乳腺癌BRCA1基因研究进展
BRCA基因相关散发性乳腺癌研究进展
的 病 因 学 基 础 。有 关 家 族 性 Ｂ Ｃ １肿 瘤 的 病 理 学 研 Ｒ Ａ 究 支 持 并 拓 展 这 一 发 现 。Ｂ Ｃ Ｒ Ａ１基 因 的 肿 瘤 通 常 表 达基底 样 ， 上 皮 样 细 胞 型 细 胞 角 蛋 白 （ Ｋ／ ， 肌 Ｃ ５ ６
Ｃ １ Ｋ ４和 Ｃ １ ） 而 不 是 雌 激 素 受 体 ， 具 有 更 高 的 Ｋ７ ， 并 有 丝 分 裂计 数 。此 外 ， 族 性 Ｂ Ｃ １基 因肿瘤 通 家 Ｒ Ａ 常显示 淋 巴细胞 浸润 ， 可能在 肿瘤 边缘 出现扩 张性 并 生长 （ 常见 于病 理 描 述 ） 而 在 原 位 癌 中往 往 不 会 出 ，
性 乳腺 癌 的亚 型 ， 一分 析也许 可 以反 映肿瘤 从普 通 这 的乳腺 上 皮 干 细 胞 演 变 成 肿 瘤 细 胞 的 不 同 途 径 。 根据 数据 的分 析方 法 和激 素受体 的状 态 ， 以将 散 发 可 性乳 腺癌 分 为 ５个 亚 型 。传 统 上 根 据激 素 受 体 水 平
常过 表达 表皮 生长 因子 超 家 族 的成 员 之 一 的 Ｅ Ｂ ２ Ｒ Ｂ 蛋 白（ 称做 Ｈｅ 一 ／ ｅ ） 被 ｒ ２ ｎ ｕ 。另外 一 类乳 腺 癌 会表 达 高水 平 的肌 上皮 细 胞 型 细 胞 角蛋 白 。因 为肌 上 皮 细
胞 存 在 于 正 常 乳 腺 导 管 的外 层 基 底 细 胞 层 中 ， 以 这 所
类 肿瘤 也 被称 为类 基底 样或 基底 型肿 瘤 。 类 似 的 基 因 表 达 分 析 方 法 ， 适 用 于 家 族 性 也 Ｂ Ｃ Ｒ Ａ基 因携带 者 的乳 腺 癌 的分 类 。有 研 究 表 明 ， 基
乳腺 癌家 系经过 连 接 分 析 和定 位 克 隆发 现 了位 于 染 色体 １ ｑ ２ ３上 的 Ｂ Ｃ ２基 因。 Ｂ Ｃ １和 Ｂ Ｃ ２ ３ｌ． Ｒ Ａ Ｒ Ａ Ｒ Ａ
遗传学发现的基因突变案例分析
遗传学发现的基因突变案例分析遗传学是研究基因传递和变异的科学，通过对基因突变的研究，可以揭示人类疾病的发生机制，为疾病的预防和治疗提供重要的理论依据。
本文将通过分析几个基因突变的案例，来探讨遗传学在疾病研究中的应用和意义。
案例一：BRCA1基因突变与乳腺癌BRCA1基因是乳腺癌的重要易感基因，其突变与乳腺癌的发生密切相关。
1994年，科学家首次发现BRCA1基因的突变与乳腺癌的遗传易感性有关。
随后的研究发现，BRCA1基因突变不仅与乳腺癌的发生有关，还与卵巢癌、前列腺癌等多种癌症的发生有关。
这一发现引起了广泛的关注，并为乳腺癌的早期筛查和预防提供了重要的依据。
案例二：CFTR基因突变与囊性纤维化CFTR基因突变是囊性纤维化的主要遗传原因。
囊性纤维化是一种常见的遗传性疾病，主要影响呼吸系统、消化系统和生殖系统。
1990年，科学家首次发现CFTR基因的突变与囊性纤维化的发生有关。
随后的研究发现，CFTR基因突变导致了氯离子通道功能异常，进而引起黏液的异常分泌和器官功能障碍。
这一发现为囊性纤维化的诊断和治疗提供了重要的依据。
案例三：HBB基因突变与地中海贫血HBB基因突变是地中海贫血的主要遗传原因。
地中海贫血是一种常见的遗传性血液病，主要影响红细胞的形成和功能。
1950年，科学家首次发现HBB基因的突变与地中海贫血的发生有关。
随后的研究发现，HBB基因突变导致了血红蛋白的异常合成和功能异常，进而引起红细胞的异常形态和功能障碍。
这一发现为地中海贫血的诊断和治疗提供了重要的依据。
通过以上几个基因突变的案例分析，我们可以看到遗传学在疾病研究中的重要作用。
通过对基因突变的研究，可以揭示疾病的发生机制，为疾病的预防和治疗提供重要的理论依据。
此外，基因突变的研究还可以为遗传咨询和遗传筛查提供重要的依据，帮助人们了解自己的遗传风险，采取相应的预防和干预措施。
总结起来，遗传学发现的基因突变案例为我们揭示了疾病的遗传机制，为疾病的预防和治疗提供了重要的理论依据。
BRCA1、XRCC1基因多态性与乳腺癌易感性进展
·综述·2012年11月第9卷第33期中国医药导报CHINA MEDICAL HERALDBRCA1是最先被识别的具有遗传倾向的乳腺癌易感基因，其编码的多功能蛋白在DNA 损伤应答、细胞周期调控以及癌症进展中发挥重要作用[1]。
有研究表明，超过80%的遗传性乳腺癌和部分散发性乳腺癌的发病与BRCA1基因结构和功能异常有关[2]。
XRCC1是一重要的DNA 损伤修复基因，在DNA 碱基切除修复和单链断裂修复中发挥重要作用[3]。
BR -CA1、XRCC1编码区的多态性改变很可能在乳腺癌的发生、发展中起着重要作用。
现对相关内容综述如下：1基因多态性人群中个体基因核苷酸序列间的差异性称为基因多态性。
基因多态性主要包括DNA 位点多态性与长度多态性。
等位基因在特定位点DNA 序列间的差异称作位点多态性，包括点突变（颠换和转换）、单个碱基的缺失、置换和插入。
人群中正常个体基因组DNA 单碱基序列差异的分布频率在1%以上称为单核苷酸多态性（SNP ）。
SNP 是人类基因组计划研究中一项新的遗传标记。
造成基因多态性的原因主要是复等位基因与共显性。
2BRCA1基因2.1BRCA1结构与功能BRCA1是最先被识别的乳腺癌易感基因之一，共含24个外显子，并编码1863个大分子多功能蛋白。
体内超过75%的BRCA1蛋白均与BARD1结合形成异二聚体，这种结合保证BRCA 在体内的稳定存在[4]。
BRCA1蛋白产物含多个重要功能区：氨基端的环指区、11外显子1280至1524氨基酸之间的“SQ ”丛等。
正是使得这些功能区，使得BRCA1具有广泛的生物功能，并在多种通路中发挥重要的肿瘤抑制作用，包括DNA 损伤修复、细胞周期调控和转录调控等[5-6]。
2.2BRCA1基因多态性BRCA1具有482个经报导的基因多态性改变，具有人群频率信息共308个，其中包括7个同义氨基酸和17个非同义氨基酸改变（NCBI ，dbSNP ，2007/3）。
乳腺癌BRCA1和BRCA2基因的研究进展
蛋 白质 ． 由胞 浆 向胞 核 转 运需 要 通 过核 定 位信 号 其
ｒｕｌａ ｃｌ ａ ｏ ｉ ａ ． Ｌ ） 体 调 节 系统 的 主 ｎ ｃ ｒ ｏａｉ ｔ ｎｓ ｎ ｌ Ｎ Ｓ受 ｅ ｌ ｚｉ ｇ ｓ 动运输 【 ７ Ｊ 显 子 １ 的编 码产 物 中含 有非 常重要 的 外 １ 蛋 白 ＮＳ Ｌ ．外 显 子 ｌ ｌ突 变 所 致 的 截 短 蛋 白 缺 乏 Ｎ Ｓ 可 致 Ｂ Ｃ 蛋 白 的转 运 失 败 ． Ｌ． Ｒ Ａ１ 引起 核 内 Ｂ — Ｒ Ｃ Ａ１蛋 白缺 失 ． 而在 细胞浆 中错 位表 达 已发 现 １０ ０ 多 种 突变分 布在 整个 编码 区内 ．６ ８ ％的 Ｂ Ｃ 基 因 Ｒ Ａ１
乳 腺 癌 的发 病率 ． Ｒ Ａ Ｂ Ｃ ２与 Ｂ Ｃ Ｒ Ａ１的变 异相 比较 ．
有几 点相 同性 ： １ Ｒ Ａ ｒ Ｂ Ｃ ２变异 范 围达 基 因 的整个 １
国内外学 者对 其进行 了广 泛而 深入 的研 究 Ｂ Ｃ Ｒ Ａ１ 长约 １ ０ｋ ．含 ２ ０ ｂ ４个外 显 子 。其 基 因产 物 是 １ ６ ８３ 个 氨 基 酸 所构 成 的磷 酸 化 蛋 白质 ．相 对 分 子 量 约 ２ ００ ０ Ｂ Ｃ ２基 因在 １９ ０ ０ Ｒ Ａ ９ ４年 由 Ｗｏ ｓ ｒ ｏｔ 等 发 ｅ 现 ．定位 于 １ ３号染 色 体 ｑ ２ １ ．全 基 因组 Ｄ Ａ长 约 Ｎ ７ ｋ ．其 中编 码 区含 有 １ ９ ７ ｐ．且 富 含 Ａ 约 ０ｂ ０８ｂ Ｔｆ ６ ％１其基 因序 列与 Ｂ Ｃ １无 明显关 系 。 Ｒ Ａ ４ ， Ｒ Ａ Ｂ Ｃ ２由 ２ ７个 外显 子组 成 ． 中第 １ 个 外显 子长 约 ４ ３ ｂ 其 １ ９２ｐ
乳腺癌的家族遗传和基因突变研究
乳腺癌的家族遗传和基因突变研究乳腺癌作为最常见的女性恶性肿瘤之一，一直以来都备受关注。
尽管乳腺癌有许多致癌因素，但家族遗传和基因突变是其中重要的研究方向。
本文将探讨乳腺癌的家族遗传性质以及涉及乳腺癌发展的一些基因突变。
一、乳腺癌的家族遗传性质研究表明，乳腺癌在某些家庭中有着较高的聚集性。
家族遗传因素可以通过两种模式进行传递：一种是垂直传递，另一种是水平传递。
垂直传递意味着致病基因由一个有病的父母传递给子女。
一个典型的例子是BRCA1和BRCA2基因的突变。
这两个基因与乳腺癌的家族遗传性很紧密相关。
BRCA1和BRCA2基因突变可导致细胞DNA修复机制发生障碍，导致细胞内DNA损伤无法被修复。
这种累积的DNA 损伤最终可能导致癌细胞的形成。
水平传递指的是家庭中某种乳腺癌易感基因突变通过垂直传递途径进入家庭，并对家庭成员产生影响。
虽然具体的基因突变尚未完全明确，但一些研究表明，在乳腺癌研究中，多个基因的突变与发病率增加之间存在着明显的相关性。
二、基因突变研究的进展近年来，随着高通量测序技术的发展，乳腺癌基因突变研究取得了巨大的进展。
科学家们通过研究大量乳腺癌患者的基因组数据，发现了许多与乳腺癌相关的基因突变。
首先，BRCA1和BRCA2基因的突变一直是乳腺癌研究的热点。
这两个基因突变不仅与乳腺癌本身有密切的关系，还与卵巢癌等其他恶性肿瘤的发病率升高有关。
另外，一些调控基因的突变也被认为与乳腺癌发病有关。
例如，TP53基因的突变在乳腺癌中发现频率较高。
TP53基因是一个重要的抑癌基因，突变可能导致肿瘤抑制功能的丧失，进而促进细胞的恶性转化。
此外，还有其他一些基因突变与乳腺癌的发病有关，如PTEN、PIK3CA、CDH1等。
这些基因突变可能通过不同的信号通路参与调控细胞增殖和凋亡，对肿瘤的形成起到重要作用。
三、个体化治疗的前景随着对乳腺癌遗传和基因突变研究的深入，个体化治疗逐渐成为乳腺癌治疗领域的热点。
乳腺癌中BRCA-1和IGF-1R的研究进展
ｏ ｙ ｔｍｉ ｄ ｓ ａ ｅ， ｎ ｔ ｏ ｃ ￣ ｎ ｅ， ｅ ｅｏ ｍｅ ｔ ｅ ｕ ｔｄ ｉ ｅ ｉｓｏ ｃｏ ｓ ＲＣ １ ｉ ａ ｋｎ ｆ ｕ ｎ ｂ ｅ ｓ ａ ｃ ｒ ｕ ｃ ｐ ｉ ｆｓ ｓｅ ｃ ｉｅ ｓ ａ ｄ ｉ ｃ ｕ ｅ ｅ ｄ ｖ ｌｐ ｎ ｓ ｌ ｎ ａ ｓ ｒ ｆｆ ｔｒ ．Ｂ Ａ一 ｓ ｉ ｄ ｏ ｍａ ｒａ ｔ ｎ ｅ ｓ ｅ ｔ ｓ ｒ ｅ ｅ ａ ｈ ｃ ｓ － ｂｌ ｙ ｇ ｎ ． ｔ ｓｒ ｃｕ ｅ ｎ ｙ ｆ ｎ ｔ ｎ ｒ ｌ ｓ ｌ ｓｏ ｉｔ ｄ ｗ ｔ ｈ ｅ ｕ ｅ ｃ ｎ ｅ ｅ ｏ ｍｅ ｔ ｆｂ ｅ ｓ ｃ ｒ ｉｏ ．Ｉ ｓ ｌ — ｋ ｉ ｔ ｅ ｅ Ｉ ｔｕ ｔｒ ｓ ａ ｄ ｄ ｓ ｃｉ ｓａ ｅｃ ｏ ｅｙ ａ ｓ ｃ ａｅ ｉ ｔ ｅ ｏ ｃ ￣ ｎ ｅ ａ ｄ ｄ ｖ ｌｐ ｎ ｒ ａ ｔ ａ ｃｎ ｍａ ｎ ｕ ｉ ｌ ｅ ｉ ｓ ｕ ｏ ｈ ｏ ｎ ｉ
ｇ ｗ ｈｆ ｔ ・ Ｒ Ｉ Ｆ １ ａ ｎ ｆｈ ｒ ｉ ｒｔ ｎｋ ａｅ ｃｅ ｔｒ ａ ｉａ ｍ ｉ ｎ ｍ ｅｓ ｉ ａ ｐ ｒ ｎ ｔ ｇ ｔ ｆ ｌ ｉ ｌ ｒａｔ ｒ ｔ ｃ ｒ （ Ｇ 一Ｒ） ｓ ｅ ｅ ｙ ｓ ｅｐｏ ｉ ｉ ｓｓ ｃ ｐｏ ｍ ｌ ｌ ａ ｕ ｂ ｒ ， ｎｉ ｏ ａ ｔａ ｅ ｏ ｉ ｃ ｅｓ ｏ ａｏ１ ｏ ｏｔ ｔｏ ｎ ｅ ｎ ａ ｆ ｉ ｎ ｓ ｍ ｔ ｒ ｃｎ ａｂ ｃｎ ｅ’ ｄａ ｎ ｓ ｎ ｒｇ ｏｔ ｄ ｅ ｅ ｔ ｏ ． ｈｓａｔ ｌ ｗ ｌ ｉｖ ｓ ｇｔ ｔｅ ｆ ｃ ｉ ｔｅｏ ｃ ｉ ｎ ｅａ ｄ ｄ ｖｌ ｍ ｎ ｏ ｒａｔ ａ ｃｒ ｉ ｏｉ ａ ｄ ｐｏ ｎ ｓ ｃｊ ｇ ｍ ｎ ｎ ｗ Ｔ ｉ ｒｃｅ ｉ ｎ ｅｔ ａ ｈ ｉ ｅ ｅ ｔ ｎ ｈ ｃ ｕ ｅ ｃ ｎ ｅｅｏ ｅ ｔ ｆ ｅ Ｓ ｇ ｓ ｉ ｕ ｉ ｌ ｉ ｅ ｒ ｆ Ｔ ｐ ｂ ｓ
乳腺癌易感基因BRCA1与BRCA2的研究进展
乳腺癌易感基因BRCA1与BRCA2的研究进展邹晓;李振凤;程广;邱文生;宫磊;苏天慧;赵辉;慕强【摘要】@@ 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,近年来其发病率不断上升,且有年轻化趋势,严重威胁着广大妇女的身体健康.乳腺癌是多因素、多基因和环境共同作用的结果,其家族遗传性早已被人们所认识,研究发现5%-10%的乳腺癌患者具有家族聚集性和遗传倾向性.随着科学技术以及细胞与分子生物学的不断发展,人们对乳腺癌发病机制有了广泛而深入的研究,其中乳腺癌易感基因是目前研究的热点.BRCA1、BRCA2是迄今为止研究较为确切的与乳腺癌发生有密切关系的易感基因,国内外学者均对其进行了深入研究.【期刊名称】《青岛医药卫生》【年(卷),期】2011(043)004【总页数】4页(P286-289)【作者】邹晓;李振凤;程广;邱文生;宫磊;苏天慧;赵辉;慕强【作者单位】青岛市中心医院乳腺外科,266042;青岛市中心医院乳腺外科,266042;青岛大学医学院附属医院;青岛大学医学院附属医院;青岛市中心医院乳腺外科,266042;青岛市中心医院乳腺外科,266042;青岛市中心医院乳腺外科,266042;青岛市中心医院乳腺外科,266042【正文语种】中文乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,近年来其发病率不断上升,且有年轻化趋势,严重威胁着广大妇女的身体健康。
乳腺癌是多因素、多基因和环境共同作用的结果,其家族遗传性早已被人们所认识,研究发现5%～10%的乳腺癌患者具有家族聚集性和遗传倾向性。
随着科学技术以及细胞与分子生物学的不断发展,人们对乳腺癌发病机制有了广泛而深入的研究,其中乳腺癌易感基因是目前研究的热点。
BRCA1、BRCA2是迄今为止研究较为确切的与乳腺癌发生有密切关系的易感基因,国内外学者均对其进行了深入研究。
1 BRCA1、BRCA2的定位及结构1990年,Hall等[1]通过对23个乳腺癌家族进行基因连锁分析研究发现,染色体17q21与早发性家族性乳腺癌相关。
人类乳腺癌研究的最新进展
人类乳腺癌研究的最新进展乳腺癌是一种常见的恶性肿瘤，它的发生率一直在增长。
近年来，人类乳腺癌的研究取得了很多进展，包括疾病的基因、信号通路以及治疗手段等方面都有所突破。
本文就人类乳腺癌研究的最新进展进行介绍。
1. 基因与人类乳腺癌研究表明，乳腺癌是一种具有很高的遗传性的肿瘤。
科学家们发现，一些基因的改变会导致乳腺癌的发生。
据悉，BRCA1和BRCA2基因是人类乳腺癌中最重要的基因之一。
这两个基因的突变与乳腺癌的发生风险密切相关，可达到80%以上。
因此，基因检测已经成为乳腺癌治疗中的重要环节。
另外，在人类乳腺癌中，还有其他一些潜在的关键基因，如PIK3CA、TP53和ERBB2等。
这些基因的突变也与乳腺癌的发生和预后密切相关。
2. 信号通路与人类乳腺癌除了基因突变外，人类乳腺癌的发生还受到多种信号通路的调节。
P13K/AKT/mTOR信号通路在人类乳腺癌发生和发展中扮演了至关重要的角色。
这个信号通路能够调节肿瘤细胞的生存、增殖和转移等过程。
与此同时，ER（雌激素受体）信号通路也是乳腺癌发生和发展的重要驱动因素。
它被认为是针对ER阳性的乳腺癌的治疗靶点。
还有其他很多信号通路，如Wn t/β-catenin、Notch等，都参与了人类乳腺癌的发生和进展。
这些信号通路的研究与治疗策略制定密切相关。
3. 治疗手段与人类乳腺癌近年来，治疗人类乳腺癌的手段也得到了很大的发展。
化疗、内分泌治疗、放疗、靶向治疗等都是目前的主要手段。
其中，靶向治疗的进展最为显著。
靶向治疗通过针对肿瘤细胞的特异标记分子或关键信号通路，抑制肿瘤细胞的生长和增殖。
如HER2阴性的乳腺癌患者可采用靶向HER2的药物治疗，这种治疗手段已经成为HER2阳性乳腺癌患者的标准治疗之一。
此外，免疫治疗也是目前人类乳腺癌治疗的前沿领域之一。
在某些患者中，通过刺激患者的免疫系统，可以产生远期致死的抗肿瘤免疫效应。
总之，人类乳腺癌研究的最新进展涉及了基因、信号通路以及治疗手段等多个方面。
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４付员根．ＢＲＣＡＩ基因的功能及其上游调控序列结构功能
特征［Ｊ］．癌变・畸变・突变，２００２，１４（１）：４７—４９．
５许奕．ＢＲＣＡｌ的研究进展［Ｊ］．北京医学，２００５，２７（１）：
５０—５ ２．
６
：
启动子异常甲基化在肿瘤的发生过程中是一 个频发的早期事件，可以作为肿瘤的分子生物学标 志，用于肿瘤的早期诊断、高危人群的监测和肿瘤 风险评估。但是针对于启动子关键位点甲基化的 研究国内外学者还处在起步中，对于散发性和家族 性乳腺癌ＢＲＣＡｌ启动子甲基化是否存在与临床病 理数据之间有着显著相关性的关键性位点，还没有 定论。除此之外甲基化作为表观遗传学的一部分 固然有它遗传背景的成分，但是甲基化在人的一生 当中绝不是一成不变的，它可能受到生活方式和周 围环境的影响，例如一碳代谢途径可能参与了ＤＮＡ 的甲基化过程，而食物中含有的通用的甲基供体
数分裂，在细胞和个体间世代传递基因表达的改
变；相对于传统遗传学信息，是更高层次、更专化的
）和非乳腺癌特 引。我国学者朱
遗传信息¨川。表观遗传学包括基因组印记，甲基
化和染色质重塑，ｘ染色体失活等。其中甲基化是 研究得最清楚，也是最重要的表观遗传修饰形式。 在ＤＮＡ甲基转移酶（ＤＮＡ ｍｅｔｈｙｈｍｎｆｅｒａｓｅ，ＤＮＭＴ）
制¨副ｊ它可能通过以下几个方面进行干预：（１）直 接机制是甲基化使ＤＮＡ的空间构象发生变化从而
阻遏了转录因子与转录调节位点的结合；（２）改变 染色体结构抑制转录因子结合；（３）增强阻遏蛋’白 与转录调节位点结合从而产生竞争抑制。 有鉴于此，许多研究者对不同肿瘤的不同易感 基因启动子的甲基化进行了大量的研究。其中对 乳腺癌¨６，。ｊ结肠癌‘”ｊ、卵巢癌‘１８】的研究都取得重 要进展。经过多年的努力，甲基化的研究已经发展 到从对其区域的定位、发生机制的探索到甲基化与 大量临床病理资料建立有机的联系，继而到对甲基 化特异性关键性位点以及甲基化程度对转录水平 的影响等更深层次的探索。首先ＢＲＣＡｌ启动子高 甲基化与散发性乳腺癌发生的关系已经基本明 确‘１９，２０］。继而Ｒｉｃｅ等［２１］对２１例散发性乳腺癌患 者ＢＲＣＡｌ基因ＣｐＧ岛中３０个ＣｐＧ位点的甲基化 情况和基因转录水平进行研究后提出ＣｐＧ．岛甲基 化与基因转录抑制有关。Ｃａｍｅｒｏｎ Ｓｎｅｌｌ等∞副经过 对ＢＲＣＡｌ相关患者的外周血进行该基因研究后提 出外周血ＢＲＣＡｌ甲基化可能发生在肿瘤患者非癌
ｃａｎｃｅｒ—ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｏｒｔ
ＢＲＣＡｌ甲基化 决定细胞类型的不是基因本身而是基因表达
模式，表达模式即某个基因何时表达、何地表达、如 何表达、表达多少。而基因的表达模式在细胞之间 的传递并不仅仅依赖细胞内的ＤＮＡ序列信息，表 观遗传学也是影响表达模式的一个重要因素。表 观遗传学是非ＤＮＡ序列特异的，经有丝分裂和减
转录激活作用∞。。
１．３
ｐｒｏｍｏｔｅｒ２，与此对应有２个不同的第一外显子ｅｘ—
ｏｎｌａ（１５８１—１７０１）、ｅｘｏｎｌｂ（１８５８—２２３６）和与之相
应的ｍＲＮＡ，两者共同调节ＢＲＣＡｌ的转录活性，且
两者活性保持一定比例并以ｐｒｏｍｏｔｅｒｌ为主”』。１ 到１１９１之间可能包含增强子，而１１９１到１３５７之 间可能包含沉默子结构。ＢＲＣＡＩ启动子区域内无
ｓｉｇｎａｌｉｎｇ［Ｊ］．Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ，２００４，１４（３）：４０５－４１０．
ｓｔａｒｔ
ｓｉｔｅｓ ｇｅｎｅｒａｔｅ ｔｗｏ ｆｏｒｍｓ
ｏｆ ＢＲＣＡｌ
ｍＲＮＡ＇［Ｊ］．Ｈｕｍ
Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ，１９９５，４（１２）：２２５９—２２６４．
些都提示，年基化的进程也许并不是杂乱无章的， 而是存在一个或者几个甲基化中心。总之ＤＮＡ甲
基化已经被视为继突变之后导致ＢＲＣＡｌ沉默的又 一重要原因。
异性死亡率（
ｌ一 ａｙ２｜ｔｉ）１ａ． ｌ ｃａｕ，ｑ抡ｍｏｒｔａｌｉｔｙ
益民提出了ＢＲＣＡＩ甲基化具有位点特异性，指出 一１８９～一１９是甲基化关键部位，与转录抑制关系 密切Ｋ６Ｉ。在甲基化特异性位点方面，在对人乳腺
万方数据
・２９２・
组织中ＢＲＣＡｌ基因的研究结果也表明，启动子区 Ｓｐｌ和ＣＴＣＦ结合位点突变与否将决定该区域ＣｐＧ 岛的甲基化状态【２¨。Ｄａｖｉｄ
质粒模型对ＢＲＣＡｌ的ＣＲＢ位点突变后的甲基化 模式进行研究得出在转录因子结合的特殊位点发 生突变可能与甲基化共同影响肿瘤的发生ⅢＪ。这
［Ｊ］．ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９４，２６６（５１８２）：６６—７０．
Ｘｕ ＣＦ，Ｂｒｏｗｎ ＭＡ，Ｃｈａｎｍｂｅｒ，ｅｔ ａ１．Ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ
概率明显增高，预后较差。ＢＲＣＡｌ的突变可以发 生在任意一个外显子，但以外显子１１、２、２０为最
多，其中在ｌｌ的突变可以占到５５％左右。迄今为 止，国内外已发现的ＢＲＣＡｌ基因胚系突变及多态 已达ｌ ０００余种。虽然国外的一些研究报道过某些 人种的突变热点¨２｜，但是对中国人群的研究还没 有发现突变热点。
ｐｒｏｔｅｉｎ １．２
１，ＡＰｌ）结合位点ｏ“。
ＢＲＣＡｌ蛋白的结构
从仅仅关注外显子的突变到启动子甲基化的研究 是一大进展。而从ＢＲＣＡｌ基因的相关改变与临床 病理资料的联系这一宏观研究到关注其基因沉默 与ｍＲＮＡ甚至蛋白低表达之间的关系，再到 ＢＲＣＡｌ基因改变的关键位点的深层次探索则将
ＢＲＣＡｌ基因的研究在深度上又推进一步。
腺癌中，ＢＲＣＡ！启动子的高甲基化现象更使其成为ｌ了研究的热点。本文将对ＢＲＣＡＩ的结构与功能、遗传
背景及其未来应用的展望这三部分进行综述∥并重点介绍ＢＲＣＡＩ启动子甲基化与乳腺癌的关系，以及
近年来对ＢＲＣＡＩ启动子甲基化的研究进展。
【关键词】乳腺癌；ＢＲＣＡｌ；甲基化；突变 【中圈分类号】Ｒ７３７．９；Ｒ７３０．２３【文献标识码】Ａ
ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ早期机
的发生密切相关，但不同基因背景的个体处于同等
暴露水平时对乳腺癌的易感性是不同的。这种基 因背景的差异决定了个体患乳腺癌风险的大小＂Ｊ。 目前在基因水平对ＢＲＣＡＩ表达紊乱原因的研究主 要集中在突变与表观遗传学两个方面。
２．１
ＢＲＣＡｌ的结构与功能 ＢＲＣＡｌ基因定位于１７ｑ２ｌ，长约８１ Ｋｂ。共有
有两个长约９５个氨基酸残基的串联重复序列，对
细胞周期监控与ＤＮＡ损伤修复起重要作用。两个 ＢＲＣＴ交界处形成一个疏水沟，能够识别磷酸化的 丝氨酸、苏氨酸和苯丙氨酸等，这一区域常在乳腺
１．１，ＢＲＣＡｌ基因的结构
２４个外显子，其中第１、４号外显子不编码氨基酸， 第１１号外显子最长，约３．４ Ｋｂ，占整个编码区的
２．２
组织中并与疾病发展有关系。Ｆｅｎｇ Ｊｉｎｇ等心引提出
血浆ＢＲＣＡｌ启动子甲基化可以作为比以往更加敏 感的指标来诊断散发性乳腺癌。至此，我们已经在 癌组织、外周血的体细胞、外周血的血浆中都找到 了ＢＲＣＡｌ启动子甲基化与乳腺癌的相关性。当 然，如上所述与临床病理资料的相关性也有一定的 进展，ＬａＫｈａｎｉ ＳＲ在分析了大量临床病理资料后提 出ＢＲＣＡｔ甲基化与ＥＲ，ＰＲ，‘ＨＥＲ２之间的关系，既 ＢＲＣＡｌ启动子甲基化的患者总是倾向于ＥＲ一、 ＰＲ一、ＨＥＲ２一、ｐ５３＋【“Ｊ。２００９年，Ｘｉｎｒａｎ Ｘｕ提出 ＢＲＣＡＩ启动子甲基化增加了乳腺癌特异性的死亡 率（ｂｒｅａｓｔ
ＴＡＴＡ盒，其ＣＡＡＴ盒位于１４３３—１４３７之间，ＧＴ盒
位于１４２７—１４３２之间。另外在调控区内存在一些
ＢＲＣＡｌ的功能 如上所述，ＢＲＣＡＩ的结构决定了它蛋白的主
作者单位：哈尔滨医科大学附属肿瘤医院乳腺外科（哈尔滨１５００８１） 作者简介：薛伟男，男，（ｉ９８３一），硕士在读，从事家族性乳腺癌的表观遗传学研究。 通讯作者：庞达，Ｅ—ｍａｉｌ：ｐａｎｇｄａｓｉｒ＠１６３．ｃ＇ｏｍ
差的最重要的抑癌基因【ｌ Ｊ。自从，１９９４年ＭＩＫＩ 等瞳１人在染色体。１７ｑ２１成功的将其定位并克隆分
离后，经过十几年的不懈努力，我们对ＢＲＣＡＩ基因 的了解已经有了相当的广度和深度。在广度方面
ｐｒｏｔｅｉｎ，ＣＲＥＢ）结合位点。１６１０—１６１４间
ｆａｃｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｏｒ
有转录因子激活蛋白１（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ
・２９１・
的作用下，甲基基团被合成到胞嘧啶第５位碳原子
上即被称为胞嘧啶韵甲基化。目前研究最多的是
基因启动子ＣｐＧ岛的甲基化。Ｔａｋａｉ等¨¨将ＣｐＧ 岛定义为长度不小于５００，ｂｐ、ＧＣ含量不小千５５％、 ＣｐＧ含量与期望含量之比不小于０．６５的区域。越
来越多的研究表明通过扈动子区域ＣｐＧ岛甲瑾化
导致的肿瘤抑癌基因（ｔｕｍｏｒ
ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００２—３０７０．２０１０．０３．０２７
乳腺癌易感基因ＢＲＣＡＩ（ｂｒｅａｓｔ
ｔｉｂｉｌｉｔｙ ｇｅｎｅ
ｃａｎｃｅｒ
ｓｕｓｃｅｐ—
转录因子结合构件，如１４０６—１４１３之间存在环磷
腺苷反应元件结合蛋白（ＣＡＭＰ
ｂｉｎｄｉｎｇ
ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｅｌｅｍｅｎｔ—
１）是迄今为止发现的与乳腺癌发生有
１
ＢＲＣＡｌ蛋白由１８６３个氨基酸组成。并具有以
下三级结构：（１）ＢＲＣＡｌ蛋白质Ｎ端形成锌指结构
域，富含半胱氨酸和组氨酸，并与另一蛋白ＢＡＲＤｌ
（ＢＲＣＡｌ一ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ
ｒｉｎｇ ｄｏｍａｉｎ
ｐｒｏｔｅｉｎ）作用，两者
均具有泛素连接酶的作用ｐ１；（２）Ｃ末端为一酸性
结构域，称为ＢＲＣＴ（ＢＲＣＡｌ Ｃ—ｔｅｒｍｉｎｕｓ），它是含
Ｉ
２
ＢＲＣＡ２［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００３，３０２（５６４５）：６４３—６４６．
Ｍｉｋｉ Ｙ，Ｓｗｅｎｓｅｎ Ｊ，Ｓｈａｔｔｕｃｋ ＥＤ，ｅｔ ａ１．Ａ ｓｔｒｏｎｇ ｃａｎｄｉｄａｔｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｂｒｅａｓｔ ａｎｄ ｏｖａｒｉａｎ