贝伐单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌
吉非替尼联合贝伐珠单抗对晚期非小细胞肺癌患者免疫功能的影响及安全性分析
□临床研究/Clinical Research·61·2020年第4卷第21期 2020 V ol.4 No.21 现代医学与健康研究Modern Medicine and Health Research吉非替尼联合贝伐珠单抗对晚期非小细胞肺癌患者免疫功能的影响及安全性分析杨建奇，邢恩明，吴银霞，殷 婷（江苏省苏北人民医院肿瘤科，江苏 扬州 225001）摘要：目的 探究吉非替尼联合贝伐珠单抗对晚期非小细胞肺癌患者免疫功能的影响与安全性。
方法 按照随机数字表法将江苏省苏北人民医院2016年1月至2020年1月收治的40例晚期非小细胞肺癌患者分为观察组（20例）和对照组（20例），对照组患者使用贝伐珠单抗治疗，观察组患者在对照组的基础上联合吉非替尼治疗，3周为1个疗程，两组患者均治疗3个疗程。
比较两组患者临床疗效，治疗前后免疫功能指标及血清癌胚抗原（CEA ）、糖类抗原125（CA125）、人细胞角蛋白21-1片段（Cyfra21-1）水平变化，治疗期间不良反应发生情况。
结果 治疗后观察组患者临床总有效率高于对照组；与治疗前相比，治疗后两组患者淋巴细胞百分比、自然杀伤细胞（NK ）百分比、细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK ）百分比均升高，观察组高于对照组；两组患者血清CEA 、CA125及Cyfra21-1水平均降低，观察组低于对照组（均P ＜0.05）；两组患者治疗期间不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。
结论 吉非替尼联合贝伐珠单抗可有效降低晚期非小细胞肺癌患者机体的肿瘤标志物水平，改善免疫功能，不增加患者不良反应，抑制病情的恶化，提升治疗效果。
关键词：非小细胞肺癌；吉非替尼；贝伐珠单抗；免疫功能；安全性中图分类号：R734.2 文献标识码：A 文章编号：2096-3718.2020.21.0061.03作者简介：杨建奇，硕士研究生，主治医师，研究方向：肿瘤学。
多西他赛联合贝伐珠单抗对比多西他赛单药二线治疗NSCLC的疗效和安全性
多西他赛联合贝伐珠单抗对比多西他赛单药二线治疗NSCLC的疗效和安全性摘要目的本研究对比多西他赛联合贝伐单抗和多西他赛单药二线治疗非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和安全性。
方法56例接受过含铂为基础的化疗方案失败后的非鳞NSCLC患者，分为观察组及对照组，每组28例。
其中56例接受多西他赛联合贝伐单抗的治疗为观察组；接受多西他赛单药治疗为对照组，两组均每3周1次，直到疾病进展。
观察两组临床疗效。
结果观察组的中位无进展生存期（PFS）是6.3个月（95%CI=5.0，8.2），客观缓解率是54%，疾病控制率是86%；而对照组的中位PFS是3.5个月（95%CI=2.5， 6.2），客观缓解率是32%，疾病控制率是61%；毒性未见两组有较大差异。
结论多西他赛联合贝伐单抗对比多西他赛单药二线治疗非鳞NSCLC患者有更大的生存获益。
关键词多西他赛；贝伐珠单抗；非小细胞肺癌肺癌一直是世界范围内癌症相关死亡的首位因素，其中非小细胞肺癌占全部肺癌的80%，65%～75%的患者在诊断时已是局部晚期或转移的患者[1]，失去了手术治疗的最佳时机，化疗成为首要的治疗手段。
含铂为基础的两药化疗是NSCLC的标准治疗方案，尽管这些方案显著提升了患者的中位生存和生活质量[2]，但患者最终都会发生疾病进展。
基于Ⅲ期临床研究数据，NCCN指南推荐多西他赛、厄洛替尼和培美曲赛可以作为二线治疗的选择，国外的数据显示二线治疗的ORR在7%～11%，OS在6～8个月。
然而这些二线治疗的数据远不能满足临床治疗的需求。
针对血管内皮生长因子（VEGF）的抗血管靶向药物贝伐珠单抗已经被FDA和EMDA批准联合化疗用于NSCLC的一线治疗，与多个化疗方案联合都显著优于单用化疗，然而贝伐单抗在二线的治疗数据却十分有限。
本研究回顾性分析了本院近2年来收治的28例贝伐珠单抗联合多西他赛对比28例多西他赛单药二线治疗非鳞NSCLC患者的临床资料，现报告如下。
贝伐单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌
Avastin every
3 weeks until
PD
progression
主要研究终点：OS
P=紫杉醇，200mg/m2 C=卡铂，AUC=6 PC方案为，最多不超过6周期
ECOG 4599: PFS & OS
Patients With PFS (%) Patients Surviving (%)
80
P < .001; HR: 0.66
Median PFS: 6.2 vs 4.5 mos
6-mo PFS: 55% vs 33%
60
1-yr PFS: 15% vs 6%
40
20 0 0
6 12 18 24 30 36 Mos
100
Carboplatin/paclitaxel
+
bevacizumab
SAiL研究:TTP
贝伐单抗联合标准治疗方案作为一线治疗非鳞癌NSCLC的安全性可，临 床可耐受
为晚期和复发非鳞癌NSCLC患者带来一定的临床获益
Lucio Crinò t,al. Lancet Oncol. 2010 Jul 20.
点评
ECOG 4599研究和AVAIL研究的疗效结果存在差异。AVAIL研究提示,低剂量 贝伐单抗也是安全和有效的,甚至疗效要略优于高剂量。而在ECOG 4599研 究中,PFS的获益程度(HR=0.66)要高于AVAIL研究,且紫杉醇+卡铂联合贝伐 单抗产生了明显的生存益处。造成这种分歧的原因目前尚不清楚,可能由于治 疗人群的不同和所使用的化疗方案不同,与PC方案相比,GP方案与贝伐单抗联 合应用时可能降低了贝伐单抗的附加效应。 紫杉醇联合卡铂可能是与贝伐单抗联合的更佳方案。
贝伐珠单抗治疗非小细胞肺癌进展
临床肺科杂志2018年10月第23卷第10期1909贝伐珠单抗治疗非小细胞肺癌进展毕明宏肺癌是目前世界上导致肿瘤相关死亡的首要原 因。
非小细胞肺癌（non-small cell lun: cancer% N S C L C&约占肺癌的85% %约57%的N S C L C病人最 初诊断时已为进展期（I B或3期）肺癌，失去手术 治愈的机会。
尽管治疗手段多样，进展期肺癌的总 生存期目前仅有4 - 6月，5年生存率约4.2% [1]。
对于进展期N S C L C患者，含铂双药化疗仍是标准一 线治疗方案，但目前化疗的疗效已达瓶颈，大部分化 疗后的病人疾病仍会进展而二线治疗的获益常更为 局限，总生存期只有8 - 12个月。
近年来抗血管生 成治疗取得了显著疗效，N S C L C患者的预后有了较 大的改善。
贝伐珠单抗通过阻断血管内皮生长因子 与其受体结合，能够促使肿瘤血管正常化、减少新生 血管的生成，从而有效地发挥抗肿瘤作用[2]。
含铂 两药方案联合“第一代”抗血管生物制剂贝伐珠单 抗一线治疗晚期非鳞N S C L C已为美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，N C-C N&指南作为2A类证据[3]及欧洲肿瘤内科学会(European Society of Medical Oncology，E S M0)作为 I A类证据[4]推荐，2015年亦获C F D A批准，且近年 来有多项大宗临床研究及多个新的抗血管生成药物 进入临床实践。
研究结果显示出贝伐珠单抗一定的 优势。
本文就贝伐珠单抗在晚期N S C L C—线、二线 及以上治疗和跨线治疗的疗效和安全性临床研究进 展进行综述。
一、贝伐珠单抗与化疗药物的联合应用和适应 症探索1贝伐珠单抗联合化疗药物肺癌N C C N指南对于晚期非鳞N S C L C患者，可 给予紫杉醇联合卡铂方案，贝伐珠单抗可给予15mg/k:静点，每3周给药一次。
晚期非小细胞肺癌的化疗现状与思考
既然在化疗药物 的组 合上 不能寻求瓶 颈 的突破 ， 么是 那
否 能 在 增 加 化 疗 周 期 上 获 得 生 存 获 益 呢 ？ 实 践 证 明 ， 加 化 增
合， 都难 以使疗效进一 步提 高 ， 延长生存期 。
以铂 类 为 基 础 的两 药 联 合 化 疗现 状
生存期 ， 改善 了生活质量 。但是 ， 癌尤其 晚期非 小细胞肺 癌 肺
化疗不容乐 观 ， 即使是三代 新药 的含铂两 药方案也 已进入 平 台期 ， ４—６个周 期 以后 的延长 化疗并 不能换来 生存获 益 ， 反
疗周期并不能延长患者 的生存期 ， 而增加 了药物 的蓄积毒 反 性， 降低 了生活质量 。 能接受更多后续治疗 的患者 ， 才有可 能在治疗 中得 到生 存获益 。实际上 ， 进入一 线治疗 的晚期非 小细胞肺 癌患者 在
一
线化疗 尚未完成以前 ， 就有 约 ２ ％ 的患 者进人 Ｐ 而得 到 ５ Ｄ，
状 态的急剧 恶化 ， 失去 了再接受后续治疗机会 ， 进入二线治疗 的约 ３ ％ ， ８ 仅为一线获益患者的一半 。
铂方案 ＋贝伐单抗联合治疗 。
迄今为止 ， 贝伐单抗为基础 的化疗 中 ， 可以看到腺癌患者 明显获益 ， 一项 Ｃ Ｐ方案 Ｖ Ｐ＋贝 伐单 抗 的 头对 头研 究 显 ＳＣ 示 ， Ｓ达到 １ ． ０ ４ ２个月 （ ４ ２Ｖ ０ ３ ， 亡 风 险 降低 ３ ％ １． Ｓ１． ） 死 １ （ ． ９ 。但遗憾的是贝伐 单抗 在 国 内尚未批 准上 市 ， ＨＲ０ ６ ） 我 们至今仍然停 留在两药含铂 方案的基线上。
贝伐珠单抗联合厄洛替尼对晚期非小细胞肺癌患者疗效、血清CYFRA21-1水平及KPS评分的影响
原１２５、血清细胞角蛋白１９片段属于肺癌诊断特异性指标，水平高低可反映疾病程度；而癌胚抗原可用于判定肿瘤预后情况［１５－１６］。
本研究中，治疗４周后，研究组较对照组ＣＤ３＋、ＣＤ４＋、ＣＤ４＋／ＣＤ８＋水平与总有效率更高，血清肿瘤标志物水平与ＣＤ８＋水平更低，差异均有统计学意义（Ｐ＜０．０５），提示肺癌合剂联合吉非替尼治疗ＥＧＦＲ敏感突变的非小细胞肺癌的疗效显著。
主要在于吉非替尼是一种ＥＧＦＲ抑制剂，可对ＥＧＦＲ催化位置结合点予以侵占，以将信号传递阻断，进而对肿瘤血管生成与蛋白激酶活化形成产生抑制，加快癌细胞凋亡。
而肺癌合剂作为一种中医方剂，含有天竺黄、浙贝母、当归、女贞子、麦冬、沙参、石见穿、生牡蛎、石上柏及黄芪等，其中天竺黄具备镇静止痛、清热化痰功效，浙贝母具备散结解毒、清热化痰功效，当归具备活血止痛、养血和血功效，女贞子具备滋补肝肾功效，麦冬具备润肺清心、养阴生津功效，沙参具备益胃生津、润肺化痰及养阴清热功效，石见穿具备清热解毒、活血化瘀功效，生牡蛎具备软坚散结、平肝潜阳功效，石上柏具备止血、抗癌及清热解毒功效，黄芪具备提升免疫力、利水消肿、敛汗固脱及益气固表功效，诸药联用可发挥养阴化痰、活血止痛、扶正固本及清热解毒之效，且与吉非替尼相比较而言，肺癌合剂的不良反应明显更小，患者接受度高，２种药物联用具有协同效应，可进一步抑制肿瘤生长，提升抗肿瘤作用与增强免疫力。
本研究中研究组患者不良反应发生率与对照组比较差异并无统计学意义，提示吉非替尼联合肺癌合剂治疗ＥＧＦＲ敏感突变的非小细胞肺癌安全性较高，并未增加不良反应。
４ 结论综上所述，肺癌合剂联合吉非替尼治疗ＥＧＦＲ敏感突变的非小细胞肺癌的疗效显著，可提升患者免疫功能，改善肿瘤标志物水平，且并未增加不良反应，用药安全性较高。
但由于本研究采用回顾性研究方式，在病例选择中无法排除信息偏倚与选择性偏倚，且因病例数较少、观察时间短等多种因素影响，结果还需进一步验证。
贝伐单抗联合顺铂胸腔灌注治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的临床效果
50作者简介：杨波（1986.11-），男，硕士研究生，主治医师，研究方向为呼吸系统肿瘤贝伐单抗联合顺铂胸腔灌注治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的临床效果杨波.苏坤（宿迁市中医院肿瘤科，江苏 宿迁 223800）【摘要】目的：探讨并分析贝伐单抗联合顺铂胸腔灌注治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液治疗的临床应用效果。
方法：选取本院2020年10月至2022年6月的50例非小细胞肺癌恶性胸腔积液患者为本次研究对象，并采取计算机表法将其分为研究组和对照组，每组25.例。
对照组患者采取常规顺铂胸腔局部灌注化疗方案进行治疗，研究组患者采取贝伐单抗联合顺铂方案进行治疗。
结果：治疗后，研究组患者的胸腔积液水平、炎症因子水平以及肿瘤标志物水平显著低于对照组；研究组患者免疫学指标水平显著高于对照组，研究组患者的临床治疗有效率为（88.00%）显著高于对照组患者（60.00%）；研究组患者不良反应的总发生率（8.00%）显著低于对照组患者（32.00%），差异显著（P ＜0.05）。
结论：将贝伐单抗联合顺铂胸腔局部灌注治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液患者的临床治疗中，治疗效果显著，能够有效降低患者胸腔积液水平、炎症因子水平以及肿瘤标志物水平，并且降低患者的免疫学指标水平，对患者胸腔积液的抑制具有良好作用，并且患者在治疗过程中的不良反应较低，值得在目前临床中推广应用。
【关键词】贝伐单抗；化疗；非小细胞肺癌；恶性胸腔积液；免疫指标水平【中图分类号】R734.2.【文献标识码】A.【文章编号】2096-5249（2023）20-0050-04非小细胞肺癌是目前临床中常见的一类恶性肿瘤疾病，致死率较高[1]。
非小细胞肺癌主要发生于支气管黏膜、支气管腺体以及肺泡上皮等部位，发病因素通常由于环境因素以及自身基因等长期相互作用所导致[2]。
患者在患病后会出现咳嗽、咯血、呼吸困难、心律失常等一些临床症状[3]。
但是由于这些临床症状并无特异性表现，在疾病早期时，往往没有得到足够重视，在确诊时已经处于疾病的晚期状态，导致患者的生存质量严重下降[4]。
呼吸科读书笔记
读书笔记——晚期非小细胞肺癌的治疗肺癌是全球肿瘤死亡的主要原因。
流行病学研究表明非小细胞肺癌(NSCLC) 占所有肺癌病例的80%以上。
晚期NSCLC患者总的生存率仍然很低。
近年来NSCLC 临床研究的重点仍然是晚期NSCLC的治疗,并取得了一些令人鼓舞的结果。
1 化疗对于晚期NSCLC患者,其治疗目的是延长生存时间和改善生活质量。
20世纪80年代末Rapp的研究表明晚期NSCLC以铂类为基础的化疗优于最佳支持治疗。
随后一系列著名的临床研究确定了以铂类为基础的化疗的临床价值。
90年代中期Meta分析结果,进一步肯定了化疗对晚期NSCLC的作用。
1. 1 一线化疗以铂类为基础的联合化疗方案目前仍然是晚期NSCLC的标准一线化疗方案。
ECOG1594发表了4种以铂类为基础的化疗方案治疗晚期NSCLC的结果,总的1年、2年生存率分别达到33%、11%,与MIP和EP方案比较显示出较好的生存优势。
临床研究证明以新药联合铂类的两药联合方案优于新药单药,能提高缓解率近1倍,中位生存时间(MST)明显延长,因此推荐联合新药和铂类作为晚期NSCLC的一线治疗。
关于化疗周期美国临床肿瘤学会(ASCO)公布的"不可切除NSCLC的治疗指南"指出, 4～6周期的化疗已经足够。
1. 2 二线化疗近年来有关二线治疗的临床研究,由于患者的病情复杂、多数研究样本偏小,结果也各不相同。
直至最近有关晚期NSCLC的二线治疗的大型、随机、对照研究试验才开始试图确定二线治疗的作用地位。
其中具有代表性的Ⅱ期临床研究结果表明多烯紫杉醇单药治疗的缓解率为14%～22%、MST为7～11个月、1年生存率为18%～44%。
2个Ⅲ期临床试验TAX 317和TAX 320,目的在于观察多烯紫杉醇在晚期NSCLC二线治疗中的价值,结果发现缓解率和生存率均较Ⅱ期临床试验结果低,但多烯紫杉醇显示出明显的肿瘤相关的症状改善和生活质量的提高。
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0
0
5
Mos
10
15
20
25
30
Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2002;346:92-98.
贝伐单抗
血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是介导肿瘤 新血管生成最重要的因子，在包括肺癌在内的大多数恶性肿瘤中过度表达。VEGF 与肺癌细胞的增殖、转移及预后密切相关。VEGF受体(VEGFR)分为三类： VEGFR 1、VEGFR 2、VEGFR 3，VEGFR2对血管内皮细胞的生长起关键作用。 贝伐单抗是抗VEGF的单克隆抗体，能阻止VEGF与VEGFRs结合，从而抑制 VEGF的促血管生成活性，有关抗VEGF药物联合化疗具有协同作用的可能机制， 有许多学说，包括抗VEGF药物可使肿瘤血管瘘短暂的趋向正常化，从而使更多有 效的化疗药物进入到肿瘤内。2006年，FDA批准将贝伐单抗联合顺铂与紫杉醇作 为进展期非鳞型NSCLC的一线治疗方案。本文就贝伐单抗联合化疗治疗非小细胞 肺癌的的研究现状及前景作一简要综述。
20 34
30
6.2
12.3
P<0.001 6.2
P=0.003 13.1
6.8(p=0.0003) 13.6(p=0.42)
6.6(p=0.0456) 13.4(p=0.761)
• 2006年FDA批准贝伐单抗用于不可切除、局晚及转移性非鳞癌NSCLC患者 • 患者标准：无脑转移、非鳞癌、无咯血史 • 对于非鳞癌，PS 0-1，EGFR阴性或未知的NSCLC患者，贝伐单抗联合化疗是治疗
晚期NSCLC一线化疗+靶向：ECOG 4599研究
Chemothrapy－naive stage IIIB/IV
non-squamous NSCLC (n=878)
PC 6 (n=444)
Avastin (15mg/kg) every 3 weeks + PC 6
(n=434)
进展后无交叉 使用贝伐单抗
PD*
Avastin every
3 weeks until
PD
progression
主要研究终点：OS
P=紫杉醇，200mg/m2 C=卡铂，AUC=6 PC方案为q.3.w，最多不超过6周期
Sandler A, et al. N Engl J Med 2006;355:2542–50
ECOG 4599: PFS & OS
100
Carboplatin/paclitaxel +
100
Carboplatin/paclitaxel +
bevacizumab
bevacizumab
80
P < .001; HR: 0.66
80
Median PFS: 6.2 vs 4.5 mos
6-mo PFS: 55% vs 33%
60
1-yr PFS: 15% vs 6%
不良反应
ECOG 4599研究显示,贝伐单抗联合化疗组的整体耐受性良好。但与化疗组相 比,>3级的肺、胃肠道、中枢、鼻出血在贝伐单抗联合化疗组发生率较高(4.4%对 0.7%,P<0.001);治疗前肺内病灶空洞形成和近期咯血是贝伐单抗治疗后潜在出血的 危险因素。
贝伐单抗联合化疗
2006年和2007年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会分别报道了贝伐单抗联合化 疗治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的Ⅲ期临床试验(ECOG 4599研究和AVAIL研究 )结果,这些研究结果显示,贝伐单抗与多种化疗方案联合可产生显著疗效,对肺癌一 线治疗具有重要意义。
晚期NSCLC一线 化疗+靶向：贝伐单抗
Patients With PFS (%) Patients Surviving (%)
Response: 15% carboplatin/paclitaxel vs 35% for chemo + bevacizumab
PFS
OS
Carboplatin/paclitaxel
Carboplatin/paclitaxel
选择之一
Pallis AG, et al. EJC 2009; 45:2473-2487
ECOG 4599研究
ECOG 4599研究是一项大样本Ⅲ期随机对照临床研究,研究纳入878名ⅢB/Ⅳ 期或复发的NSCLC患者(鳞癌、脑转移及有出血病史者不能入组),随机分组分别接 受化疗或贝伐单抗联合化疗治疗。
晚期NSCLC一线化疗:疗效进入平台期
Proportion of patients
ECOG 1594: OS
1.0
0.8
Cisplatin/paclitaxel
Cisplatin/gemcitabine
0.6
Cisplatin/docetaxel
Carboplatin/paclitaxel
0.4
0.2
研究 ECOG 4599
治疗 紫杉醇+卡铂
N
ORR(%)
444
15
PFS (mo) 4.5
OS (mo) 10.3
AVAiL
紫杉醇+卡铂+贝伐单抗 (15MG/KG)
434
顺铂+吉西他滨
347
顺铂+吉西他滨+贝伐单抗 (7.5 mg/kg)
345
顺铂+吉西他滨+贝伐单抗 (15 mg/kg)
351
35 P<0.001
60
P = .003; HR: 0.79 Median OS: 12.3 vs 10.3 mos 1-yr OS: 51% vs 44% 2-yr OS: 23% vs 15%
40
40Βιβλιοθήκη 20200 0 6 12 18 24 30 36 Mos
0 0 6 12 18 24 30 36 Mos
Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355:2542-2550. Sandler A, et al. ASCO 2005. Abstract 4.
贝伐单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌
化疗
以铂类为基础的双药化疗方案为治疗晚期肺癌的标准治疗方案，在此方案基础 上联合第三种化疗药物不仅不能提高临床疗效，反而会增加毒副反应。美国东部肿 瘤协作组(ECOG)进行的一项随机临床实验，比较四种以铂类为基础的双药化疗方 案治疗1207例晚期NSCLC的疗效及毒副作用，分析发现，铂类联合第三代细胞毒 性药物在一定程度上可以延长NSCLC患者的生存期，并改善其生活质量，但四种 标准化疗方案间的生存时间并无差异，因此化疗的疗效可能已经达到了一个平台期 。