非甾体抗炎药的研究途径非甾体抗炎药(NSAIDs)一直是世界上用量最大的药物
非甾体抗炎药围术期镇痛专家共识完整版
非甾体抗炎药围术期镇痛专家共识完整版非甾体抗炎药( nonsteroidal anti- inflammatory drugs,NSAIDs)具有确切的镇痛、抑制炎症、减少应激等作用，且无阿片类药物易成瘾、恶心呕吐等不良反应,被广泛用于加速康复外科( enhanced recovery after surgery,ERAS)理念下的多模式疼痛管理。
在我国，NSAIDs是用量最大的药物之一，仅次于抗生素的用量。
然而，NSAIDs在多模式镇痛实践中的应用仍有待进一步探究，而且由于这类药物的不合理使用(超说明书、超适应证、超剂量、不规范的复合用药等)所导致的不良反应和安全事件也日益突出。
为合理指导、规范NSAIDs在围术期疼痛治疗中的应用，更好地发挥药物疗效，有效减少不良反应和安全事件的发生，保证围术期患者安全，本工作组根据当前国内外最新的研究进展及最佳的临床证据，牵头制定该共识，以期能更好地促进我国围术期NSAIDs的合理应用。
推荐意见:推荐意见1：有效术后镇痛是ERAS的重要保障(强推荐)术后疼痛主要包括手术操作引起的急性创伤(如切口痛)、内脏器官的损伤(如内脏痛)以及神经末梢周围炎性刺激引起的疼痛等。
疼痛自麻醉清醒后即出现，高峰期为术后24~48h，持续时间一般不超过3~7d；其疼痛程度与原发疾病状态、手术类型、手术时间以及患者的自身精神状态等因素有关。
在一项中国术后急性疼痛流行病学调查及管理特点的多中心研究中，122家研究中心的26193例患者纳入分析，结果显示，在术后第1天报告了中度至重度疼痛[最严重的数字评分表(numeric rating scale,NRS)疼痛评分4-10分]的患者为48.7%,重度疼痛患者(最严重的NRS疼痛评分7~10分)达32.2%。
此横断面调查显示，中国大陆近50%的手术患者在术后经历了中度至重度疼痛，其中，接受某些手术种类的患者中度及重度疼痛比率可高达79%。
第九章非甾体抗炎药
第九章非甾体抗炎药第一节概论一、炎症及NSAID S非甾体抗炎药（NSAID S）是一类临床广泛应用的药物，也是全球用量最大的一类药物，能有效地治疗一些自身免疫性疾病，如风湿性和类风湿性关节炎、骨关节炎、红斑狼疮及强直性脊椎炎等。
对感染性炎症也有一定的疗效。
与甾体抗炎药相比，NSAID S具有安全性好、毒副反应较小等优点。
大多数NSAID S不仅具有抗炎作用，而且兼有解热镇痛之功效，而通常所称的解热镇痛药也有一定的抗炎作用，因此将其包含在NSAID范围之内。
治疗急性痛风药与NSAIDS密切相关，故本章对抗痛风药也一并加以介绍。
对于一个药物而言，抗炎、解热、镇痛这三方面的作用并非完全平行。
如乙酰水杨酸、荼普生、希洛芬等均具有抗炎、解热、镇痛这三个方面的作用，但每种药物对这三个方面的作用强度是不同的；保泰松、羟布宗仅有抗炎、解热作用镇痛作用微弱；吡罗西康具有抗炎镇痛作用,而无解热作用;乙酰苯胺类如乙酰氨基酚仅有解热、镇痛作用，无抗炎作用。
炎症是对任何刺激的正常和重要反应。
是一种很重要的自身防御机制，有害刺激物可威胁患者并可能对患者造成局部刺激。
如发热、红肿和疼痛，炎症的顺序可简要归纳如下：（1）初期损伤可引起释放炎症介质（2）扩张血管（3）增加血管通透性和渗出液（4）白细胞渗出、白细胞趋化性和吞噬作用（5）结缔组织细胞的增生炎症和关节炎患者的病因近年来引起人们的广泛关注，到目前为止，现有的药物只能对症治疗，可以减轻症状，尚不能治愈。
解热镇痛药物作用于外周神经，可使发热病人体温下降至正常，而不影响正常人的体温。
该类药物对头疼、牙疼、神经疼和关节疼等镇痛效果较好，而对外伤性及内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效。
盐酸哌替定（杜冷丁）全麻中枢镇静催眠药、抗癫痫药。
外周非甾体抗炎药神经精神神经疾病治疗药神经局麻药镇痛药大多数的NSAID S是弱酸，其PKa值在3~4.5之间，少数较高如吡罗昔康为6.3，其弱酸性明显影响吸收、分布和贮存。
非甾体抗炎药综述
非甾体抗炎药综述一．简介非甾体抗炎药( no n- steroidal ant i- inf lammatory dr ug s, NSAIDs) 是指具有解热、镇痛和消炎作用而非类固醇结构的药物。
临床应用极为广泛, 是仅次于抗感染药的第二大类药物1。
非甾体抗炎药是急、慢性风湿性疾病的非类固醇一线治疗药物, 具有抗炎、止痛和解热等作用, 主要用于炎症免疫性疾病的对症治疗, 能有效缓解肌肉、关节及炎症免疫性疾病的局部疼痛、肿胀等, 广泛用于腰背痛、牙痛、痛经、急性痛风、外伤或手术后疼痛、癌痛等的治疗, 且无成瘾性和依赖性的特点。
据不完全统计, 全世界大约有1亿多人在服用NSA ID s, 其中有一半以上是老年患者。
每天约有3 0 0 0 万关节炎患者服用NSAIDs，在我国最保守估计每年至少有500 万OA患者和4 2 0 万R A 患者在服用N S A I D s 。
在中国由于各种原因引起的急慢性疼痛的患者约占门诊总人数的1/ 5~ 1/ 4, 因此, 可以说N SA ID s 是临床医师特别是骨科大夫应用较多的药物之一2。
随着此类药物的研究进展, 其临床使用范围在不断扩展。
二．发展简史以阿司匹林为代表的N S A I D s ，具有神奇的、源远流长的历史。
追溯到公元前约460 年至377 年希波克拉底曾经使用柳树皮来治疗骨骼肌肉疼痛；1 7 6 3 年的英国传教士爱德蒙特·斯通（E d m a n dS t o n e ）第一次比较科学的描述将柳树叶煎液作为一种抗炎药；1828 年德国慕尼黑药学教授约翰·布赫勒（Johann Buchner）提取出柳树皮中的有效成分水杨苷，次年汉立·里劳西（Henri Leroux）获得其结晶；水杨酸则是意大利化学家雷非·皮立亚（Raffaele Piria）首次从水杨苷中获得，1859年德国化学家赫尔曼·柯比（Hermann Kolbe）完成了鉴定及合成其化学结构的工作，1 8 7 4 年水杨酸开始生产；鉴于水杨酸的胃肠道刺激性和不适的口感，1 8 9 7 年德国拜耳公司的化学家霍夫曼（H o f f m a n n ）成功合成了乙酰水杨酸；随后拜耳公司的首席药理学家海里希·狄里舍（H e i n r i c hDresser）通过自身实验和随后的动物实验证明乙酰水杨酸具有良好的抗炎和镇痛作用，并于1899 年注册了商品名为阿司匹林（Aspirin）。
非甾体抗炎药
非甾抗炎药的作用靶点
COX-1和COX-2是结构不同蛋白质，两者的区别在于：
COX-1是原生型的酶，是一个组成酶，主要位于内质网附 近，其功能是促进生理性PGs的合成，调节正常组织细胞 的生理活动，如对消化道粘膜起保护作用，改变血管张力 等。 COX-2为其同工酶，是诱导型的酶，简称诱导酶。COX-2 存在于内质网膜和核周围，作为酶的诱导形式，当细胞受 炎症等刺激时，在炎症细胞中高度表达，使炎症组织中前 列腺素含量增加。COX-2在炎症部位可促使PGE2,PGI2和 PGE1含量增加，产生红肿、水肿、痛觉和发热，故COX2在炎症过程中起重要作用。
解热镇痛药
解热镇痛药有水杨酸类，如阿司匹林(水杨酸)； 乙酰苯胺类，如对乙酰氨基酚；吡唑酮类，如安 乃近。
其中，仅乙酰苯胺类药物只有解热镇痛作用，而无抗炎 作用。
苯胺具有一定的解热镇痛作用，但毒性太大不能 药用。1886年将苯胺乙酰化，得到乙酰苯胺，称 为退热冰，曾用于临床。由于它在体内容易水解 生成苯胺，故毒性仍很大，已被淘汰。 后来在研究苯胺和乙酰苯胺在体内代谢过程时，
非甾抗炎药的作用靶点
总结：非甾抗炎药的作用机理和靶点。
从作用机理上分析，非甾抗炎药的作用靶点与甾体抗炎药 不同，后者的作用是阻断花生四烯酸的生成，而前者的作 用是阻断花生四烯酸继续代谢的过程。
环氧合酶与脂氧化酶催化的代谢产物间存在着一定 平衡制约关系，单纯抑制其中一条代谢途径将引起 花生四烯酸进入其他代谢途径，从而造成炎症的进 一步发展。 经典的非甾抗炎药和目前的抗炎药：
解热镇痛药
发现两者均被氧化生成毒性较低的对氨基酚。将 对氨基酚的羟基醚化，得到非那西丁，它的解热 镇痛作用增强，曾广泛用于临床，由于对肾的毒 性极大，目前已停用。 1948年Brodie发现非那西丁的代谢产物对乙酰氨 基酚（扑热息痛）毒性及副作用都较低，临床上 用于镇痛和退烧。 对乙酰氨基酚有较强的解热镇痛作用，但无抗炎 作用及抗风湿作用，这可能是由于不同组织中的 环氧合酶对药物的敏感性不同的结果。
NSAIDs
NSAIDS其他副作用
肝毒性：转氨酶升高（可逆性）； 过敏反应，皮疹，哮喘，耳鸣，听力丧失，头痛，无 菌性脑膜炎，粒细胞减少，恶性贫血
NSIAD所致严重上消化道并发症（住院或死亡的预测） ARAMES数据库
用法 (次/日) 50/3 50/3 200/2 20/1 100/3
●
●
●
苯乙酸类 双氯芬酸 吲哚乙酸类 消炎痛 舒林酸 息康类 炎痛喜康 吡唑酮类 保太松
Clinoril Feldene
NSAIDs之间的差别
NSAIDs之间在化学、药动学上有差别，在药效学上也 有 一定程度的差别。他们之间的重要差别包括： 化学分类 相对酸度 蛋白结合率 半衰期 滑液渗透能力 代谢 剂型 药物相互反应
常用非甾体类抗炎药（NSAIDS）
分类 水杨酸类 乙酰 水杨酸 乙酰 水杨酸 ●丙酸类
●
英文
商品名
半衰期 （h） 2-3 小剂量 20 大剂量 2 14 2 12
总剂量 (mg/d) <2500 3000-6000
用法 (次/日) 500/3 10002000/3 600/4 375500/2 200/4 600/2
NSAIDs分类差异
可以根据化学分类、相对酸度、蛋白结合程度、半衰期、渗透滑液的情况、代谢、剂 型和药物相互作用区别不同的NSAIDs 大多数NSAIDs是弱酸。药物的非离子形式易于在细胞内聚集。Pka 低的NSAIDs更易聚 集在细胞内 NSAIDs可以分为半衰期短和半衰期长的药物二类，半衰期并不一定与服药的频率相 关 大多数NSAIDs都与蛋白广泛结合 NNSAIDs主要在肝脏代谢成无活性的代谢产物，再经肾脏排出无活性的代谢产物而从 体内清除。肾或肝脏功能衰竭可以延长一些NSAIDs体内的清除时间 NNSAIDs扩散入和扩散出滑液的速度都较慢，NSAIDs在滑液中浓度的波动不如血浆浓 度明显 的服用NSAIDs时间是获得最大程度症状缓解的重要因素医生认为大多数NSAIDs的疗 效是相同的
非甾体抗炎药物不良反应发生机制及防治
非甾体抗炎药物不良反应发生机制及防治非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)具有良好的镇痛、抗炎和解热作用，临床上广泛应用于急、慢性疼痛的治疗和癌痛的阶梯治疗。
NSAIDs是目前处方药和非处方药用量最大的药物之一，据不完全统计，全世界每天有3 000万～4 000万人次在使用NSAIDs。
近10年来，不同化学结构和剂型的新型NSAIDs大量涌现，极大地丰富了临床医生用药选择，但随之而来的一些严重不良反应，如消化道出血、肝肾损害、心血管毒性等，也不断出现。
严重者需要住院治疗，极其严重者可造成死亡。
在我国，NSAIDs的临床应用也十分普遍，国家药品不良反应监测中心提供的数据表明，我国收到有关NSAIDs的不良反应病例报告中，涉及消化系统、心血管系统、血液系统和中枢神经系统。
本文就NSAIDs应用过程中出现的不良反应发生机制及防治作一综述。
1 非甾体抗炎药的主要不良反应[1]1.1 消化道损害NSAIDs可引起上腹疼痛、恶心、消化不良、食管炎及结肠炎，主要的和最严重的表现是胃十二指肠糜烂、溃疡及威胁生命的胃肠穿孔和出血，有资料表明，长期服用NSAIDs的患者发生胃溃疡的机率为对照组的5～10倍，其中3%发生严重的胃出血或胃穿孔。
据美国的一份医学周刊报道，NSAIDs的消化道溃疡发生率为15%～30%，每年因NSAIDs引起消化道溃疡而住院的患者约10.7万例，其中死亡1.6万例。
最近，国际风湿病学联盟亚太地区的报告指出，药物不良反应的25%是由NSAIDs引起的，在14个国家1 826例患者的内镜检查中证实，NSAIDs引起的胃肠损害有不同的倾向，长期使用NSAIDs约有37%的患者发现有胃十二指肠病损，同时有24%的患者有明显的溃疡。
美国和英国的许多对照研究指出，住院患者中，34%～80%的死亡者生前服用过NSAIDs。
据美国一项长达5年的多中心调查结果表明：对接受NSAIDs治疗者进行胃镜检查，发现胃溃疡发病率为20%；并发上消化道出血的住院率，每年为1.58%，病死率0.15%，直接经济损失达1.38亿美元。
第二十三章_解热镇痛药和非甾类抗炎药20150622
修饰
C2H5O
代谢
HO
非那西汀 1887年上市 肾脏及膀胱有致癌作用 对血红蛋白与视网膜有毒性
对乙酰氨基酚
1948年，扑热息痛 毒性和副作用小 苯胺类药物中使用最多的一个
代表药物——对乙酰氨基酚
H N HO O CH3
有酰胺键，可水解。无抗 炎抗风湿作用。肝毒性，
对乙酰氨基酚
可用乙酰半胱氨酸解毒
扑热息痛 VC银翘片，白加黑
芬布芬（Fenbufen）
O OH O
3.芳基丙酸类
CH3 H3C COOH
异丁芬酸
源自植物生长激素 消炎镇痛好、胃肠刺激小 肝脏毒性
CH3 CH3 H3C COOH
解热镇痛作用增强 毒性降低
布洛芬
代表药物——布洛芬
消炎、镇痛和解热作用均大于 阿司匹林，是阿司匹林的 16～32倍，胃肠道副作用小，
吡罗昔康
舒多昔康
美洛昔康
1,2-苯并噻嗪结构的抗炎药被称为昔康类（Oxicams），是一 类结构中含有酸性烯醇羟基的化合物。 20世纪70年代，Pfizer公司为了得到不含羧酸的抗炎药，筛选 了不同结构的苯并杂环化合物后而得到的一类抗炎药。 结构中无羧基，但亦有酸性，pKa在4~6之间。该类药物的副 反应的发生率较高，但意外的是，一般非甾抗炎药的胃肠道刺 激的反应较小。后来发现，该类药物对COX-2的抑制作用比 COX-1的作用强，有一定的选择性。
于胃肠道、肾脏等部位，其功能是促进生理性前列腺素
的合成，调节正常组织细胞的生理活动，
COX-2 为同工酶，是诱生型的酶，简称诱导酶。COX-2 在正常组织细胞内量极低，只有当细胞受到炎症等刺激 时，才在炎症细胞中高度表达，表达水平可升高10~80 倍，引起炎症部位的前列腺素水平增加，导致炎症反应 和组织损伤。
3.30已修;论文;非甾体抗炎药的过去、现在、未来2016.2.29
非甾体抗炎药的过去、现在、未来【摘要】：非甾体抗炎药应用于临床已有100多年的历史，具有良好的抗炎、解热、镇痛作用，广泛应用于类风湿性疾病、风湿性疾病、炎性疾病、运动损伤、软组织损伤、疼痛、痛经以及发热的治疗，是临床上常用药物。
非甾体抗炎药经历了一个发展迅速、曲折的过程。
本文主要针对非甾体抗炎药的过去、现在、未来进行简单论述。
【关键词】：非甾体抗炎药；过去；现在；未来非甾体抗炎药（NSAIDs）因其化学结构中缺乏激素具有的甾环故而得名。
据有关数据统计全世界每天将近有3000万人在使用非甾体抗炎药，在我国医院门诊约有25 %左右的患者利用非甾体抗炎药来减轻由于各种原因引起的慢性疼痛。
随着现代药学的发展，新的非甾体抗炎药种类也在不断上市，并且在关节痛、经期痛、术后痛、神经退行性疾病和肿瘤等疾病的治疗上取得了良好的效果。
但是非甾体抗炎药的长期应用也极易引发心血管疾病。
因此，要求临床医师加强非甾体抗炎药的合理用。
1. 非甾体抗炎药的过去非甾体抗炎药中以阿司匹林最具代表性，其历史神奇、源远流长。
阿司匹林的应用可以追溯到人类远古时期。
远古时代的亚西利亚人治疗肌肉疼痛时常用柳叶浸出的汁液。
后来的希腊人、古埃及人也用柳树叶、蕃石榴等煎液，以缓解伤口疼痛或者引起的炎症[1]。
柳叶汁作为抗炎药的描述是在1763年，由英国传教士爱德蒙特.斯通氏所提出来的。
他还是一位疗法医师，在写给一位伯爵的书信中，他曾写到自己用柳树叶提取物成功治愈了一位疟疾患者的高热症状，每次给予1g剂量，用水送服，每四小时一次。
临床上真正将应用阿司匹林的实验者是苏格壮的一位医师-汤姆.麦克拉根。
在临床实验中，.麦克拉根先给自己用药，再给患者用药，他运用水杨苷成功治愈了一位急性风湿患者，剂量2g，患者的关节炎症和高热症状均得到完全缓解。
1828年，约翰.布赫勒（德国慕尼黑药学教授）首先从柳叶中提取了水杨苷，1829年，汉立.里劳西从中获取水杨苷的结晶[2]。
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非甾体抗炎药的研究途径
非甾体抗炎药（NSAIDs） 非甾体抗炎药（NSAIDs）一直是世界上用量最大的药物 之一。据统计， 1300万人使用NSAIDs,每年此项 万人使用NSAIDs, 之一。据统计，美国每天 有1300万人使用NSAIDs,每年此项 开支超过10亿美元，全球为57亿美元（中国：占有？份额）。 10亿美元 57亿美元 开支超过10亿美元，全球为57亿美元（中国：占有？份额）。 （我国出口的主要是原料药，国外医药企业利用这些原料 我国出口的主要是原料药， 制成药品又出口到中国，外方通过技术所赚取的利润， 制成药品又出口到中国，外方通过技术所赚取的利润，是我 们从原料出口所赚利润的60 60倍 们从原料出口所赚利润的60倍！）。 然而， NSAIDs又是副作用发生率最高 又是副作用发生率最高、 然而， NSAIDs又是副作用发生率最高、最严重的药物之 服用NSAIDs 的患者约25%会发生胃溃疡， 25%会发生胃溃疡 一。服用NSAIDs 的患者约25%会发生胃溃疡，有的甚至胃出 穿孔。在美国每年约有76000多人因此而住院， 76000多人因此而住院 血、穿孔。在美国每年约有76000多人因此而住院，其中大约 7600人死亡（第三世界国家的这种副作用死亡率远远超过 7600人死亡（ 人死亡 10%！）。 10%！）。 • 近年来，人们在研制高效低副的NSAIDs方面，做出了不 近年来，人们在研制高效低副的NSAIDs方面， NSAIDs方面 懈的努力，在以下几个方面取得了一些进展。 懈的努力，在以下几个方用药。） 降低副作用的方法之一： 合并用药。）
• 七. COX-2转录表达抑制剂（基因药） 转录表达抑制剂（ 转录表达抑制剂 基因药）
CH3O N N OH N CH3
口服：2.7g/kg/d、 连服7天。 无明显胃肠溃疡发生。 治疗指数：58 萘普生：口服30mg/kg/d， 即发生明显胃肠出血。 治疗指数：2.5
Cl
• 五. 补体抑制剂的研究 • • 补体——是人体防御系统的一个重要组成部分，参与 是人体防御系统的一个重要组成部分， 补体 是人体防御系统的一个重要组成部分 消除各种外来的微生物和抗原。 消除各种外来的微生物和抗原。
COX- 选择性抑制剂的研究（COX亚型的发现） 一. COX-2选择性抑制剂的研究 氨砜类： 甲磺酰胺类 氨砜类：塞利西布（201页） COX-2D的选择度为 （COX-2D的选择度为
375） 375）
类 型
三环类） 砜 类（三环类） 甲砜类S 乙酰水杨酸改造物； 乙酰水杨酸改造物； OCOCH3 昔康类：美洛昔康 昔康类 美洛昔康 抗炎=2倍吡罗昔康，
• 六. 联合用药（复方制剂） 联合用药（复方制剂） • • 1. 与PGE1D 的类似物同时服用（应用较广） 的类似物同时服用（应用较广） • 例如： 双氯芬酸 与米索前列醇复方制剂 米索前列醇复方制剂 例如： • • • • 2. 3. 替丁类与非甾体抗炎药合用 质子泵抑制剂与非甾体抗炎药合用
几乎无胃肠副作用（200页）
前药类：安吡昔康 前药类 安吡昔康 二. 致溃疡作用
½， 抗炎作用 ，
，
属安全长效类。 属安全长效类。
三.LOX抑制剂：底物类似物、羟肟酸类等 .LOX抑制剂：底物类似物、 抑制剂 （单阻断，疗效差）
• 四. COX和LOX双重抑制剂 COX和LOX双重抑制剂 双重抑制剂（COX 与 LOX催化平衡的发现） • AA 由 COX 和 LO 催化代谢的两条途径有一定的平衡 • 关系： COX途径一旦受阻，会有更多的AA进入COX途径，LTs 关系： COX途径一旦受阻 会有更多的AA进入COX途径， 途径一旦受阻， AA进入COX途径 • 生成量增多；反之，LO途径被阻断时，PGs合成量增多，其结 合成量增多， 生成量增多；反之，LO途径被阻断时，PGs合成量增多 途径被阻断时 果均将导致炎症的进一步发展——传统抗炎药疗效不理想的原 果均将导致炎症的进一步发展 传统抗炎药疗效不理想的原 不能根治，仅能缓解症状）。 因 （不能根治，仅能缓解症状）。 • 研究、开发具有选择性的COX/LO双重抑制剂 选择性的COX/LO双重抑制剂是颇有前途 研究、开发具有选择性的COX/LO双重抑制剂是颇有前途 的发展方向，近几年的研究已取得不少进展。 的发展方向，近几年的研究已取得不少进展。
• 过量的补体 过量的补体——激活后，能诱导多种炎性介质，引起多种 激活后， 激活后 能诱导多种炎性介质， • 疾病的发生。 疾病的发生。 补体抑制剂——通过调控补体的激活，有助于减少或消除 通过调控补体的激活， 补体抑制剂 通过调控补体的激活 炎症所引起的损伤。 炎症所引起的损伤。
例如： 例如： 补体C5 补体 补体C5a抑制剂 抑制剂 补体 C5a（致炎碎片） （致炎碎片）