中国百强药企的新药研发思路

中国百强药企的新药研发思路

内容来源：医药经济报

导读:

制药行业的产品力主要源于创新和研发的积累和突破。除了华药、哈药、石药这样的传统大型国有制药企业，以及华润、复星这样的资本巨鳄，大部分制药企业的发展都离不开其核心品种的成功。比如复方丹参滴丸之于天士力，心血康之于地奥。

在全球范围内，近年来发展最快的制药企业如Roche、BMS、Celgene、Gilead、Biogen等，年均研发投入都不低于营销收入的15%。对比中国制药企业，虽然有所进步，但整体而言研发投入依然远低于西方水平。据CFDA南方医药经济研究所的报告，2012年制药行业的平均研发投入仅占销售收入的1.62%。相对于行业平均水平，百强企业的研发投入强度明显较高，一些以创新为核心的企业，研发投入强度达到了6%以上。这样也形成了一个良性循环：百强企业因为收入较高，可以提供较高研发投入以提升企业的产品力，产品力的提升则能带来更高的销售收入。对于中小企业而言，多数由于经费有限，研发投入不可能太高，那就必须把有限的经费用在刀刃上。借鉴百强企业的新品研发思路，无疑有利于选择合适的研发方向。不过，相比于研发投入，企业似乎更有兴趣将投入用于销售。笔者查看48家在内地上市的百强企业发现，总体来看，销售费用占营业收入的比例高达23.2%，研发投入仅占3.9%。上市企业由于信息披露较为公开，更具参考价值。根据CFDA南方医药研究所的中国制药工业百强榜，上市公司已经占据了绝大多数。因此，我们筛选出部分国内上市公司、核心业务为药品(不含原料药)、研发投入强度超过6%的百强企业。根据公开数据，梳理其新药研究进展，分析其研发思路。

海正药业

研发投入强度：14.9%

特点：以西方投入水平支持转型

海正药业曾是一家优秀的外向型原料药企。不过近年来，海正逐步向“研发营销型”转型。其2013年研发投入强度14.9%，接近西方药企水平。较高的研发投入增强了产品竞争力，2013年海正制剂业务销售额增长50%，达到15亿元。

其新药研发主要涉及化药和生物制药，既包括有较高难度的一类新药，也有抢仿和剂型优化品种。

正在开发的一类新药有8个。其中卢比替康是半合成喜树碱类抗肿瘤用药，目前在国内开展Ⅲ期临床研究。人参皂苷C-K亦是抗肿瘤药，已获得临床批件。HS-25的中文名暂定为海泽麦布，应该与默沙东的畅销降血脂药物依折麦布相似，该药在中国和美国都已进入临床研究，其中美国已进入Ⅱ期。此外，AD-35、HPPH、海博非明等正在申报临床。

在生物领域，海正采用了生物仿制药的策略，其七类生物新药依那西普的生物类似物已经进入报生产阶段，二类新药美罗华的生物类似物已经批准临床研究，二类新药阿达木单抗的生物类似物也在申报临床研究。

化药一类新药及生物仿制药都需要极高的资金投入和漫长的研发周期，因此合理的产品线规划需要匹配一些短平快的抢仿品种。海正的抢仿药主要分布在抗肿瘤、心血管和抗感染领域。环丝氨酸是2013年获批的抗感染首仿药，主要用于耐药结核杆菌的感染。丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片是2013年获批的肝病用药，用于肝硬化和胆汁淤积，此前只有进口的思美泰。替加环素于2012年获批，该药和万古霉素类似，属于多重耐药细菌感染的特效药。除了以上3个首仿药，海正还收获了多个次仿药，包括主要用于乳腺癌的抗肿瘤药来曲唑及阿那曲唑。此外，心血管品种沙格雷酯、抗感染用药达托霉素极有可能在2015年首仿上市。

康缘药业

研发投入强度：11.4%

特点：中药深度研发

康缘药业是研发型中药企业的代表之一。早期的主要品种桂枝茯苓胶囊等，为传统中药的剂型改造品种。康缘药业对传统中药深度开发，每年研发投入都在中药企业中居最前列。

清热解毒的中药注射剂并不少见，不过早期该类药物普遍安全性问题颇多。为了解决药物稳定性和安全性问题，热毒宁注射液制定了严格的指纹图谱内控标准，以降低安全性风险。

但热毒宁依然是一个组分复杂的中药注射液。新上市的银杏二萜内酯注射液则前进了一步。与传统银杏叶注射液相比，银杏二萜内酯葡胺注射液有效成分明确，

活性物质含量更高。

在研品种中，也有多个具有较大潜力的产品。惊天宁注射液是脑出血用药，由于急性脑出血难治疗且致死率高，故市场一直期待相关用药的上市。惊天宁注射液目前已经处于申报生产阶段。此外，淫羊藿总黄酮胶囊用于骨质疏松等疾病，痛宁凝胶用于风湿性关节炎，两个品种处于申报生产阶段，由于康缘在骨科有南星止痛膏、腰痹通等品种，故市场可期。龙血通胶囊是五类中药新药，用于治疗血瘀引起的中风，该产品也处于申报生产阶段。利胆溶石软胶囊完成了临床研究，为肝胆疾病用药。康缘还有10余个正在开展临床研究的现代中药产品储备。

海思科

研发投入强度：11.0%

特点：专注新药抢仿

外包、抢仿是海思科的两大特点。高效专业的生产、销售外包减少了大量的投入，使得公司利润率远高于行业水平。同时，高效的立项申报和研发团队，是其获得首仿或独家仿制品种的一个重要基础。

其实，抢仿并非那么简单，也需要大量的人力、物力和资金，海思科将利润大部分都投入到新药抢仿的相关工作，每年的研发投入甚至高于部分立足于原创药的制药企业，平均研发投入强度超过10%。

海思科销量最大的品种是肝病用药多烯磷脂酰胆碱，为国内独家仿制品种，市场已经达到5亿元规模，超过原研药的份额。此外，主要销售产品抗感染用药夫西地酸钠、阿片受体拮抗剂纳美芬、肠外营养药转化糖和复方氨基酸注射液(18AA-Ⅶ)，均为首仿品种。2015年，海思科还有望取得13种复合维生素注射液、氯乙酰左卡尼汀片等产品的首仿批件。

双鹭药业

研发投入强度：10.5%

特点：合作研发+项目引进

双鹭药业在业内普遍认为是大输液企业，由于大部分输液品种都属于低利润产品，附加值有限，因此多年前，双鹭就开始加大其他类别药品的投入。目前双鹭的研发覆盖化药、中药、生物药、疫苗等多个领域，每年研发投入都在10%左右。公司研发人员占据极高比例，远超销售人员，这是双鹭员工构成的特点。

合作研发是双鹭药业首选的合作方式。在资金和技术力量比较薄弱的时期，合作研发是一种更加快捷、性价比更高的方式。通过和卡文迪许、加拿大PNUV AX、美国DIAPIN等公司合作，双鹭药业获得了抗骨髓瘤产品来那度胺、白血病用药达沙替尼、糖尿病用药Diapin和23价肺炎疫苗的开发权，其中达沙替尼完成了临床研究，来那度胺进入Ⅱ期临床。

双鹭还引进了泰思胶囊、SL105单抗、SL103单抗等品种，其中来源于首都医科大学宣武医院的泰思胶囊已进入Ⅲ期临床，有可能成为首个阿尔茨海默症中药。其自主研发的聚乙二醇重组人粒细胞集落刺激因子注射液作为长效GSCF，也值得期待。

恒瑞医药

研发投入强度：9.1%

特点：研发线完善仿制原研并进

恒瑞医药是国内旗帜性研发型药企，早期立足于原研药的高水平仿制，并成为肿瘤药和手术麻醉药市场的领军企业。随着公司的发展，恒瑞已经不局限于高端仿制药，投入巨资进入了原研药领域。恒瑞的研发投入金额一直位居国内药企首位，2013年研发投入5.63亿元，强度也达到了9.1%。根据CDE数据，恒瑞2013年依然是申报新药最多的公司，申报新药生产或临床批件超过100件。

在抢仿药方面，恒瑞取得了重磅炸弹品种卡培他滨的国内首仿生产批件，该产品是临床常用的抗代谢类抗肿瘤用药之一，原研药希罗达价格较高，仿制品降低价格将大幅扩展用药人群。此外，前列腺用药度他雄胺、心律失常用药伊伐布雷定和决奈达隆、核磁诊断用药钆布醇和钆特酸葡胺、全身抗真菌用药卡泊芬净、低钠血症特效药托伐普坦、ED用药他达拉非、静脉血栓用药磺达肝癸钠、麻醉用药右氯胺酮和维生素D类药物帕立骨化醇等，预计都将于2015年首家获得生产批件。从仿制药布局来看，尽管恒瑞仍将重心放在肿瘤和手术麻醉，但其他领域品种也不拒绝。当然，对于中小企业而言，专注于自己熟悉的领域依然是重要的。在更高的原创药平台，恒瑞也收获颇丰。2011年，恒瑞第一个一类新药艾瑞昔布获批，该品是COX-2类非甾体抗炎药，目标直指重磅炸弹品种辉瑞的西乐葆。小分子酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼也已于2014年获批，该药是国内首个针对胃癌适应症的靶向抗肿瘤用药。恒瑞还有多个已完成临床研究的一类新药。卡屈沙

星是第四代氟喹诺酮抗生素，于2011年完成临床研究，目前正在申报生产批件。处于临床研究阶段的一类新药更多，其强势领域抗肿瘤用药包括酪氨酸激酶抑制剂法米替尼和吡咯替尼，紫杉醇类药物非洛他赛，以及新机理用药乌咪德吉、环咪德吉和HAO472，都在开展临床研究。在内分泌领域，自主研发的DPP-4抑制剂瑞格列汀已经进入Ⅲ期临床，而更新型的降糖药物SGLT2抑制剂恒格列净也已进入临床研究阶段。

恒瑞还将触角伸向了生物药，申报了包括贝伐珠单抗注射液在内的多个生物仿制药，在国内率先开发的第二代抗体偶联药物SHR-A1201已获批进入临床研究。天士力

研发投入强度：7.4%

特点：中医药国际化迎难而上

天士力一直被誉为现代中药企业的标杆，研发投入金额位居中药企业前列，2013年公司投入研发费用3.64亿元，投入强度达到7.4%。公司的拳头品种复方丹参滴丸是大众人群最熟悉的现代中药之一，2013年销售额达到23.5亿元。作为中药口服用药，在目前的市场销售额再大幅增加难度很大，那么该如何开拓新市场? 作为一个在国内市场认可的现代中药，复方丹参滴丸有理由走向西方市场。不过，一直以来美国和欧盟对中成药始终持怀疑态度，但天士力迎难而上，投入了巨资，选择了药品管理最为严格的美国开展FDA批准的临床研究。目前复方丹参滴丸预防和治疗慢性稳定型心绞痛的临床研究已经进入Ⅲ期临床，有望于2015年完成。除了复方丹参滴丸，天士力还于近期递交了水林佳和穿心莲内酯滴丸2个中药品种的FDA-IND。

在国内市场，天士力继续加强现代中药制剂的研究，重点关注滴丸和注射剂。在复方丹参滴丸的基础上，天士力又开发了藿香正气滴丸、穿心莲内酯滴丸和芪参益气滴丸等品种。2013年，天士力的支气管炎用药痰咳净滴丸获批，2015年安神滴丸等亦可望获批。在注射剂方面，天士力成功开发上市了注射用益气复脉冻干和注射用丹参多酚酸2个心血管中药注射剂，还有注射用银通等在研品种。誉衡药业

研发投入强度：6.9%

特点：战略并购和独家代理

对于有一定资本但缺乏产品线或技术的药企，与其从头自建研发体系，不如通过战略并购或独家代理丰富其研发和产品体系，誉衡药业就属于这样的公司。近几年，誉衡药业的研发投入金额都接近1亿元，强度在7%左右，其中绝大部分属于资本投入。

2012年以来，誉衡药业先后通过资本运作收购了蒲公英制药、广州新花城药业、上海华拓药业3家有各自产品线特色的制药企业，获得了独家基药安脑丸和能量补充剂磷酸肌酸钠等极具市场潜力的品种。

尤其是收购广州新花城药业，誉衡药业获得了银杏内酯B注射液的后续开发和销售权利。目前银杏内酯B注射液已经完成临床研究，有望于2015年获批。银杏叶注射剂是临床最常用的中药注射剂，市场容量巨大，第一代银杏叶注射剂如金纳多、舒血宁有效成分不清，临床使用一直存在不少问题，因而关于银杏叶注射剂的精制和纯化一直是研发方向。2011年以来，成都百裕的银杏内酯注射液和康缘的银杏二萜内酯葡甲胺注射液相继获批，但誉衡药业的一类新药银杏内酯B注射液又前进了一步。有研究认为，银杏内酯B是银杏叶心血管作用的核心有效成分，银杏内酯B注射液中，银杏内酯B占据95%以上，是首个银杏叶单体注射剂。目前银杏内酯B注射液已经申报生产，有望于两年内获批。

誉衡还购买了陕西西大科技园的一类新药注射用秦龙苦素，为肝病用药，已完成Ⅲ期临床，预计2016年上市。誉衡购买的一类新药还包括酪氨酸激酶抑制剂美迪替尼，该药已获得临床批件。

独家代理是誉衡扩展产品线的另一特色，通过独家代理模式，其先后取得了北京赛升药业的独家品种脱氧核苷酸注射液、河南新帅克第二家仿制上市的氯吡格雷片、台湾和康生物的玻璃酸钠注射液、希腊DEMO公司的注射用多种维生素(12)和韩国保宁制药原研药非马沙坦片的国内独家销售权。

以岭药业

研发投入强度：6.3%

特点：走传统中医药道路

与天士力、康缘等不同，以岭药业的中药研发走的是另一条道路。在其创始人吴以岭院士的领导下，以岭药业一直依托传统中医药理论，搭建理论体系，开发相

关产品。

以岭药业最成功的理论为“络病理论”。“络病”其实并非全新概念，叶天士就曾提出：“久病入络，久痛入络”。“络病理论”认为多种慢性疾病都与“络病”相关，并据此开发出通心络、连花清瘟和参松养心等。以岭药业开发的品种普遍是中药复方品种，在研发阶段讲究中药组方精当，依托传统中医药理论和“络病理论”，在市场推广阶段以中医理论为基础，并依托西医认可的大规模多中心循证医学研究结论，走特色中成药研究推广模式。

目前以岭药业有8个在研中药品种。桑桂周络通胶囊是糖尿病周围神经病变用药。糖尿病神经病变是糖尿病最常见并发症，目前仅有一个获批中药，桑桂周络通有望年内获批。芪黄明目胶囊是糖尿病视网膜病变用药，该病也属于糖尿病常见并发症，芪黄明目胶囊目前已经完成临床研究，正在申报生产，同样有望成为第二个获批的糖网病中药品种。解郁除烦胶囊是治疗轻中度抑郁症的中药品种。目前轻中度抑郁发病率极高，但患者普遍担忧西药的副反应，该产品已经完成临床研究，具有较好的市场前景。除了以上品种，治疗急性下尿路感染的柴芩通淋片、失眠用药百灵安神片、急性支气管炎用药连花急支片已完成Ⅲ期临床研究。

走传统中药道路似乎是逆潮流的，但中药的真正特色恰恰在于中医理论和系统化，以岭的模式同样值得中药企业参考。

科伦药业

研发投入强度：6.0%

特点：“规模型”向“创新型”转变

科伦一直是“大输液”的龙头企业。通过极佳的成本控制和规模化效应，科伦在大输液的占有率逐步提高，2013年市场占有率达到22%，是第二名的两倍以上。不过在国内，绝大部分大输液产品的利润都非常有限，使得科伦不得不继续寻找新的机会。高端的直立软袋是一个方向，另一个方向是开发高附加值的创新药。在这一思路下，科伦研发投入逐年增加，2013年研发投入超过4亿元，同比增长近100%，研发投入强度也达到6%。对比一些传统的规模化药企，如哈药、华药等研发投入强度不到2%。2013年，科伦报送了55项药品生产或临床批件申请，其中绝大部分为新药品种。有14个3.1类新药为国内首家注册申报，具

有成为首仿药的机会。在小分子靶向药物方面，乳腺癌用药拉帕替尼、肾癌用药阿西替尼、肺癌用药阿法替尼都是首家申报临床。在DPP-4抑制剂方面，沙格列汀、替格列汀、利格列汀、西格列汀4个同类产品科伦都首家申报。有望获得首仿的还有抗凝药达比加群酯、紫杉醇类抗肿瘤用药卡巴他赛、非甾体抗炎药帕瑞昔布、雌激素调节剂巴多昔芬、精分症用药阿塞那平舌下膜、抗酒精依赖用药阿坎酸钙和核苷类药物替比夫定。

尽管笔者认为部分品种扎堆申报可能并不明智，但科伦的这些品种普遍是临床大品种，即便仅有3～5个品种最终能首仿上市，也能获得相当可观的经济利益。当然，对于研发经费有限的公司而言，最好的选择依然是通过客观的立项评估，选择合适的立项品种，确保资源集中化。