载药微球经验分享
肝肿瘤的克星—载药微球
肝肿瘤的克星—载药微球前面介绍：1.通过穿刺进行活检，引流和消融2.输卵管再通或栓塞治疗不孕症3.导管置入肝动脉行肝动脉栓塞化疗术经皮肝动脉栓塞化疗术通过两个机理杀死肿瘤1，高浓度化疗药“毒”死肿瘤。
2，碘化油栓塞肿瘤血管“饿”死肿瘤。
今天介绍一种进一步提高栓塞疗效的方法——载药微球载药微球什么是载药微球？这就是载药微球的示意图，内部带负电荷，可以在体外吸附化疗药物。
微球直径有多种，最常用的是300微米左右。
这么小的微球，可以进入肿瘤内部栓塞肿瘤血管在使用前将微球浸泡在化疗药中，微球就开始吸附化疗药。
浸泡半小时即可吸附80mg的化疗药物！当介入医生将导管超选择至需要的血管后，通过导管将饱含化疗药的微球注入，微球的比重和血液一样，在血管内悬浮前进，随着血流将肿瘤血管栓塞。
当栓塞完全后，微球吸附的化疗药会被体内的钠离子逐渐交换，从肿瘤内部缓慢释放化疗药物，达到杀死肿瘤的目的载药微球栓塞肿瘤血管饿死肿瘤，载药微球吸附的化疗药物可以长时间和高浓度的从肿瘤内部释放，毒死肿瘤。
病例一转移性肝癌这是一个转移性肝癌患者，CT检查发现肝脏有多个病灶，介入医生为她选择了载药微球行经皮肝动脉化疗栓塞术术后一个月磁共振复查，肝内肿瘤基本坏死，达到非常好的疗效。
病例二转移性肝癌--弥漫转移对于一些肝脏非常多的转移病灶，以往医生往往觉得束手无策，现在载药微球却可以发挥作用，比如下面这个病例。
CT检查发现肝脏转移灶几乎布满肝脏，患者及家属几乎濒临绝望，几经商讨，决定实施了载药微球栓塞化疗术。
将导管选到肝动脉后，通过导管注入已经载药的载药微球原来肿瘤的病灶大部分都坏死，给患者又带来生命的曙光。
关键词今天的关键词：载药微球在栓塞的同时从肿瘤内部释放化疗药，治疗复杂肝肿瘤。
介入科诊疗范围肿瘤肝癌，肺癌，肝血管瘤等实体肿瘤介入栓塞及微波消融治疗动脉下肢动脉狭窄或闭塞所致足部溃疡及糖尿病足综合治疗静脉下肢静脉曲张，下肢静脉性溃疡，下肢深静脉血栓，肺动脉栓塞等微创治疗。
新型载药微球栓塞治疗肝脏肿瘤的初步经验
摘要】目的：观察新型载药栓塞微球（Hepasphere）治疗肝脏肿瘤的安全性及其近期临床疗效。方法：12例肝脏肿瘤患者在肝动脉化疗栓塞术中使用Hepasphere微球栓塞，对患者临床资料、影像随访资料、介入治疗的并发症和预后等情况进行总结和分析。采用mRESCIST标准，术后每月随访一次。12例肝脏肿瘤患者中，男性7例，女性5例，年龄43～69岁，中位年龄51岁。12例患者共行22次TACE。其中原发性肝癌5例，转移性肝癌7例（原发肿瘤为：结直肠癌3例，胆囊癌1例，神经内分泌癌1例，胰腺癌1例，胃癌1例）。结果：12例患者随访7～12月，中位随访时间为9月，根据mRESCIST标准，3月疾病缓解率为50%，疾病控制率为83.3%，6月疾病缓解率为33.3%，疾病控制率为75%。所有患者均未出现胆汁漏并发感染、肝脓肿、腹腔出血、肿瘤破裂出血及消化道出血等严重并发症。少数患者术后当天腹痛较重，需盐酸哌替啶止痛，其他患者腹痛较轻。结论：应用新型栓塞微球（Hepasphere）治疗肝脏肿瘤的近期临床疗效及安全性均较好，远期效果仍需大量病例进一步观察。
目前已有随机对照临床试验证明了载药微球栓塞安全可行[10]，证实载药微球栓塞与传统TACE相比，术后腹痛程度比传统TACE轻，且栓塞后综合征明显较轻。本研究中患者术后大多出现轻度的栓塞后综合征。根据文献报道使用DC Bead与治疗相关的病死率为0～3.7%，造成死亡的原因有肝功能衰竭、肝破裂、肝脓肿和胆囊炎等[11]。本研究所有患者均未出现肝功能衰竭、胆汁漏、肝脓肿、消化道出血、骨髓抑制及心脏毒性等严重并发症。
准备5瓶表柔比星，溶于20ml生理盐水。打开HepaSphere微球小瓶翻盖，向微球瓶中注入10ml表柔比星溶液。轻轻颠倒药瓶并静置10分钟。将微球和表柔比星悬液抽出。共计为20ml液体和50mg表柔比星。静置60分钟。然后混入20ml非离子型造影剂，即可使用。
高分子微球材料分析与载药控释研究总结
1.药物释放机理【2】
• 从微球表面直接溶解
• 从可溶胀基体中扩散
• 材料的降解
多数情况下都不是通过单一机理来释放的，亲水性聚合 物以前两种为主，疏水的合成高分子主要通过材料的降 解释放药物。
2.药物包埋与释放形式【4，5】
（1） 分散在高分子构成的囊壁基材中 （2） 包埋在微囊中空部分
（1） 从微囊表面直接释放 （2） 通过可渗透的囊壁扩散 （3） 材料的溶蚀
容性好又可降解的纳米空心微球。
来源:《Soft Matter》英
文文摘
空心微球电镜图
复合层次结构中空微球
双层无机物中空微球
化学所在腔体结构与材料领域取得系列进展 Adv. Funct. Mater. 2005, 15, 1523 Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 6727
实心微球电镜图片
来源:沈阳理工大学 环境与化学工程学 院 作者:穆锐,何广
洲,邓爱民
中空聚合物微球的 制备及其在涂料中 的应用研究 实心微
球扫描电镜图
自组装空心微球
• 自组装空心微球的新进展 问题：制备方法复杂、材料相容性差、难降解
聚乙二醇接枝海藻酸钠的合成，发现它与a-环糊精包合在水体系中自组装成相
• 半合成高分子
• 多系纤维素衍生物，如羧甲基纤维素，琥珀酸醋酸纤维 素等
• 合成高分子
• 可降解，不可降解，根据应用需要主要是研究可降解的 聚合物，主要的基材：天然蛋白类、多糖、生物合成聚 酯
可生物降解高分子材料载体形式【1】
• 微（纳)球 • 微胶囊 • 胶束 • 水凝胶 • 前体药物
高分子载体的材料
对于非刺激响应载体遵从扩散控制机理 符合Fick扩散定律，响应载体类似脉冲 方式给药
医学交流课件：载药微球在肝癌介入治疗中的经验分享
TACE
药物洗脱微粒栓塞=
Callispheres
载药微球——化学构成
国内已上市
DC Bead （2ml/瓶）
CalliSphere
HepaSphere
（1g/瓶，≈3ml） (25mg/瓶；干球）
微球主体
聚乙烯醇（PVA） 聚乙烯醇（PVA）
交联基团
N-丙烯酰-氨基乙醛 -二甲基缩醛 (NAAADA）
Embospheres first calibrated microspheres (1994)
永久性栓塞微粒（Permanent） 精确校准微球（Precisely calibrated） 可压缩变形的特性（Compressible）
Merit
2008年在中国被批准上市
载药微球——组成与原理
经交联基团NAAADA与起药物结合作用的基团（通常是磺酸盐）结合而成。
高靶向栓塞
直径不均匀的明胶 海绵颗粒或PVA
直径校准过的微球 （直径均匀一致）
理想的肿瘤栓塞剂
如何使化疗药物与栓塞剂真正地结合，达到精 确、稳定、可控的化疗栓塞？
如何使药物持续高浓度释放于肿瘤血管内，并 减少全身反应？
问题: 为什么需要药物洗脱微球？
• 我们是否能够做的更好 Can we do better?
相同或更好的结果并且： •
（Can we achieve same/better results and）:
提高生存质量（Increase QOL）
延长生存期（Prolong survival）
较少的副作用/药物毒性（Fewer side effects/less toxicity）
Detachable coils
Onyx
医学交流课件：载药微球在肝癌介入治疗中的经验分享
伊立替康、拓扑替康
靶向药物：(I 、II期临床试验）
药物种类 DC Bead
• 舒尼替尼 • 索拉非尼
Sunitinib Sorafinib Avastin
In Vivo In Vitro In Vitro
• 阿瓦斯丁（单克隆抗体）
Platinum
(-)
铂类: 证据不足
• 仅2008年的1篇纳入15名患者（8例mCRC、7例ICC）的单中心研究提到加载奥沙利
载药微球在肝癌介入治疗中的 经验分享
背景介绍
载药微球或药物洗脱微球 - Drug Eluting Beads
药物洗脱微球是一种药物新剂型，是利用高分子聚合物材料作为 载体，将固体或液体药物包裹固化而形成的微小球状实体。其主要的生 物学特性包括：
（1）缓释性 （2）靶向性 （3）栓塞性。
栓塞材料的历史（Historical timeline）
铂仅2015年1篇日文文献提到加载顺铂尚无任何药代动力学实验
1. Fuchs K et al. JVIR, 2014 Mar;25(3):379-87, 387.e1-2. 2. 王志军. 联合经导管动脉栓塞术和分子靶向制剂治疗肝癌的基础研究. 3. Sakr OS et al. J Control Release. 2016 Feb 28;224:199-207. doi: 10.1016/j.jconrel.2016.01.010. Epub 2016 Jan 11. 4. Poggi G et al. Anticancer Res. 2008 Nov-Dec;28(6B):3835-42. 5. Kennoki N et al. Gan To Kagaku Ryoho. 2015 Nov;42(12):1827-9.
海藻酸钠载药微球的制备原理
海藻酸钠载药微球的制备原理
海藻酸钠载药微球的制备原理主要是通过离子交联法。
首先，将药物溶解在海藻酸钠溶液中，然后通过注射器将该溶液滴入含有二价阳离子（如CaCl2）的溶液中。
在滴入的过程中，海藻酸钠与二价阳离子迅速发生离子交联反应，形成凝胶状的微球。
这个过程是瞬间完成的，因此可以有效地将药物包裹在微球内部。
此外，通过控制海藻酸钠溶液的浓度、滴入速度、二价阳离子的浓度等参数，可以调控微球的大小和药物的释放速率。
例如，增加海藻酸钠溶液的浓度或降低滴入速度，可以得到更大的微球；增加二价阳离子的浓度，可以得到更紧密的微球，从而减慢药物的释放速率。
总的来说，海藻酸钠载药微球的制备原理是利用海藻酸钠与二价阳离子之间的离子交联反应，通过调控各种参数，实现对微球大小和药物释放速率的精确控制。
载药微球的介绍和配置方法
21
Fig. 5 Doxorubicin fluorescence in the conventional transarterial chemoembolization (cTACE) group. Intratumoral fluorescence in an animal killed 1 day (A) after treatment (original magnification, 109). Minimal or no intratumoral fluorescence is seen in animals killed at 3 days (B) or 7 days (C) after treatment. Note the Embospheres in B and C A：cTACE一天后，可见肿瘤内部的阿霉素 B：cTACE三天后，可见肿瘤内部很少的阿霉素 C：cTACE七天后，肿瘤内部看不到阿霉素
历史
1990 : 由日本教授Hori发明（名称：SAP） 1992 : 首次应用于临床 2000 : 应用于HCC的初步研究 2004 : 获得欧盟认证，名称为HepaSphere 2006 : 获得美国认证，名称为QuadraSphere
乙酸乙烯（ vinyl acetate ）和丙烯酸甲酯（methyl acrylate）
16
电荷结合：阿霉素加载与洗脱是经由可逆的离子交换机制完成的 HepaSphere中带负电荷的丙烯酸酯与盐酸阿霉素中带正电荷的质子胺 相结合而完成载药过程
O OH O C CH2OH
OH
Oห้องสมุดไป่ตู้H3
O
OH
O
O
H3C OH
NH3+
-
O
绿叶制药 微球技术
绿叶制药微球技术1.引言1.1 概述微球技术是一种先进的制药技术，也是绿叶制药公司在新药研发领域中的重要应用之一。
通过微球技术，我们可以将药物封装在微小的球体中，使其具有一定的控释功能和特定的药物释放速度。
这种技术在药物制备、药物传输和药效调控等方面具有广阔的应用前景。
微球技术的原理是通过合适的载体材料，在药物溶液中形成微小的球状颗粒。
这些微球可以根据需要进行调节，使其大小、形态和壁厚等具有可控性。
在制备微球的过程中，可以将药物直接包裹在微球内部或通过包封技术将药物包裹在微球壁中。
通过微球技术，药物可以在体内缓慢释放，从而达到持续控释的效果，提高药物的疗效和减少副作用。
绿叶制药公司深度应用微球技术，已经在多个药物研发项目中取得了显著的成果。
通过微球技术，我们成功制备了多种控释型药物微球，如肿瘤靶向药物微球、抗糖尿病微球等。
这些药物微球能够在体内稳定释放药物，提高疗效的同时减少毒副作用。
此外，我们还开展了微球技术在药物传输和药效调控方面的研究，为新药的研发提供了重要的支持。
总体而言，微球技术是一种具有广泛应用潜力的制药技术，能够提高药物的疗效，并减少药物的副作用。
绿叶制药公司将继续在微球技术方面的研究和应用上进行深耕，为药品研发和临床治疗提供更好的解决方案。
在未来的发展中，我们将进一步完善微球技术的制备工艺，并不断寻求创新，为患者提供更安全、有效的药物治疗方案。
1.2 文章结构文章结构部分的内容如下：本文主要包括三个部分：引言、正文和结论。
下面将详细介绍每个部分的内容。
1. 引言部分引言部分主要包括概述、文章结构和目的三个小节。
首先，我们会对微球技术进行概述，介绍其基本定义和原理。
紧接着，我们会对文章的结构进行说明，让读者对整篇文章的组织有一个清晰的了解。
最后，我们会明确文章的目的，即想要通过本文介绍绿叶制药公司在微球技术方面的应用，并探讨微球技术的优势和前景，以及给出绿叶制药在该领域的发展建议。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
D
O
M
I
Surgery
S
E
Progression-Free Survival in Resected Patients
Surgery
FOLFOX4
6 cycles (3 months)
n=364 patients
Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 is compatible with major liver surgery and reduces the risk of events of progression-free survival in eligible and resected patients.
外生性肝癌栓塞有栓塞后破裂的危险，DEBTACE，栓塞潜在安全
病例7：小肝癌
患者拒绝TACE以外的治疗 血管造影未见明确染色 经验性栓塞8段动脉 1个月后随访：CR 经验：小肝癌效果好？
病例8：下腔静脉瘤栓
病例8：经验：下腔静脉瘤栓有效CR（存在肺栓塞危险）
下腔静脉瘤栓染色明显减少
病例9：经验：多发病灶一次栓塞，也可CR
– Loaded with Irinotecan – Intra-arterial delivery – Reduced first pass metabolism – Reduced off-target side-effects
M.L., 64y, male, CRC Liver Meta
PET/CT
经验： 1. 少血管病变，经验 栓塞有效 2. 病灶小，效果好？
病例2：小肝癌
技术成功： 肿瘤血管消失
病例2：客观有效率mRECIST，CR/PR/
DEB栓塞后随访1个月
经验：DEB-TACE
小肝癌一次栓塞 后，潜在保持相 对时间长的疗效
DEB栓塞后随访6个月
病例3： 68岁，右叶肝癌，两次DEB-TACE
Yellow liver
Rubbia-Brandt L et al. Histopathology 2010; 56: 430-9
Steatohepatitis causes increased postoperative liver failure and death within 90 days
术前：染色90%
术中栓塞
术中Carm-CT扫描显示栓塞剂完全进入病灶内
术后1个月复查
经验：术中Carm CT 有助于判定术中治 疗的精确性
病例10：膈下动脉供血栓塞：栓塞损伤？
肝动脉造影未见肿瘤染色
选择性膈下动脉造影
病例11：术前后比较
DEB-TACE对膈肌损伤？ 经验：潜在安全
1个月后复查
病例12：多次栓塞改善客观有效率
术前化疗的病理反应预期术后生存
Complete Response
Pathologic response to preoperative chemotherapy: a new outcome end point after resection of hepatic colorectal metastases. Blazer DG 3rd et al. J Clin Oncol. 2008 Nov 20;26(33):5344-51.
Angiography CT post DEBIRI TACE
irinotecan-loaded drug-eluting beads
Dyna-CT pre DEBIRI TACE 栓塞
62 y, male, mCRC, seg VIII resection in 2005, recurrence @ present
病例14：仍然有不完全栓塞病例
神经内分泌瘤
46-93%的神经内分泌瘤（NETs）出现肝转移 很多NETs肝转移分泌具有生物活性肽引起症状 局限性NETs 5年生存率60~100%
-局限性肝转移病变5年生存率40-70% - 远处转移病变 5年生存率 17~40%
多数NETs 生长缓慢，但有不同的生长速率，有些NETs 生长非常快 不少病人诊断时已经出现肝转移
治疗
控制内分泌症状 尽可能外科切除肝转移病灶（10-20%）
TACE 肝脏不可切除病变或尽管治疗进行性增大病变 尽管治疗内分泌相关激素症状不可控
患者沟通：非标准治疗+医务处备案
47岁 女 右叶病变，两次DEB-TACE
T2 和T1 增强，
为什么会发生胆汁瘤（biloma）？ 技术？栓塞微粒？ 非肝硬化病人周围胆管从脆弱？（肝硬化肝癌病人少见）。 DEB-TACE 最好是局限性肿瘤，或尽管弥漫性但最好主要病变在一个段内。 不推荐DEB-TACE，多灶或粟粒状病变？
病例14：DEB-TACE：栓塞过度
需要引流
病:15：重叠两个病灶
有两个病灶
栓塞第一个病灶
栓塞一个病灶后
30天复查，第一个病灶坏死
仍有第二个病灶
病例15：三个月复查：两个病灶完全缓解
栓塞第二个病灶
经验：第一个病灶用尽 后剂量后，可以择期栓 塞第二个病灶
病例16：小肝癌栓塞完全坏死（拒绝手术）
病例5：59岁，右叶多发肝癌，2次DEB-TACE+Sor
术前，8.9cm，90%增强 30天后，8.8cm，＜10%增强 经验：多次栓塞增加客观有效率。不赞成DEB-TACE补充其它微粒栓塞， 潜在降低二次栓塞的客观有效率。
病例6：60岁，男，右叶外生性病变 DEB-TACE术后，肿瘤完全缓解，目前稳定中。
术中Carm
术后6个月随访，右叶继续坏死，左叶不全坏死
病例20：第三次：改碘油啦！
经验：持续栓塞可以改善客观有效率 有没有不适合DEB-TACE的病变？
病例21：病例介绍：术前MRI和术中血管造影：染色为主（非多血管）
病例21：术中栓塞：缓慢（1ml/分钟）是关键
技术标准：不在于你把血管栓死，而在于你能否将规定的栓塞剂量全部注入
6个月随访结果
病例17：膈下动脉栓塞，潜在安全
病例18：大肝癌栓塞后不全坏死
病例19：大肝癌：初次栓塞后1个月不完全坏死
病例20：第一次
术前：左右叶肝癌
术中血管造影显示多血管
术中Carm CT：尽管多血管，染色轻
术后1个月随访：不完全坏死
病例20：第二次
术前MRI增强
术中继续栓塞右肝癌，并左侧肝癌
– 4 weeks post TACE – Right anterior sectionectomy – R0 resection – Histology: complete tumour necrosis, background steatosis, portal chronic inflammatory change
Vauthey J-N, et al. J Clin Oncol 2006; 24: 2065–2072
Irinotecan : Steatosis and Steatohepatitis
术前化疗后的外科肝转移癌手术切除并发症
Complications of Surgery Following Pre-Operative Chemotherapy
大肝癌：初次栓塞后1个月不完全坏死
第一次
第五次
病例12：术前后比较：反复DEB-TACE可以改善客观有效率
术前
AFP = 208 ng/mL
术前
AFP < 40 ng/mL
第五次术后随访
第五次术后随访
病例13：小肝癌DEB-TACE栓塞：客观有效率，CR
白血病患者
经验：小肝癌效果好
技术标准：仅栓塞肿瘤血管，保留供血主干
DEB-TACE 技术标准，保留供血主干，仅对肿瘤血管‘ 去血管化。减少并发症 栓塞终点：栓塞造影剂在3-5个心跳后在主干消失
Karoui M et al. Ann Surg 2006; 243: 1-7
Interval Between Chemotherapy and Liver Surgery (Cytotoxics)
Welsh FKS et al. Br J Cancer 2007; 96: 1037-42
载药微球可以增加疗效，减少副作用
载药微球栓塞经验分享
经验分享1：
单纯TACE栓塞可以导致肿瘤病灶完全缓解 （mRECIST标准），但不是全部。
病例1：肝左右直径5cm肝癌
两个肿瘤染色不一，左侧 增强不如右侧肿瘤
病例1：左右叶栓塞（左侧肝癌显影不明显）
尽管左侧不明显，仍然进行经验性栓塞：左肝外侧段动脉
病例1：术后6个月随访：两个肿瘤完全坏死
Major Response
Minor Response
但，肝转移术前化疗有并发症
Causes increased perioperative bleeding, but not post-operative death
Blue liver
Oxaliplatin: Sinusoidal Obstruction Syndrome
二次栓塞后造影（主干保留）
基线10.3cm，90%染色 TACE 21天后，10.2cm，30%染色 经验：大肝癌也可以CR
病例4：73岁，右叶肿瘤，一次TACE术后+索拉非尼，稳定18个月
术前，8.1cm，90%染色 30天后，6.3cm ＜10%染色
病例4：经验：Carm-CT 有用，指导术中栓塞
病例21：MRI: 术后3个月比较
经验：尽管技术满意，但客观有效不一定满意
病例22：治疗前
病例22：术前造影
病例22：栓塞后1个月复查，可见残余病灶 不完全坏死
病例22：第二次栓塞
病例22：完全坏死：持续栓塞可以改善客观有效率