治疗可导致与所有被检测的cdks 相关的蛋白激酶活性的降低,抑制细胞周期蛋白D1/ D22cdk6 、细胞周期蛋白D1/ D22cdk4 和细胞周期蛋白E2cdk2 复合物的形成,因此抑制细胞周期由G1 期向S 期转化,最终导致肿瘤细胞的凋亡。
白藜芦醇能抑制HT129 结肠癌细胞的增殖,使他们的分化集中于细胞周期的G2 期,白藜芦醇对G2 期的干扰伴随着p34 (Cdc2) 蛋白激酶的失活,促进p34 的Tyr 残基的磷酸化,酶动力学分析显示p34 活力的下降是通过对cdk 蛋白激酶活力的抑制来调节的,而Cdc25A磷酸酶活力不受影响。
此外,白藜芦醇处理的细胞显示有低水平的cdk7 蛋白激酶2Thr (161) 磷酸化p34CDC2生成,表明白藜芦醇是通过抑制cdk7 蛋白激酶的活力、细胞分化、细胞周期的G2 期,来抑制瘤细胞的增殖21 。
白藜芦醇还能改变涉及细胞周期调节和细胞凋亡蛋白如细胞周期素( cyclin) 、cdks、p53 和cdk 抑制因子的基因表达,激活一系列p53 调节的基因和细胞凋亡或生长抑制相关的基·258 · Chin J Dis Cont rol Prev 2005 J une ; 9 (3)因。
通过芯片技术、RT2PCR、Western 印迹和荧光免疫分析白藜芦醇处理48 h 的雄激素敏感前列腺癌细胞LNCaP 显示, 对下游前列腺专一性抗原(prostate specific antigen , PSA) 、AC 共激活因子ARA24 和NF2kBP65 、P53 相关基因(如P53 、PIG7 、P21 (WAF1cip1) p300/ cbp 和Apaf21 等) 有调节作用,表明白藜芦醇对p300/ bcp 的影响在其抗癌作用中也起作用。
4 雌激素样效应白藜芦醇具有雌激素样作用,能被人体雌激素受体很好地识别,能以氢键方式与雌激素受体α的活性中心(His524 、Arg394 和Glu353) 结合,白藜芦醇在体外可与雌激素应答元件(est rogen responsiveelement s ,ERE) 结合,影响雌激素受体(est rogen re2ceptors , ERs) 的转录活性。
体外ERs 结合实验发现,白藜芦醇可与大鼠子宫组织的ERs 结合,从而具有诱发一系列生理学反应的潜在作用23 。
白藜芦醇能抑制乳腺癌细胞增殖的基因表达,白藜芦醇与活性雌激素受体结合,调节雌激素敏感靶标基因的转录。
Fustier 等24 用定量RT2PCR 和蛋白质灌流技术研究了白藜芦醇对乳腺癌肿瘤细胞株BR2CA1 和BRCA mRNA 表达的影响,结果表明,用30mmol/ L 白藜芦醇干预的MCF27 、HBL100 和MDA2MB 231 细胞,其BRCA1 和BRCA2 mRNA 均明显增加,但蛋白的表达未见增加。
Levenson 等25 在转化生长因子( t ransforming growth factorα, TGF2α)水平和细胞水平(细胞生长) 研究白藜芦醇对野生型雌激素(wt) ER(D351) 和突变株ER(D351T) 转染的乳腺癌细胞的影响, TGF2αmRNA 的诱导作为雌激素对雌二醇(est radiol 2 , E2) 的专一标记,白藜芦醇能刺激低浓度依赖性TGF2αmRNA 转录,抗雌激素物ICI182 、ICI 780 能阻止白藜芦醇诱导的TGF2α激活,进一步研究表明,白藜芦醇与各种浓度(10 - 11～10 - 8 mol/ L) 的雌激素混合时并不起拮抗作用,TGF2α分析表明白藜芦醇和雌激素类似物D351GER 同属I 型雌激素,且白藜芦醇与E2 均呈浓度依赖性抑制wt ER 和D351YER 细胞表达,尽管雌激素拮抗物ICI 能消除雌二醇引起的作用,但对白藜芦醇引起的生长抑制没有影响, 白藜芦醇调节wt ER 上游80 多个基因的表达,白藜芦醇在低浓度时起ER 拮抗作用,并激活ER 独立通道,抑制乳腺癌细胞的增殖。