贝伐单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌
吉非替尼联合贝伐珠单抗对晚期非小细胞肺癌患者免疫功能的影响及安全性分析
□临床研究/Clinical Research·61·2020年第4卷第21期 2020 V ol.4 No.21 现代医学与健康研究Modern Medicine and Health Research吉非替尼联合贝伐珠单抗对晚期非小细胞肺癌患者免疫功能的影响及安全性分析杨建奇，邢恩明，吴银霞，殷 婷（江苏省苏北人民医院肿瘤科，江苏 扬州 225001）摘要：目的 探究吉非替尼联合贝伐珠单抗对晚期非小细胞肺癌患者免疫功能的影响与安全性。
方法 按照随机数字表法将江苏省苏北人民医院2016年1月至2020年1月收治的40例晚期非小细胞肺癌患者分为观察组（20例）和对照组（20例），对照组患者使用贝伐珠单抗治疗，观察组患者在对照组的基础上联合吉非替尼治疗，3周为1个疗程，两组患者均治疗3个疗程。
比较两组患者临床疗效，治疗前后免疫功能指标及血清癌胚抗原（CEA ）、糖类抗原125（CA125）、人细胞角蛋白21-1片段（Cyfra21-1）水平变化，治疗期间不良反应发生情况。
结果 治疗后观察组患者临床总有效率高于对照组；与治疗前相比，治疗后两组患者淋巴细胞百分比、自然杀伤细胞（NK ）百分比、细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK ）百分比均升高，观察组高于对照组；两组患者血清CEA 、CA125及Cyfra21-1水平均降低，观察组低于对照组（均P ＜0.05）；两组患者治疗期间不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。
结论 吉非替尼联合贝伐珠单抗可有效降低晚期非小细胞肺癌患者机体的肿瘤标志物水平，改善免疫功能，不增加患者不良反应，抑制病情的恶化，提升治疗效果。
关键词：非小细胞肺癌；吉非替尼；贝伐珠单抗；免疫功能；安全性中图分类号：R734.2 文献标识码：A 文章编号：2096-3718.2020.21.0061.03作者简介：杨建奇，硕士研究生，主治医师，研究方向：肿瘤学。
多西他赛联合贝伐珠单抗对比多西他赛单药二线治疗NSCLC的疗效和安全性
多西他赛联合贝伐珠单抗对比多西他赛单药二线治疗NSCLC的疗效和安全性摘要目的本研究对比多西他赛联合贝伐单抗和多西他赛单药二线治疗非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效和安全性。
方法56例接受过含铂为基础的化疗方案失败后的非鳞NSCLC患者，分为观察组及对照组，每组28例。
其中56例接受多西他赛联合贝伐单抗的治疗为观察组；接受多西他赛单药治疗为对照组，两组均每3周1次，直到疾病进展。
观察两组临床疗效。
结果观察组的中位无进展生存期（PFS）是6.3个月（95%CI=5.0，8.2），客观缓解率是54%，疾病控制率是86%；而对照组的中位PFS是3.5个月（95%CI=2.5， 6.2），客观缓解率是32%，疾病控制率是61%；毒性未见两组有较大差异。
结论多西他赛联合贝伐单抗对比多西他赛单药二线治疗非鳞NSCLC患者有更大的生存获益。
关键词多西他赛；贝伐珠单抗；非小细胞肺癌肺癌一直是世界范围内癌症相关死亡的首位因素，其中非小细胞肺癌占全部肺癌的80%，65%～75%的患者在诊断时已是局部晚期或转移的患者[1]，失去了手术治疗的最佳时机，化疗成为首要的治疗手段。
含铂为基础的两药化疗是NSCLC的标准治疗方案，尽管这些方案显著提升了患者的中位生存和生活质量[2]，但患者最终都会发生疾病进展。
基于Ⅲ期临床研究数据，NCCN指南推荐多西他赛、厄洛替尼和培美曲赛可以作为二线治疗的选择，国外的数据显示二线治疗的ORR在7%～11%，OS在6～8个月。
然而这些二线治疗的数据远不能满足临床治疗的需求。
针对血管内皮生长因子（VEGF）的抗血管靶向药物贝伐珠单抗已经被FDA和EMDA批准联合化疗用于NSCLC的一线治疗，与多个化疗方案联合都显著优于单用化疗，然而贝伐单抗在二线的治疗数据却十分有限。
本研究回顾性分析了本院近2年来收治的28例贝伐珠单抗联合多西他赛对比28例多西他赛单药二线治疗非鳞NSCLC患者的临床资料，现报告如下。
贝伐单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌
Avastin every
3 weeks until
PD
progression
主要研究终点：OS
P=紫杉醇，200mg/m2 C=卡铂，AUC=6 PC方案为，最多不超过6周期
ECOG 4599: PFS & OS
Patients With PFS (%) Patients Surviving (%)
80
P < .001; HR: 0.66
Median PFS: 6.2 vs 4.5 mos
6-mo PFS: 55% vs 33%
60
1-yr PFS: 15% vs 6%
40
20 0 0
6 12 18 24 30 36 Mos
100
Carboplatin/paclitaxel
+
bevacizumab
SAiL研究:TTP
贝伐单抗联合标准治疗方案作为一线治疗非鳞癌NSCLC的安全性可，临 床可耐受
为晚期和复发非鳞癌NSCLC患者带来一定的临床获益
Lucio Crinò t,al. Lancet Oncol. 2010 Jul 20.
点评
ECOG 4599研究和AVAIL研究的疗效结果存在差异。AVAIL研究提示,低剂量 贝伐单抗也是安全和有效的,甚至疗效要略优于高剂量。而在ECOG 4599研 究中,PFS的获益程度(HR=0.66)要高于AVAIL研究,且紫杉醇+卡铂联合贝伐 单抗产生了明显的生存益处。造成这种分歧的原因目前尚不清楚,可能由于治 疗人群的不同和所使用的化疗方案不同,与PC方案相比,GP方案与贝伐单抗联 合应用时可能降低了贝伐单抗的附加效应。 紫杉醇联合卡铂可能是与贝伐单抗联合的更佳方案。
贝伐珠单抗治疗非小细胞肺癌进展
临床肺科杂志2018年10月第23卷第10期1909贝伐珠单抗治疗非小细胞肺癌进展毕明宏肺癌是目前世界上导致肿瘤相关死亡的首要原 因。
非小细胞肺癌（non-small cell lun: cancer% N S C L C&约占肺癌的85% %约57%的N S C L C病人最 初诊断时已为进展期（I B或3期）肺癌，失去手术 治愈的机会。
尽管治疗手段多样，进展期肺癌的总 生存期目前仅有4 - 6月，5年生存率约4.2% [1]。
对于进展期N S C L C患者，含铂双药化疗仍是标准一 线治疗方案，但目前化疗的疗效已达瓶颈，大部分化 疗后的病人疾病仍会进展而二线治疗的获益常更为 局限，总生存期只有8 - 12个月。
近年来抗血管生 成治疗取得了显著疗效，N S C L C患者的预后有了较 大的改善。
贝伐珠单抗通过阻断血管内皮生长因子 与其受体结合，能够促使肿瘤血管正常化、减少新生 血管的生成，从而有效地发挥抗肿瘤作用[2]。
含铂 两药方案联合“第一代”抗血管生物制剂贝伐珠单 抗一线治疗晚期非鳞N S C L C已为美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，N C-C N&指南作为2A类证据[3]及欧洲肿瘤内科学会(European Society of Medical Oncology，E S M0)作为 I A类证据[4]推荐，2015年亦获C F D A批准，且近年 来有多项大宗临床研究及多个新的抗血管生成药物 进入临床实践。
研究结果显示出贝伐珠单抗一定的 优势。
本文就贝伐珠单抗在晚期N S C L C—线、二线 及以上治疗和跨线治疗的疗效和安全性临床研究进 展进行综述。
一、贝伐珠单抗与化疗药物的联合应用和适应 症探索1贝伐珠单抗联合化疗药物肺癌N C C N指南对于晚期非鳞N S C L C患者，可 给予紫杉醇联合卡铂方案，贝伐珠单抗可给予15mg/k:静点，每3周给药一次。
晚期非小细胞肺癌的化疗现状与思考
既然在化疗药物 的组 合上 不能寻求瓶 颈 的突破 ， 么是 那
否 能 在 增 加 化 疗 周 期 上 获 得 生 存 获 益 呢 ？ 实 践 证 明 ， 加 化 增
合， 都难 以使疗效进一 步提 高 ， 延长生存期 。
以铂 类 为 基 础 的两 药 联 合 化 疗现 状
生存期 ， 改善 了生活质量 。但是 ， 癌尤其 晚期非 小细胞肺 癌 肺
化疗不容乐 观 ， 即使是三代 新药 的含铂两 药方案也 已进入 平 台期 ， ４—６个周 期 以后 的延长 化疗并 不能换来 生存获 益 ， 反
疗周期并不能延长患者 的生存期 ， 而增加 了药物 的蓄积毒 反 性， 降低 了生活质量 。 能接受更多后续治疗 的患者 ， 才有可 能在治疗 中得 到生 存获益 。实际上 ， 进入一 线治疗 的晚期非 小细胞肺 癌患者 在
一
线化疗 尚未完成以前 ， 就有 约 ２ ％ 的患 者进人 Ｐ 而得 到 ５ Ｄ，
状 态的急剧 恶化 ， 失去 了再接受后续治疗机会 ， 进入二线治疗 的约 ３ ％ ， ８ 仅为一线获益患者的一半 。
铂方案 ＋贝伐单抗联合治疗 。
迄今为止 ， 贝伐单抗为基础 的化疗 中 ， 可以看到腺癌患者 明显获益 ， 一项 Ｃ Ｐ方案 Ｖ Ｐ＋贝 伐单 抗 的 头对 头研 究 显 ＳＣ 示 ， Ｓ达到 １ ． ０ ４ ２个月 （ ４ ２Ｖ ０ ３ ， 亡 风 险 降低 ３ ％ １． Ｓ１． ） 死 １ （ ． ９ 。但遗憾的是贝伐 单抗 在 国 内尚未批 准上 市 ， ＨＲ０ ６ ） 我 们至今仍然停 留在两药含铂 方案的基线上。
贝伐珠单抗联合厄洛替尼对晚期非小细胞肺癌患者疗效、血清CYFRA21-1水平及KPS评分的影响
原１２５、血清细胞角蛋白１９片段属于肺癌诊断特异性指标，水平高低可反映疾病程度；而癌胚抗原可用于判定肿瘤预后情况［１５－１６］。
本研究中，治疗４周后，研究组较对照组ＣＤ３＋、ＣＤ４＋、ＣＤ４＋／ＣＤ８＋水平与总有效率更高，血清肿瘤标志物水平与ＣＤ８＋水平更低，差异均有统计学意义（Ｐ＜０．０５），提示肺癌合剂联合吉非替尼治疗ＥＧＦＲ敏感突变的非小细胞肺癌的疗效显著。
主要在于吉非替尼是一种ＥＧＦＲ抑制剂，可对ＥＧＦＲ催化位置结合点予以侵占，以将信号传递阻断，进而对肿瘤血管生成与蛋白激酶活化形成产生抑制，加快癌细胞凋亡。
而肺癌合剂作为一种中医方剂，含有天竺黄、浙贝母、当归、女贞子、麦冬、沙参、石见穿、生牡蛎、石上柏及黄芪等，其中天竺黄具备镇静止痛、清热化痰功效，浙贝母具备散结解毒、清热化痰功效，当归具备活血止痛、养血和血功效，女贞子具备滋补肝肾功效，麦冬具备润肺清心、养阴生津功效，沙参具备益胃生津、润肺化痰及养阴清热功效，石见穿具备清热解毒、活血化瘀功效，生牡蛎具备软坚散结、平肝潜阳功效，石上柏具备止血、抗癌及清热解毒功效，黄芪具备提升免疫力、利水消肿、敛汗固脱及益气固表功效，诸药联用可发挥养阴化痰、活血止痛、扶正固本及清热解毒之效，且与吉非替尼相比较而言，肺癌合剂的不良反应明显更小，患者接受度高，２种药物联用具有协同效应，可进一步抑制肿瘤生长，提升抗肿瘤作用与增强免疫力。
本研究中研究组患者不良反应发生率与对照组比较差异并无统计学意义，提示吉非替尼联合肺癌合剂治疗ＥＧＦＲ敏感突变的非小细胞肺癌安全性较高，并未增加不良反应。
４ 结论综上所述，肺癌合剂联合吉非替尼治疗ＥＧＦＲ敏感突变的非小细胞肺癌的疗效显著，可提升患者免疫功能，改善肿瘤标志物水平，且并未增加不良反应，用药安全性较高。
但由于本研究采用回顾性研究方式，在病例选择中无法排除信息偏倚与选择性偏倚，且因病例数较少、观察时间短等多种因素影响，结果还需进一步验证。
贝伐单抗联合顺铂胸腔灌注治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的临床效果
50作者简介：杨波（1986.11-），男，硕士研究生，主治医师，研究方向为呼吸系统肿瘤贝伐单抗联合顺铂胸腔灌注治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液的临床效果杨波.苏坤（宿迁市中医院肿瘤科，江苏 宿迁 223800）【摘要】目的：探讨并分析贝伐单抗联合顺铂胸腔灌注治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液治疗的临床应用效果。
方法：选取本院2020年10月至2022年6月的50例非小细胞肺癌恶性胸腔积液患者为本次研究对象，并采取计算机表法将其分为研究组和对照组，每组25.例。
对照组患者采取常规顺铂胸腔局部灌注化疗方案进行治疗，研究组患者采取贝伐单抗联合顺铂方案进行治疗。
结果：治疗后，研究组患者的胸腔积液水平、炎症因子水平以及肿瘤标志物水平显著低于对照组；研究组患者免疫学指标水平显著高于对照组，研究组患者的临床治疗有效率为（88.00%）显著高于对照组患者（60.00%）；研究组患者不良反应的总发生率（8.00%）显著低于对照组患者（32.00%），差异显著（P ＜0.05）。
结论：将贝伐单抗联合顺铂胸腔局部灌注治疗非小细胞肺癌恶性胸腔积液患者的临床治疗中，治疗效果显著，能够有效降低患者胸腔积液水平、炎症因子水平以及肿瘤标志物水平，并且降低患者的免疫学指标水平，对患者胸腔积液的抑制具有良好作用，并且患者在治疗过程中的不良反应较低，值得在目前临床中推广应用。
【关键词】贝伐单抗；化疗；非小细胞肺癌；恶性胸腔积液；免疫指标水平【中图分类号】R734.2.【文献标识码】A.【文章编号】2096-5249（2023）20-0050-04非小细胞肺癌是目前临床中常见的一类恶性肿瘤疾病，致死率较高[1]。
非小细胞肺癌主要发生于支气管黏膜、支气管腺体以及肺泡上皮等部位，发病因素通常由于环境因素以及自身基因等长期相互作用所导致[2]。
患者在患病后会出现咳嗽、咯血、呼吸困难、心律失常等一些临床症状[3]。
但是由于这些临床症状并无特异性表现，在疾病早期时，往往没有得到足够重视，在确诊时已经处于疾病的晚期状态，导致患者的生存质量严重下降[4]。
呼吸科读书笔记
读书笔记——晚期非小细胞肺癌的治疗肺癌是全球肿瘤死亡的主要原因。
流行病学研究表明非小细胞肺癌(NSCLC) 占所有肺癌病例的80%以上。
晚期NSCLC患者总的生存率仍然很低。
近年来NSCLC 临床研究的重点仍然是晚期NSCLC的治疗,并取得了一些令人鼓舞的结果。
1 化疗对于晚期NSCLC患者,其治疗目的是延长生存时间和改善生活质量。
20世纪80年代末Rapp的研究表明晚期NSCLC以铂类为基础的化疗优于最佳支持治疗。
随后一系列著名的临床研究确定了以铂类为基础的化疗的临床价值。
90年代中期Meta分析结果,进一步肯定了化疗对晚期NSCLC的作用。
1. 1 一线化疗以铂类为基础的联合化疗方案目前仍然是晚期NSCLC的标准一线化疗方案。
ECOG1594发表了4种以铂类为基础的化疗方案治疗晚期NSCLC的结果,总的1年、2年生存率分别达到33%、11%,与MIP和EP方案比较显示出较好的生存优势。
临床研究证明以新药联合铂类的两药联合方案优于新药单药,能提高缓解率近1倍,中位生存时间(MST)明显延长,因此推荐联合新药和铂类作为晚期NSCLC的一线治疗。
关于化疗周期美国临床肿瘤学会(ASCO)公布的"不可切除NSCLC的治疗指南"指出, 4～6周期的化疗已经足够。
1. 2 二线化疗近年来有关二线治疗的临床研究,由于患者的病情复杂、多数研究样本偏小,结果也各不相同。
直至最近有关晚期NSCLC的二线治疗的大型、随机、对照研究试验才开始试图确定二线治疗的作用地位。
其中具有代表性的Ⅱ期临床研究结果表明多烯紫杉醇单药治疗的缓解率为14%～22%、MST为7～11个月、1年生存率为18%～44%。
2个Ⅲ期临床试验TAX 317和TAX 320,目的在于观察多烯紫杉醇在晚期NSCLC二线治疗中的价值,结果发现缓解率和生存率均较Ⅱ期临床试验结果低,但多烯紫杉醇显示出明显的肿瘤相关的症状改善和生活质量的提高。
贝伐珠单抗长期维持治疗晚期非小细胞肺癌39个月的病例报告及相关文献回顾
贝伐珠单抗长期维持治疗晚期非小细胞肺癌39个月的病例报告及相关文献回顾武玮;唐俊舫;吴羽华;朱允中;徐丽艳;史鹤玲;孟弃逸;刘赞;郭丽丽【摘要】本文报道1例女性肺腺癌患者,表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)、V-Ki-ras2 鼠Kirsten肉瘤病毒致癌基因同源物(V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog,KRAS)基因突变及棘皮动物微管相关类蛋白4与间变性淋巴瘤激酶融合基因(chinodem microtubule-associated protein-like 4/anaplastic lymphoma kinase,EML4-ALK)检测结果均为阴性；一线接受贝伐珠单抗(15 mg/kg)联合常规剂量紫杉醇、卡铂方案6周期化疗以及后续贝伐珠单抗的维持治疗.共应用贝伐珠单抗42周期,应用总剂量达44,730 mg,患者的无进展生存期(progression-free survival,PFS)长达39个月,患者的长期生存获益远超出了不良反应所带来的危害.%We report an advanced stage Chinese female lung adenocarcinoma patient who was negative for epidermal growth factor receptor (EGFR),V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog (KRAS) gene mutations,also negative for chinodem microtubule-associated protein-like 4/anaplastic lymphoma kinase (EML4-ALK) gene rearrangement and treated with bevacizumab (15 mg/kg) in combination with 6 cycles of conventional doses of paclitaxel and carboplatin chemotherapy.She was then treated with maintenance bevacizumab for a total of 42 cycles,the total dose of bevacizumab is 44,730 mg.The progression-free survival was 39 months.Our findings suggest that maintenance bevacizumab for the treatment of non-small celllung cancer (NSCLC) is safe and its benefit for long-term survival overwhelms its side effects.【期刊名称】《中国肺癌杂志》【年(卷),期】2013(016)006【总页数】5页(P325-329)【关键词】贝伐珠单抗;化疗;肺肿瘤【作者】武玮;唐俊舫;吴羽华;朱允中;徐丽艳;史鹤玲;孟弃逸;刘赞;郭丽丽【作者单位】101149 北京,首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科;101149 北京,首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科;101149 北京,首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科;101149 北京,首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科;101149 北京,首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科;101149 北京,首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科;101149 北京,首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科;101149 北京,首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科;101149 北京,首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科【正文语种】中文1 临床资料患者女性,59岁,无吸烟史,因刺激性干咳6月余于2007年12月17日入院.咳少量白色泡沫痰,无发热、胸痛、胸闷、痰中带血等不适.既往体健,否认高血压、肾脏病等慢性病史.胸部CT检查显示双肺多发团块状阴影,右侧胸膜多发结节影,双侧纵隔淋巴结肿大.经CT定位下肺穿刺活检病理诊断为腺癌,分期T4N3M1.右锁骨上淋巴结活检病理诊断为转移性腺癌,免疫组化结果支持来源于肺.表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)、V-Ki-ras2鼠Kirsten肉瘤病毒致癌基因同源物(V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog, KせS)基因突变检测以及棘皮动物微管相关类蛋白4与间变性淋巴瘤激酶融合基因(chinodem microtubule-associated protein-like 4/anaplastic lymphoma kinase, EML4-ALK)融合基因表达结果均为阴性.患者于2008年1月参加了SAiL 研究,行6周期紫杉醇(paclitaxel, PTX)、卡铂(carboplatin, CBP)联合贝伐珠单抗(安维汀,Avastin)方案化疗以及化疗后的贝伐珠单抗维持治疗.贝伐珠单抗15mg/kg d1,PTX 175 mg/m2 d1,CBP AUC=6.化疗期间有4级中性粒细胞下降、3级血小板下降、1级鼻出血及齿龈出血、指趾麻木等毒副反应.每2周期复查胸部CT,评价疗效.基线及2、4、6周期化疗后靶病灶长径之和分别为17.0 cm、15.4 cm、11.4 cm及13.1 cm,提示靶病灶与基线相比分别缩小9.4%、32.9%及22.9%,非靶病灶稳定,无新病灶发现,最佳疗效评价为部分缓解(partial response, PR).6周期化疗后继续应用贝伐珠单抗15 mg/kg,每3周1次,维持治疗至2011年3月30日,在贝伐珠单抗维持治疗期间每6周进行全面复查,评价疗效(图1A-图1D).前后共应用贝伐珠单抗42周期,贝伐珠单抗总剂量为44,730 mg.于2011年4月19日复查胸部CT,显示靶病灶与最佳疗效相比增大20%,且非靶病灶增多增大,肺内出现新发转移结节,疗效评价进展(progressive disease, PD)(图1E,图1F).患者末次随访时间为2012年9月,PFS为39个月,总生存期(overall survival, OS)为57个月.患者在贝伐珠单抗维持治疗期间体力状况评分(performance status, PS)为1分,治疗期间不良反应见表1,主要副反应为蛋白尿、继发性高血压和自发性气胸等.继发性高血压出现在治疗第6个月,最高达160 Hg/100 mmHg,应用硝苯地平控释片口服治疗后血压控制在正常范围.2011年1月患者曾患轻度自发性气胸,未行特殊治疗,后气胸自行吸收.患者于2008年7月即贝伐珠单抗治疗第6个月开始出现蛋白尿,当时尿常规检查显示尿蛋白(++).按照方案贝伐珠单抗未减量,继续维持治疗.以后每3周复查24 h尿蛋白定量,尿蛋白定量<2.0 g/kg时继续应用,否则暂停贝伐珠单抗治疗,每3周复查,至24 h尿蛋白定量符合应用标准时继续应用.患者从贝伐珠单抗治疗第19个月开始,尿蛋白开始出现>2 g/24 h,故予以第1次暂停贝伐珠单抗.自2009年8月至治疗结束共发生因尿蛋白副反应暂停贝伐珠单抗应用7次,其中最长一次停药时间持续约3个月.24 h尿蛋白定量的最高值为3,926mg/24 h,按照国立癌症研究所常规毒性评价标准(National Cancer Institute-Common Terminology Criteria, NCI-CTC)分级3级,出现在贝伐珠单抗治疗的第33个月.采用中西医结合治疗蛋白尿,先后曾应用贝那普利及口服百令胶囊等中药治疗,结果显示贝伐单抗的暂时停用并结合口服中药治疗可使尿蛋白定量数值出现下降.表 1 贝伐珠单抗治疗期间的主要不良反应Tab 1 Adverse events occurred during maintenance therapy with bevacizumab*from the first bavacizumab infusion. **one year after stop use of bavacizumab treatment.Adverse event Occurrence time* (month) Grade Recovery time* (month)Gum bleeding 1 1 12 spontaneous pneumothorax 36 1 43 Hypertension 6 2 41 Proteinuria 6 3 Proteinuria(+)**图 1 患者治疗前后的胸部CT表现.A、B:基线检查显示双肺多发结节影(2007-12-10);C、D:6周期贝伐珠单抗合用化疗后显示双肺病变明显缩小及空洞改变(2008-05-19);E、F:贝伐珠单抗维持治疗39个月时CT显示双肺病变增多增大,病情进展且右肺出现自发性气胸(2011-03-04).Fig 1 The computed tomography scans before and after treatment. A, B: The CT scans (10-Dec-2007) of the baseline showed multiple massive and nodular shadows in both lungs; C, D:The CT scans (19-May-2008) after six cycles of chemotherapy and bevacizumab showed that the tumor began shrinking obviously with cavity formation; E, F: The CT scans of the maintenance therapy with bevacizumab for 39 monthes (04-Mar-2011). The tumor sizes had been increasing, pneumothorax in the right lung can be seen and new metastatic nodules were also found in the lungs.2 讨论贝伐珠单抗联合化疗目前成为非鳞型非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)患者标准的一线治疗方案.许多肿瘤治疗指南推荐将化疗联合贝伐珠单抗作为晚期NSCLC的一线治疗方案[1,2].贝伐珠单抗作用于血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)通路,可通过精确抑制VEGF,使肿瘤新生血管退化,存活血管正常化及抑制血管再生,从而持续抑制肿瘤生长和转移[3-5].2 0 0 6年发表在《新英格兰医学杂志》上的ECOG4599研究[6]采用贝伐珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC,结果显示:与紫杉醇+卡铂联合安慰剂相比,紫杉醇+卡铂联合贝伐珠单抗方案改善了患者的有效率、PFS和OS,化疗联合贝伐珠单抗方案可使中位OS延长2个月.2年后的AVAiL研究[7]从有效率和中位无进展生存期方面证实了ECOG4599的结果.近期发表了两篇荟萃分析[8,9],对所有已发表的比较化疗联合贝伐珠单抗与单纯化疗方案一线治疗局部晚期或转移性NSCLC疗效的随机对照研究进行系统评价和分析,结果均在不同程度上证实了贝伐珠单抗的治疗益处.在目前NSCLC的维持治疗中,抗肿瘤血管生成治疗已经成为维持治疗的模式之一.多项大型临床研究证实在一线含铂化疗结束后,继续应用贝伐珠单抗维持治疗可使患者获得最长的生存获益.我们回顾总结了近期含贝伐珠单抗治疗临床试验的结果(表2),其中应用贝伐治疗最长的是在SAiL研究中,时间为132.3周.2010年8月发表了大型IV期临床研究SAiL的结果[10],包括中国在内的2,212例患者参加了该项研究,其中1,332例患者接受了贝伐珠单抗的维持治疗.结果显示,中位疾病进展时间(time to progression, ヰP)为7.8个月,中位OS为14.6个月.其中亚洲患者314例,TTP为8.3个月,中位OS为18.9个月,明显高于总体人群.SAiL 研究进一步验证了贝伐珠单抗联合化疗一线治疗非鳞NSCLC的生存优势.表 2 贝伐珠单抗治疗晚期非小细胞肺癌的主要临床试验Tab 2 Clinical trials combining bevacizumab in the treatment of advanced non-small cell lung cancerCP: Carboplatin/Paclitaxel; CG: Cisplatin/Gemcitabine; Bev: Bevacizumab; CPem: Cisplatin/Pemetrexed; NA: not applicable.Study Patient enrolled Treatment regimen Median PFS(month)MedianOS(month)Median cycles of Bev Median duration of Bev (week)E4599: Sandler et al.[6] 878 CP-Bev 6.2 12.3 7 NA AVAIL: Reck et al.[7] 1,043 CG-Bev 7.5 mg 6.8 13.6 6 (1->18) 19.6 CG-Bev 15 mg 6.6 13.4 5 (1->18) 17.6 SAiL: Crinò et al.[10] 2,212 Carboplatin doublets-Bev 7.6 (7.2-8.1) 14.3 (13.2-15.6) 7 (1-43) 21.3 (0.1-132.3)JO19907: Niho et al.[11] 180 CP-Bev 6.9 (6.1-8.3) 22.8 (17.4-28.5) NA NA AVAPERL: Barlesi et al.[12] 376 CPem-Bev Bev maintenance 6.6 15.7 NA NA CPem-Bev Pem+Bev maintenance10.2 >15.7 NA NA ABIGAIL: Mok et al.[13] 303 CG or CP Bev 7.5 mg 6.8 13.4 NA NA CG or CP Bev 15 mg 6.7 13.7 NA NA AVF0705: Johnson et al.[14] 99 CP-Bev 7.5 mg 4.3 (0.2-12.9) 11.6 (0.2-56.8) 10 (1-18) 12 (0.2->24)CP-Bev 15 mg 7.4 (0.7-12.5) 17.7 (0.8-57.8)Patel et al. [15] 50 CP-Bev 7.8 (5.2-11.5) 14.1 (10.6-19.6) 7 (1-51) NA BRIDGE: Hainsworth et al.[16] 31 CP-Bev 6.2 (5.32-7.62) NA 6 (1-18) NA本例患者治疗按照标准的紫杉醇与卡铂联合方案化疗及贝伐珠单抗15 mg/kg治疗6周期.化疗结束后继续应用贝伐珠单抗维持治疗至疾病进展.该患者共应用贝伐珠单抗42周期,PFS达39个月,取得了较长的生存期;经检索,这是首例肺癌患者接受贝伐珠单抗治疗(含维持)超过36个月的病例报道,该病例也说明了对于化疗联合贝伐珠单抗一线治疗后疾病缓解及稳定的患者,可能会受益于贝伐珠单抗的维持治疗.本例患者在贝伐珠单抗治疗过程中出现的主要不良反应为继发性高血压和无症状蛋白尿.高血压是常见的贝伐珠单抗治疗相关不良反应,发生率为8%-67%,其中多数患者为3级以下的轻中度血压升高,3级以上的严重高血压发生率为5%-18%[17].本文患者应用贝伐珠单抗治疗共39个月,其中单药维持治疗35个月.在贝伐珠单抗治疗第6个月开始出现了NCI-CTC分级2级的继发性高血压,应用一种抗高血压药物治疗,血压可控制在正常范围,血压增高程度未随贝伐珠单抗的应用时间及累计剂量增加而加重.蛋白尿是另一类常见的贝伐珠单抗治疗相关不良反应,发生率约为0.7%-38%,大部分为无症状蛋白尿,3级蛋白尿的发生率<3%,4级蛋白尿的发生率<1%[17].荟萃分析[18]显示蛋白尿的发生与贝伐珠单抗呈剂量依赖性.本文患者在贝伐珠单抗治疗第6个月开始出现无症状蛋白尿,初始蛋白尿CTC分级为1级.贝伐珠单抗治疗第14个月时首次出现CTC分级2级蛋白尿.24 h尿蛋白定量的最高值3,926 mg/24 h(CTC分级3级)出现在贝伐珠单抗治疗的第33个月.贝伐珠单抗维持治疗期间的尿蛋白呈现随药物应用时间及累计剂量增加的进行性上升趋势.治疗过程中遵循24 h尿蛋白>2 g即暂停贝伐珠单抗治疗的原则.治疗经验显示贝伐珠单抗的暂时停用并结合口服中药治疗可使尿蛋白定量数值出现下降.值得关注的是在患者停用贝伐珠单抗1年后的尿常规检查仍显示尿蛋白为1+.有文献[19]报道在应用贝伐珠单抗治疗肺癌的过程中可能会出现自发性气胸,可能的原因主要为病变位于肺外周,甚至已经侵犯了胸膜,损伤胸膜形成支气管胸膜瘘;其次,与肿瘤近远端气道的单向阀原理及肿瘤栓子引起的肺梗塞可能形成气体渗漏等因素有关.综上所述,本例患者应用贝伐珠单抗15 mg/kg治疗39个月,与贝伐珠单抗长期使用的相关主要不良反应为继发性高血压、蛋白尿及自发性气胸.患者的治疗相关不良反应可以耐受,未影响生存质量,反映出该患者长期应用贝伐珠单抗维持治疗的安全性良好,患者得到的长期生存获益远远超出了不良反应所带来的危害.参考文献【相关文献】1 Azzoli CG, Baker S Jr, Temin S, et al. American society of clinical oncology clinical practice guidline update on chemotherapy for stage IV non-smallcell lung cancer. J Clin Oncol, 2009, 27(36): 6251-6266.2 D'Addario G, Felip E, ESMO Guidelines Work Group. Non-small-cell lung cancer: ESMO clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 2009, 20(Suppl 4): 68-70.3 Ferrara N. Vascular endothelial growth factor as a target for anticancer therapy. Oncologist, 2004, 9(Suppl): 2-10.4 Willett CG, Boucher Y, di Tomaso E, et al. Direct evidence that the VEGF-specif i c antibody bevacizumab has antivascular effiects in human rectal cancer. Nat Med, 2004, 10(2): 145-147.5 Gerber HP, Ferrara N. Pharmacology and pharmacodynamics of bevacizumab as monotherapy or in combination with cytotoxic therapy in preclinical studies. Cancer Res, 2005, 65(3): 671-680.6 Sandler A, Gray R, Perry MC, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2006, 355(24):2542-2550.7 Reck M, von Pawel J, Zatloukal P, et al. Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsmall-cell lung cancer: AVAiL. J Clin Oncol, 2009, 27(8): 1227-1234.8 Yang K, Wang YJ, Chen XR, et al. Effiectiveness and safety of bevacizumab for unresectable non-small-cell lung cancer: a meta-analysis. Clin Drug Investig,2010, 30(4):229-241.9 Botrel TE, Clark O, Clark L, et al. Efficacy of bevacizumab (Bev) plus chemotherapy (CT) compared to CT alone in previously untreated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (NSCLC): Systematic review and meta-analysis. Lung Cancer, 2011, 74(1): 89-97.10 Crino L, Dansin E, Garrido P, et al. Safety and efficacy of fi rst-line bevacizumab-based therapy in advanced non-squamous non-small-cell lung cancer(SAiL, MO19390): a phase 4 study. Lancet Oncol, 2010, 11(8): 733-740.11 Niho S, Kunitoh H, Nokihara H, et al. Randomized phase II study of fi rstline carboplatin-paclitaxel with or without bevacizumab in Japanese patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer. Lung Cancer,2012, 76(3): 362-367.12 Barlesi F, deCastro J, Dvornichenko V, et al. AVAPERL (MO22089): Final Efficacy Outcomes for Patients (pts) With Advanced Non-squamous Nonsmall Cell Lung Cancer (nsNSCLC) Randomised to Continuation Maintenance (mtc) with Bevacizumab (bev) or Bev+Pemetrexed (pern) After First-line (1L) Bev-cisplatin (cis)-pem Treatment (Tx). Eur J Cancer, 2011,47(Suppl 2): 16.13 Mok T, Gorbunova V, Juhasz E, et al. Biomarker analysis in BO21015 (ABIGAIL), a phase II randomised study of first-line bevacizumab combined with carboplatin-gemcitabine or carboplatin-paclitaxel in patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer, presented in EMCC meeting 24 Sept 2011.http://www.ecco-org.eu/ecco_content/ECCO16_AbstractBook/f i les/assets/seo/page620.html14 Johnson DH, Fehrenbacher L, Novotny WF, et al. Randomized phase II trial comparing bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel with carboplatin and paclitaxel alone in previously untreated locally advanced or metastatic nonsmall-cell lung cancer. J Clin Oncol, 2004, 22(11): 2184-2191.15 Patel JD, Hensing TA, Rademaker A, et al. Phase II study of pemetrexed and carboplatin plus bevacizumab with maintenance pemetrexed and bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol, 2009, 27(20): 3284-3289.16 Hainsworth JD, Fang L, Huang JE, et al. BRIDGE: An open-label phase II trial evaluating the safety of bevacizumab+carboplatin/paclitaxel as fi rst-line treatment for patients with advanced, previously untreated, squamous nonsmall cell lung cancer. J Thorac Oncol, 2011, 6(1): 109-114.17 Avastin(bevacizumab) pakage insert. South San Francisco, CA: Genentech Inc, July 2009. /downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevel opedandApproved/ApprovalApplications/TherapeuticBiologicApplications/ucm080453.pdf.18 Zhu X, Wu S, Dahut WL, et al. Risks of proteinuria and hypertension with bevacizumab,an antibody against vascular endothelial growth factor: systematic review and meta-analysis. Am J Kidney Dis, 2007, 49(2): 186-193.19 Srinivas S, Varadhachary G. Spontaneous pneumothorax in malignancy: a case report and review of the literature. Ann Oncol, 2000, 11(7): 887-889.。
贝伐单抗与培美曲塞联合治疗中晚期非小细胞肺癌的临床疗效及不良反应
贝伐单抗与培美曲塞联合治疗中晚期非小细胞肺癌的临床疗效及不良反应杜焰家;郭俊华;张伟强【摘要】Objective To observe the clinical efficacy and adverse drug reaction of bevacizumab combined with pemetrexed in the treatment of non-small cell lung cancer. Methods 140 patients with non-small cell lung cancer were treated with the first-line DP ( Docetaxel+ Cisplatin) chemotherapy for four cycles and got disease con-trol, and then they were randomly divided into two groups. The experiement group was given bevacizumab and peme-trexed group (n=70), and the control group was given pemetrexed (n=70). Their short-term therapeutic effect and adverse reaction were observed and compared. Results There was no CR case in the two groups, and the PR, SD, RR and 1 years survival rate of the experiment group were better than those of the control group, but there was no sta-tistical significance ( P>0. 05 ) . The DCR of the experiment group was significantly better than that of the control group with significant difference (P<0. 05). There was no significant difference in adverse reaction between the two groups (P>0. 05). Conclusion The combination of bevacizumab and pemetrexed is safe and effective in the treat-ment of advanced non-small cell lung cancer, which is worthy of widely application.%目的：探讨贝伐单抗与培美曲塞联合治疗中晚期非小细胞肺癌的临床疗效及不良反应。
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Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2002;346:92-98.
贝伐单抗
血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是介导肿瘤 新血管生成最重要的因子，在包括肺癌在内的大多数恶性肿瘤中过度表达。VEGF 与肺癌细胞的增殖、转移及预后密切相关。VEGF受体(VEGFR)分为三类： VEGFR 1、VEGFR 2、VEGFR 3，VEGFR2对血管内皮细胞的生长起关键作用。 贝伐单抗是抗VEGF的单克隆抗体，能阻止VEGF与VEGFRs结合，从而抑制 VEGF的促血管生成活性，有关抗VEGF药物联合化疗具有协同作用的可能机制， 有许多学说，包括抗VEGF药物可使肿瘤血管瘘短暂的趋向正常化，从而使更多有 效的化疗药物进入到肿瘤内。2006年，FDA批准将贝伐单抗联合顺铂与紫杉醇作 为进展期非鳞型NSCLC的一线治疗方案。本文就贝伐单抗联合化疗治疗非小细胞 肺癌的的研究现状及前景作一简要综述。
20 34
30
6.2
12.3
P<0.001 6.2
P=0.003 13.1
6.8(p=0.0003) 13.6(p=0.42)
6.6(p=0.0456) 13.4(p=0.761)
• 2006年FDA批准贝伐单抗用于不可切除、局晚及转移性非鳞癌NSCLC患者 • 患者标准：无脑转移、非鳞癌、无咯血史 • 对于非鳞癌，PS 0-1，EGFR阴性或未知的NSCLC患者，贝伐单抗联合化疗是治疗
晚期NSCLC一线化疗+靶向：ECOG 4599研究
Chemothrapy－naive stage IIIB/IV
non-squamous NSCLC (n=878)
PC 6 (n=444)
Avastin (15mg/kg) every 3 weeks + PC 6
(n=434)
进展后无交叉 使用贝伐单抗
PD*
Avastin every
3 weeks until
PD
progression
主要研究终点：OS
P=紫杉醇，200mg/m2 C=卡铂，AUC=6 PC方案为q.3.w，最多不超过6周期
Sandler A, et al. N Engl J Med 2006;355:2542–50
ECOG 4599: PFS & OS
100
Carboplatin/paclitaxel +
100
Carboplatin/paclitaxel +
bevacizumab
bevacizumab
80
P < .001; HR: 0.66
80
Median PFS: 6.2 vs 4.5 mos
6-mo PFS: 55% vs 33%
60
1-yr PFS: 15% vs 6%
不良反应
ECOG 4599研究显示,贝伐单抗联合化疗组的整体耐受性良好。但与化疗组相 比,>3级的肺、胃肠道、中枢、鼻出血在贝伐单抗联合化疗组发生率较高(4.4%对 0.7%,P<0.001);治疗前肺内病灶空洞形成和近期咯血是贝伐单抗治疗后潜在出血的 危险因素。
贝伐单抗联合化疗
2006年和2007年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会分别报道了贝伐单抗联合化 疗治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的Ⅲ期临床试验(ECOG 4599研究和AVAIL研究 )结果,这些研究结果显示,贝伐单抗与多种化疗方案联合可产生显著疗效,对肺癌一 线治疗具有重要意义。
晚期NSCLC一线 化疗+靶向：贝伐单抗
Patients With PFS (%) Patients Surviving (%)
Response: 15% carboplatin/paclitaxel vs 35% for chemo + bevacizumab
PFS
OS
Carboplatin/paclitaxel
Carboplatin/paclitaxel
选择之一
Pallis AG, et al. EJC 2009; 45:2473-2487
ECOG 4599研究
ECOG 4599研究是一项大样本Ⅲ期随机对照临床研究,研究纳入878名ⅢB/Ⅳ 期或复发的NSCLC患者(鳞癌、脑转移及有出血病史者不能入组),随机分组分别接 受化疗或贝伐单抗联合化疗治疗。
晚期NSCLC一线化疗:疗效进入平台期
Proportion of patients
ECOG 1594: OS
1.0
0.8
Cisplatin/paclitaxel
Cisplatin/gemcitabine
0.6
Cisplatin/docetaxel
Carboplatin/paclitaxel
0.4
0.2
研究 ECOG 4599
治疗 紫杉醇+卡铂
N
ORR(%)
444
15
PFS (mo) 4.5
OS (mo) 10.3
AVAiL
紫杉醇+卡铂+贝伐单抗 (15MG/KG)
434
顺铂+吉西他滨
347
顺铂+吉西他滨+贝伐单抗 (7.5 mg/kg)
345
顺铂+吉西他滨+贝伐单抗 (15 mg/kg)
351
35 P<0.001
60
P = .003; HR: 0.79 Median OS: 12.3 vs 10.3 mos 1-yr OS: 51% vs 44% 2-yr OS: 23% vs 15%
40
40Βιβλιοθήκη 20200 0 6 12 18 24 30 36 Mos
0 0 6 12 18 24 30 36 Mos
Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355:2542-2550. Sandler A, et al. ASCO 2005. Abstract 4.
贝伐单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌
化疗
以铂类为基础的双药化疗方案为治疗晚期肺癌的标准治疗方案，在此方案基础 上联合第三种化疗药物不仅不能提高临床疗效，反而会增加毒副反应。美国东部肿 瘤协作组(ECOG)进行的一项随机临床实验，比较四种以铂类为基础的双药化疗方 案治疗1207例晚期NSCLC的疗效及毒副作用，分析发现，铂类联合第三代细胞毒 性药物在一定程度上可以延长NSCLC患者的生存期，并改善其生活质量，但四种 标准化疗方案间的生存时间并无差异，因此化疗的疗效可能已经达到了一个平台期 。